抗菌藥物的合理應(yīng)用5課件

抗菌藥物的合理應(yīng)用5課件1感染性疾病是危害健康的重要殺手

感染性疾?。╥nfectiousdiseases）是臨床上最常見的一類疾病，也是引起患者死亡的最常見病因之一。WHO1997年報告，感染性疾病死亡的人數(shù)占總死亡人數(shù)的33.3%

感染性疾病是危害健康的重要殺手

感染性疾?。╥nfe2

盡管內(nèi)、外、婦、兒、五官科、口腔科和眼科等所有的臨床科室均可遇到感染性疾病，但WHO的統(tǒng)計資料顯示，急性下呼吸道和肺部感染是最常見且發(fā)生率最高的感染性疾病。因此，呼吸科醫(yī)師更有必要掌握抗感染藥物的合理應(yīng)用。呼吸科醫(yī)師必須掌握抗感染藥物的合理應(yīng)用盡管內(nèi)、外、婦、兒、五官科、口腔科和眼科等所有的臨床科室3抗生素細菌人體RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYSIDEEFFECTSPHARMACOKINETICS抗生素、細菌、人體抗生素細菌人體RESISTANCEPHARMAC4臨床抗生素合理使用的意義如何在恰當?shù)臅r機，針對合適的患者，使用正確的抗菌藥物，即采取臨床抗生素使用的“３R原則”（RightTime、RightPatients、RightAntibiotic），是關(guān)系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、縮短病程和減少醫(yī)療費用的關(guān)鍵。臨床抗生素合理使用的意義如何在恰當?shù)臅r機，針對合適的患者，使5抗生素不合理應(yīng)用的危害降低臨床療效，影響預(yù)后

延長就診和住院時間，增加醫(yī)藥費用

誘導(dǎo)細菌產(chǎn)酶，誘發(fā)耐藥菌株的產(chǎn)生

增加不良反應(yīng)，引起藥源性疾病,甚至導(dǎo)致死亡抗生素不合理應(yīng)用的危害降低臨床療效，影響預(yù)后

6抗生素選擇時需考慮的因素藥物感染部位濃度對細菌MIC結(jié)果微生物學(xué)抗菌機制抗菌譜藥代動力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學(xué)時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時效臨床效果細菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生抗生素選擇時需考慮的因素藥物感染部位濃度對細菌MIC結(jié)果微生7抗生素藥效學(xué)與藥代動力學(xué)關(guān)系研究

PK/PD—藥代條件下的藥效

PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2

PD：MIC

PK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MIC

抗生素藥效學(xué)與藥代動力學(xué)關(guān)系研究PK/PD—藥代條件下的8抗生素藥效學(xué)與藥代動力學(xué)關(guān)系研究

抗生素PK/PD分類抗生素分類PK/PD參數(shù)藥物時間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B抗生素藥效學(xué)與藥代動力學(xué)關(guān)系研究抗生素PK/PD分類抗生素9

第一大類：

時間依賴型殺菌作用特點：當抗生素濃度已在MIC之上，其抗菌活性不再隨濃度增高而加強。在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽合,

殺菌范圍主要依賴于接觸時間超過MIC時間是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)

（紅、克）第一大類：10T>MIC模式圖時間（H）抗菌MICT>MIC血藥濃度（mg/L）T>MIC給藥間隔(h)x100%=?藥物濃度－時間曲線T>MIC(h)T>MIC大于給藥間隔的40%，則可達到大于85%的臨床療效T>MIC模式圖時間（H）抗菌MICT>MIC血藥濃度（m11時間依賴型抗生素

殺菌和弱-中等程度持續(xù)效應(yīng)殺菌和強持續(xù)效應(yīng)PK/PD參數(shù)T﹥MICAUC﹥MIC抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類阿奇霉素等新一代大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)素類伊曲康唑萬古霉素氟康唑

注：PK=藥代動力學(xué)PD=藥效學(xué)T=時間MIC=最低抑菌濃度AUC=血藥濃度對時間曲線下總面積中國抗感染化療雜志2003：177時間依賴型抗生素12

