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【獨(dú)家權(quán)威解讀】NatureGenetics:糖皮質(zhì)激素耐受新機(jī)制為急性淋巴細(xì)胞白血病等疾病提供新思路hi為急性淋巴細(xì)胞白血病等疾病提供新思路hi作者:百替生物Myra生物編輯推薦:最近,美國圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院傳來了醫(yī)學(xué)界一個(gè)重大新聞。由該醫(yī)院的MaryVRelling教授主導(dǎo)研究的血液系統(tǒng)惡性腫瘤計(jì)劃及醫(yī)藥科學(xué)系的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并建立了一種新的糖皮質(zhì)激素耐受機(jī)制。研究表明,NLRP3-CASP1炎癥復(fù)合體調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體的細(xì)胞水平,并且降低了細(xì)胞對糖皮質(zhì)激素的敏感性。機(jī)體對糖皮質(zhì)激素的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答對其他疾病的研究亦有指導(dǎo)作用。這一重要研究成果在線發(fā)表于5月4號的《NatureGenetics》上。百替生物獨(dú)家權(quán)威報(bào)道:急性淋巴細(xì)胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL)是一種起源于B系或T系淋巴祖細(xì)胞的腫瘤性疾病,原始細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生和聚集并失去正常造血功能,導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)貧血,血小板減少和中性粒細(xì)胞減少;原始細(xì)胞也可侵襲髓外組織,如腦膜、性腺、胸腺、肝、脾或淋巴結(jié)等,引起相應(yīng)病變。急性淋巴細(xì)胞白血病占兒童急性白血病的80%,發(fā)病年齡大多集中在3歲至7歲之間。ALL也可發(fā)生于成年人,占所有成年人白血病的20%。在急性白血病中,惡性細(xì)胞失去成熟和定向分化的能力,導(dǎo)致失去其原本該有的正常功能。這些惡性細(xì)胞迅速分裂并取代正常細(xì)胞。表面上,大多數(shù)病例無明顯誘因。然而,研究統(tǒng)計(jì)表明,環(huán)境因素如輻射、某些有毒因子(苯和一些化學(xué)試劑),被認(rèn)為是白血病的誘發(fā)因素。當(dāng)然,遺傳因素也有很大的決定作用,如染色體異常也是引發(fā)急性白血病的一大誘因。糖皮質(zhì)激素屬于類固醇激素,可以調(diào)節(jié)許多生理機(jī)制包括炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、新陳代謝及其他能夠維持自我平衡的功能的體內(nèi)反應(yīng);而且,其還能特異性地誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞周期停滯和凋亡,因此,幾十年來一直是治療淋巴系統(tǒng)腫瘤,尤其是急性淋巴細(xì)胞白血病的主要藥物。然而,患者使用過糖皮質(zhì)激素過后,進(jìn)而對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生耐藥性,從而導(dǎo)致患者愈后出現(xiàn)不適反應(yīng),這是臨床ALL治療中常見的難題,也是導(dǎo)致治療失敗的主要原因。目前,糖皮質(zhì)激素耐藥的確切的分子機(jī)制尚未闡明,但綜合因素而言,與不同的疾病類型、治療方案,尤其是患者的遺傳背景有很大關(guān)系。已有的研究表明,糖皮質(zhì)激素通過結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體(由NR3C1編碼)發(fā)揮作用,激活并入核,導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄改變,減弱增殖能力和ALL細(xì)胞的凋亡。合成的糖皮質(zhì)激素是廣泛規(guī)定的用藥來治療一系列人類疾病如哮喘和自身免疫疾病,對于有效治療ALL和淋巴瘤是基本的成分。ALL兒童的提前治療可以使得五年無病生存率超過85%,但是兒童的ALL細(xì)胞在體外實(shí)驗(yàn)呈現(xiàn)出對糖皮質(zhì)激素的耐受,相比于其他對糖皮質(zhì)激素敏感的ALL患者有一個(gè)更糟糕的治療效果。目前引起白血病的機(jī)制還不甚清楚,以及在疾病在發(fā)生的時(shí)候一些患者顯示出重新對糖皮質(zhì)激素耐受,或者為什么白血病細(xì)胞對糖皮質(zhì)激素更為抵抗,這都是亟待解決的問題。為了闡明糖皮質(zhì)激素耐藥性的機(jī)制,MaryVRelling團(tuán)隊(duì)選取了444例被新診斷為急性淋巴細(xì)胞白血病的患者為研究對象,結(jié)果發(fā)現(xiàn):白血病細(xì)胞對氫化波尼松(一種糖皮質(zhì)激素)敏感,并且發(fā)現(xiàn)在糖皮質(zhì)激素耐受的白血病細(xì)胞中有很高的CASP1(Caspasel)的表達(dá)以及其激活因子NLRP3的高表達(dá),主要原因是CASP1和NLRP3啟動子處甲基化的顯著性降低。過表達(dá)CASP1導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素受體的剪切,減少了糖