泰能為具有高度活性的廣譜抗菌藥物，它亦為時間依賴型抗菌藥物，由于它的半衰期短（1h），一日用1-2次是收不到預(yù)期療效的。而應(yīng)該是等距離給藥，每6-8小時一次。

青霉素的半衰期僅0.5h，它的消除速度快，以6-8h投藥一次等距離投藥較妥。泰能為具有高度活性的廣譜抗菌藥物，它亦為時間依賴型抗13

長半衰期的時間依賴型抗菌藥物，可以一日一次。

如頭孢曲松半衰期為8h，可以一日一次給藥。

如阿齊霉素半衰期長達35-48h，一日一次，也有人主張可隔日一次。

長半衰期的時間依賴型抗菌藥物，可以一日一次。

如頭孢14特點：抗菌活性隨藥物濃度提升而加強。細菌與超過MIC的抗生素接觸，短期內(nèi)即顯示殺菌作用，并維持一段時間。氨基糖苷類，氟喹諾酮類、制霉菌素、兩性霉素B屬于此型。體內(nèi)外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù)對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.75～7.5hr）。第二大類:

濃度依賴性抗生素特點：抗菌活性隨藥物濃度提升而加強。細菌與超過MIC的抗生素15抗菌藥物的合理應(yīng)用5課件16低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥如氨基糖苷類應(yīng)一日一次給藥如氟羅沙星半衰期9-13h，只需每日一次濃度依賴性抗生素特點低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥濃度依賴性抗生素特點17注意抗生素后效應(yīng)（PAE）作用抗生素后效應(yīng)指當抗生素與細菌短暫接觸后，在一定時間內(nèi)，細菌仍能受到持續(xù)抑制的現(xiàn)象。這是一種非致死性損傷。原因：①抗生素與細菌靶位持續(xù)結(jié)合（如?-內(nèi)酰胺類與PBPs的共價鍵結(jié)合，氨基糖苷類與細菌核糖體的結(jié)合）；②促白細胞效應(yīng)：抗生素使細菌變形，易被吞噬細胞識別與殺傷。注意抗生素后效應(yīng)（PAE）作用抗生素后效應(yīng)指當抗生素與18影響PAE的因素（1）1.同一抗生素對不同細菌的PAE值不同。如青霉素G對G+球菌的PAE為1-3h，而對G—桿菌幾乎無PAE或極短（<1h）。影響PAE的因素（1）1.同一抗生素對不同細菌的PAE值19影響PAE的因素（2）不同種抗生素對同一細菌的PAE值亦不同。如萬古霉素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類類對G+球菌的PAE較強；如氨基糖苷類、氟喹諾酮類對G—桿菌的PAE比G+球菌較強；亞胺培南對G—桿菌的PAE亦明顯；其余抗生素則弱。影響PAE的因素（2）不同種抗生素對同一細菌的PAE值亦不同20

有明顯PAE者，以血藥濃度超過MIC的時間，再加上PAE的時間，而成最佳給藥間隔；無明顯PAE者，保證血藥濃度超過MIC的時間即為給藥間隔。有明顯PAE者，以血藥濃度超過MIC的時間，再加21注意藥物的組織滲透性:%tissue/serum61%~40%~20%Peritonealdialysisfluid

94%~40%~30%Muscle

104%77%Inflammatoryblisterfluid

450%11%–17%ELF

70%~10%0%–18%CSF60%~50%–60%7%–13%Bone

Linezolid

Teicoplanin

Vancomycin

Tissue

注意藥物的組織滲透性:%tissue/serum61%~22Concentrationofantimicrobialdrugsinrespiratoryfluidsandtissues(RatioELF/serum%)Ampicillin 3-10Piperacillin 4-15Cefaclor 8-10Cefuroxime 18Cefotaxime 25Ceftazidime 20Cefepime 95-100Imiepenem 70Meropenem 30-40Erythromycin 5Minocin 28-60TMP/SMX>100/13-18Amikin 24Gentamicin 27-40Netilmicin14-20Isepamicin 80Levofloxacin 100Linezolid 450Vancomycin 15Concentrationofantimicrobial23臨床不合理用藥表現(xiàn)臨床不合理用藥表現(xiàn)24不合理用藥表現(xiàn)（一）表現(xiàn)一：忽視鑒別診斷對發(fā)熱性疾病，僅簡單地按細菌性疾病對待，匆忙啟用抗菌藥物，未能爭取在投藥前采取標本做細菌學(xué)檢查，也未能認真鑒別有發(fā)熱表現(xiàn)的非感染性疾病和病毒性疾病、寄生蟲病。不合理用藥表現(xiàn)（一）表現(xiàn)一：忽視鑒別診斷25發(fā)熱性疾病病因分析

（2796例，1990-1996）發(fā)熱性疾病病因分析

（2796例，1990-1996）26成人“未明熱”病因分析成人“未明熱”病因分析27老年病人發(fā)熱性疾病病因分析老年病人發(fā)熱性疾病病因分析28危害1.誤、漏診了非感染性疾病、病毒性疾病和寄生蟲病，使這些疾病的重要治療被貽誤，影響病人的康復(fù)和預(yù)后2.增加不必使用抗菌藥物的人數(shù)和可以避免抗菌藥物壓力；增加二重感染及不良反應(yīng)3.臨床經(jīng)驗的積累被大打折扣，或被扭曲4.增加醫(yī)療糾紛危害1.誤、漏診了非感染性疾病、病毒性疾病和寄生蟲病29

表現(xiàn)二：病原學(xué)診斷明顯滯后于臨床實際需要標本送檢率低（8%-20%），重復(fù)送檢率更低及時、規(guī)范收集標本者尚不普遍檢驗方法偏少先進技術(shù)引用不夠，投入不足檢出陽性率低，時效性差臨床醫(yī)師善于分析培養(yǎng)結(jié)果者尚少

表現(xiàn)二：病原學(xué)診斷明顯滯后30血培養(yǎng)的基本要求1.在發(fā)熱時采血，一般地講，發(fā)熱越高，陽性率越高。2.一次血培養(yǎng)，應(yīng)該包括3份血樣（至少二份），各份間相距15-30min。3.部分病人要連續(xù)采血二天。4.每份血標本，不少于5ml，最好是10ml。5.培養(yǎng)應(yīng)該包括需氧培養(yǎng)與厭氧培養(yǎng)。血培養(yǎng)的基本要求1.在發(fā)熱時采血，一般地講，發(fā)熱越高，陽性率31痰液培養(yǎng)標本有一定的特殊性篩選痰液的標準鱗狀上皮細胞<10個/低倍視野白細胞>25個/低倍視野或兩者之比為1：2.5經(jīng)篩選的痰液，連續(xù)兩次分離到相同的病原菌有臨床意義痰細菌定量培養(yǎng)：病原菌≥106cfu/ml痰液培養(yǎng)標本有一定的特殊性篩選痰液的標準32不同采取標本方法的痰細菌

定量培養(yǎng)標準有些差別痰≥106cfu/ml纖支鏡≥105cfu/ml支氣管肺泡灌洗≥104cfu/ml經(jīng)防污染標本刷、防污染支氣管肺泡≥103cfu/ml灌洗，有慢阻肺史者不同采取標本方法的痰細菌

定量培養(yǎng)標準有些差別痰33危害1.影響了診斷質(zhì)量與醫(yī)療水平的提高（病原學(xué)依據(jù)缺乏）；2.經(jīng)驗性治療最終得不到病原學(xué)支持，助長了抗菌藥物不合理使用；3.無法進行抗菌藥物治療后的細菌清除率評析；4.無法監(jiān)測耐藥性情況的變動；5.無法完成必要的臨床微生物學(xué)-流行病學(xué)調(diào)查。危害1.影響了診斷質(zhì)量與醫(yī)療水平的提高（病原學(xué)依據(jù)34不合理用藥表現(xiàn)（二）

在“選藥”方面的表現(xiàn)