百督生物專注醫(yī)學(xué)科研咨混和技相■-IIWWW.1DOBIOTECH,COM財(cái)電房?傾&1320505|0|1皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄反應(yīng),增加了糖皮質(zhì)激素的耐受性。敲減或者抑制CASP1顯著增加了糖皮質(zhì)激素受體的水平,并且在CASP1過表達(dá)的急性淋巴性白血病能夠減緩糖皮質(zhì)激素的耐受。該研究建立了一個(gè)新的機(jī)制,百督生物專注醫(yī)學(xué)科研咨混和技相■-IIWWW.1DOBIOTECH,COM財(cái)電房?傾&1320505|0|1MaryVRelling團(tuán)隊(duì)指出,兩個(gè)炎癥基因CASP圾其激活因子NLRP3有更高的表達(dá),在初始ALL細(xì)胞中展現(xiàn)了對糖皮質(zhì)激素的耐受性。相對于糖皮質(zhì)激素敏感的ALL細(xì)胞,這些基因的啟動子區(qū)域的甲基化有顯著的降低。CASP1和NLRP3的過表達(dá)通過CASP1剪切糖皮質(zhì)激素受體轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素耐受,降低細(xì)胞內(nèi)有功能的糖皮質(zhì)激素受體的水平并且削弱糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)錄功臺匕能匕。MaryVRelling等還證實(shí)了強(qiáng)制表達(dá)有突變的糖皮質(zhì)激素受體(剔除CASP1剪切位點(diǎn))可以減輕由于CASP1過表達(dá)引起的糖皮質(zhì)激素耐受。最后,MaryVRelling團(tuán)隊(duì)在CASP1過表達(dá)的白血病細(xì)胞中,用小發(fā)卡RNA穩(wěn)定敲減CASP1的表達(dá)或者用抑制劑CrmA降低CASP1活性,發(fā)現(xiàn)可以增加糖皮質(zhì)激素受體水平,并且明顯地提高了糖皮質(zhì)激素的敏感性。百替生物將密切關(guān)注這一方面進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)。(來源:百替生物,作者:Myra)原文摘要:NALP3inflammasomeupregulationandCASP1cleavageoftheglucocorticoidreceptorcauseglucocorticoidresistanceinleukemiacellsGlucocorticoidsareuniversallyusedinthetreatmentofacutelymphoblasticleukemia(ALL),andresistancetoglucocorticoidsinleukemiacellsconferspoorprognosis.Toelucidatemechanismsofglucocorticoidresistance,wedeterminedtheprednisolonesensitivityofprimaryleukemiacellsfrom444patientsnewlydiagnosedwithALLandfoundsignificantlyhigherexpressionofCASP1(encodingcaspase1)anditsactivatorNLRP3inglucocorticoid-resistantleukemiacells,resultingfromsignificantlylowersomaticmethylationoftheCASP1andNLRP3promoters.OverexpressionofCASP1resultedincleavageoftheglucocorticoidreceptor,diminishedtheglucocorticoid-inducedtranscriptionalresponseandincreasedglucocorticoidresistance.KnockdownorinhibitionofCASP1significantlyincreasedglucocorticoidreceptorlevelsandmitigatedglucocorticoidresistanceinCASP1-overexpressingALL.OurWWW.1DUBI0TECH.COM百督生物與主醫(yī)學(xué)科研咨詢和技術(shù)日弱財(cái)屯活-400&112S5OWWW.1DUBI0TECH.COM與主醫(yī)學(xué)科研咨詢和技術(shù)日弱財(cái)屯活-400&112S5OfindingsestablishanewmechanismbywhichtheNLRP3-CASP1inflammasomemodulatescellularlevelsoftheglucocorticoidreceptoranddiminishescellsensitivitytoglucocorticoids.Thebroadimpactontheglucocorticoidtranscriptionalresponsesuggeststhatthismechanismcouldalsomodifyglucocorticoi
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