表現(xiàn)之一：慣于選用廣譜抗菌藥物，經(jīng)驗性治療時如此，病原菌確定之后依然如此。不合理用藥表現(xiàn)（二）在“選藥”方面35氨芐西林、阿莫西林、替卡西林-克拉維酸、阿莫西林-克拉維酸、哌拉西林、哌拉西林-他唑巴坦或舒巴坦、第三、四代頭孢菌素、碳青酶烯類及三、四代氟喹諾酮類等。目前應(yīng)用最多的廣譜抗生素藥氨芐西林、阿莫西林、替卡西林-克拉維酸、阿莫西林36應(yīng)用頭孢吡肟的適應(yīng)證（供參考）1.產(chǎn)AmpC酶菌所致的院內(nèi)感染2.部分產(chǎn)ESBL菌所致的院內(nèi)感染3.中性粒細胞減少伴發(fā)熱病人的經(jīng)驗性治療4.如疑有需氧菌與厭氧菌的混合感染，應(yīng)與抗厭氧菌藥合并應(yīng)用注意：不推薦用于社區(qū)感染應(yīng)用頭孢吡肟的適應(yīng)證（供參考）1.產(chǎn)AmpC酶菌所致的院內(nèi)感37應(yīng)用亞胺培南的適應(yīng)證病原未確定前的嚴重感染需氧菌與厭氧菌的混合感染免疫缺陷者的嚴重感染產(chǎn)ESBL菌株的感染注：不宜用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染應(yīng)用亞胺培南的適應(yīng)證病原未確定前的嚴重感染38替卡西林-克拉維酸的適應(yīng)證腸桿菌科細菌感染假單胞菌感染（包括腹、盆腔感染）嗜麥芽窄食單胞菌感染替卡西林-克拉維酸的適應(yīng)證腸桿菌科細菌感染39哌拉西林-他唑巴坦的適應(yīng)證敏感G-桿菌（產(chǎn)?-內(nèi)酰胺酶者）所致呼吸道、腹、盆腔、尿路、軟組織感染、骨關(guān)節(jié)感染與敗血癥需氧菌與厭氧菌的混合感染哌拉西林-他唑巴坦的適應(yīng)證敏感G-桿菌（產(chǎn)?-內(nèi)酰胺酶者）40危害1.菌群失調(diào)者增加；2.耐藥率普遍上升；3.治療失敗者增多；4.用藥花費增加。危害1.菌群失調(diào)者增加；41

廣譜抗菌藥物的應(yīng)用原則重癥感染病人，在完成標本采集后，立即啟用某種廣譜抗菌藥物，以覆蓋可能的主要致病菌，早控制病情發(fā)展，最大程度地提高療效與拯救成功率。一旦得到微生物檢查結(jié)果報告，應(yīng)調(diào)整治療方案，或換藥以強化針對性，或調(diào)整劑量與給藥方式以提高療效。即降階梯治療（de–escalationtherapy，2001）。廣譜抗菌藥物的應(yīng)用原則重癥感染病人，在完成標本采集后，42

表現(xiàn)之二忽視特殊感染應(yīng)用廣譜抗菌藥并不能解決治療問題表現(xiàn)之二忽視特殊感染應(yīng)用廣譜抗菌藥并不能解決治43大環(huán)內(nèi)酯類在抗感染方面獨特優(yōu)勢用于首選：衣原體、支原體、軍團菌、彎曲菌、幽門螺旋桿菌感染。還可用于弓形蟲感染與非結(jié)核分枝桿菌感染。新一代大環(huán)內(nèi)酯類對細菌生物膜有抑制與破壞作用。以克拉霉素、羅紅霉素與阿齊霉素等尤佳大環(huán)內(nèi)酯類在抗感染方面獨特優(yōu)勢用于首選：衣原體、支原體、軍團44

磺胺類藥物的治療地位嗜麥芽窄食單胞菌感染

卡氏肺孢子菌感染布魯菌屬感染弧菌屬感染卡他莫拉菌感染李斯忒菌感染親水氣單胞菌感染沙門菌感染志賀菌感染百日咳菌感染A型溶血性鏈球菌感染流腦黃桿菌屬感染小腸耶爾森菌感染磺胺類藥物的治療地位嗜麥芽窄食單胞菌感染45表現(xiàn)之三：對特殊抗菌藥物未采用

“重點保護”或適當控制的措施萬古霉素與替考拉寧

是治療耐甲氧西林金葡菌感染與腸球菌感染的最后一張王牌。近年由于不合理應(yīng)用，盡管耐萬古霉素尚少，但對萬古霉素處于“中介”狀態(tài)者已有明顯上升。上述兩藥不主張用于經(jīng)驗性治療，更不主張用于預(yù)防感染。表現(xiàn)之三：對特殊抗菌藥物未采用

“重點保護”或適當控制的措施46利福平

對多種病原菌有殺滅作用，包括G+球菌與桿菌，G-球菌、桿菌以及衣原體、分支桿菌等均有抗菌活性由于病原菌對它極易產(chǎn)生耐藥性，故主要用于治療結(jié)核病，或與相關(guān)藥物聯(lián)用治療某些其他感染不主張單用治療非結(jié)核桿菌感染利福平對多種病原菌有殺滅作用，包括G+球菌與桿菌，G-47

甲硝唑與替硝唑

對厭氧菌有強大的殺菌作用。近年使用頻率上升，亦有不合理應(yīng)用現(xiàn)象。一是很少有病原學(xué)支持，二是與其他抗厭氧菌藥聯(lián)合應(yīng)用，如泰能、克林霉素等。甲硝唑與替硝唑?qū)捬蹙袕姶蟮臍⒕饔?。近年使用頻48表現(xiàn)之四：未注意抗菌活性的差別

在同一類中，先選用活性強的，治療失敗后卻換用活性弱的；或喜用活性弱的，而不優(yōu)先選用抗菌活性強的。如磷霉素與?-內(nèi)酰胺類抗菌藥物均為作用于細菌細胞壁的廣譜抗菌藥。但前者的抗菌活性弱，只適用于輕、中度感染；若治療較重感染，須與氨基糖苷類合用（有協(xié)同作用），適用于金葡菌（包括MRSA）與銅綠假單胞菌所致感染表現(xiàn)之四：未注意抗菌活性的差別在同一類中，先選用活性49對青霉素敏感的葡萄球菌，青霉素的抗菌活性仍比耐酶青霉素強。如氨芐西林對青霉素敏感的金葡菌抗菌活性遜于青霉素。一代頭孢抗菌活性：頭孢唑林>頭孢氨芐>頭孢拉定>頭孢羥氨芐?？墒悄壳皯?yīng)用頭孢唑林者尚較少。對青霉素敏感的葡萄球菌，青霉素的抗菌活性仍比耐酶青霉素強。50大環(huán)內(nèi)酯類對多數(shù)G+球菌的抗菌活性較強，而對腸球菌的抗菌活性較弱。阿齊霉素對流感桿菌的抗菌活性比紅霉素強4倍以上。大環(huán)內(nèi)酯類對多數(shù)G+球菌的抗菌活性較強，而對腸球菌的抗菌活性51表現(xiàn)之五：未依藥敏結(jié)果選藥藥敏結(jié)果是選藥的重要依據(jù)，盡管藥敏與臨床療效之間的一致率僅是70%∽80%。如已檢出病原菌，所選藥物為敏感者可繼續(xù)應(yīng)用，也可選擇針對性較強的窄譜抗菌藥；如已奏效可酌情減量，或改用口服；如臨床未奏效，則依藥敏結(jié)果換藥。表現(xiàn)之五：未依藥敏結(jié)果選藥藥敏結(jié)果是選藥的重要依據(jù)，盡管52藥敏試驗結(jié)果的解釋敏感：常規(guī)劑量其平均血藥濃度已超過MIC5倍以上中介：使用較大劑量后，其平均血藥濃度相當于或略高于MIC耐藥：使用大劑量后，其平均血藥濃度仍達不到抑殺該菌所需的MIC藥敏試驗結(jié)果的解釋敏感：常規(guī)劑量其平均血藥濃度已超過MIC553

如遇多種藥物均敏感怎么選藥盡可能選：1.抗菌譜窄的2.感染局部濃度高的3.治療方案易于執(zhí)行的4.不良反應(yīng)少的5.利于遏制耐藥性產(chǎn)生的6.價格合理的7.藥供充足的如遇多種藥物均敏感怎么選藥盡可能選：54常見不合理選藥表現(xiàn)1.繼續(xù)用已證實耐藥的抗菌藥2.未能及時換上最合適的敏感抗菌藥，注意藥代學(xué)特點、不良反應(yīng)不夠等3.誤換可能誘導(dǎo)耐藥性的藥物如已證實為產(chǎn)ESBLS菌株，卻用頭孢他定或頭孢吡肟常見不合理選藥表現(xiàn)1.繼續(xù)用已證實耐藥的抗菌藥55如檢出多重耐藥株，應(yīng)選用適當藥物聯(lián)合應(yīng)用，劑量要足，并盡量避開用常用抗菌藥物。如檢出多重耐藥株，應(yīng)選用適當藥物聯(lián)合應(yīng)用，劑量要足，并盡56

不合理用藥表現(xiàn)（三）

“治療方案”不合理不合理用藥表現(xiàn)（三）

“治療方案”不合理57表現(xiàn)之一給藥途徑不盡合理選擇合適的給藥途徑，是關(guān)系到治療效果的重要措施之一。一些藥物既有口服制劑，又有注射劑。如頭孢呋辛、頭孢拉定、SMZ-TMP、甲硝唑、替硝唑、磷霉素，氟喹諾酮類、克林霉素，部分大環(huán)內(nèi)酯類等。輕、中度感染：口服或肌注病情較重者：應(yīng)采用“序貫治療”。即先用注射劑，后用口服劑，表現(xiàn)之一給藥途徑不盡合理選擇合適的給藥途徑，是關(guān)系到58

提倡藥物口服，必須注意幾點抗菌藥物必須在溶解狀態(tài)下才可能吸收；對不吸收或吸收極少的抗菌藥物，只用于腸道術(shù)前準備（如氨基糖苷類的口服制劑）或某些腸道感染（咪康唑、萬古霉素）的治療；如用于治療嚴重感染，仍宜靜脈給藥。提倡藥物口服，必須注意幾點抗菌藥物必須在溶解狀態(tài)下59對口服吸收良好的抗菌藥物

要注意藥物之間的相互作用多西環(huán)素與含二價、三價陽離子口服藥（鋁、鈣、鎂、鉍、鐵）等，使多西環(huán)素與其螯合，或使服藥者胃內(nèi)pH增加而吸收減少，血藥濃度降低抗菌作用減弱；氟喹諾酮類亦有類似情況。對口服吸收良好的抗菌藥物

要注意藥物之間的相互作用多西環(huán)素與60相反，某些口服藥與抗菌藥物合用卻可使后者吸收增加。如環(huán)丙沙星、洛美沙星、諾氟沙星或氧氟沙星與西咪替丁合用，使其濃度增加。如利福平與克拉霉素合用，利福平的血藥濃度上升。相反，某些口服藥與抗菌藥物合用卻可使后者吸收增加。61

關(guān)于口服抗菌藥物與食物（一）與進餐無關(guān)的抗菌藥物1.?-內(nèi)酰胺類：阿莫西林頭孢氨芐頭孢克洛2.萘啶酸環(huán)丙沙星依諾沙星諾氟沙星關(guān)于口服抗菌藥物與食物（一）與進餐無關(guān)的抗菌藥物62（二）宜在餐前0.5-1.0h服用者1.青霉素V氨芐西林氟唑西林氟氯西林2.阿奇霉素紅霉素羅紅霉素3.氯霉素四環(huán)素4.利福平5.拉米夫定（二）宜在餐前0.5-1.0h服用者1.青霉素V氨63（三）宜在進餐中或餐后服用

阿莫西林/克拉維酸頭孢泊肟多西環(huán)素、米諾環(huán)素夫西地酸（褐霉素）SDSMZ-TMP、呋喃妥因甲硝唑、替硝唑氟胞嘧啶、伊曲康唑、酮康唑金剛烷胺、沙奎那韋（三）宜在進餐中或餐后服用

阿莫西林/克拉維酸頭64配完后必須立即輸用的藥物

阿莫西林（溶解后放置致敏物質(zhì)增多）

亞胺培南異煙肼青霉素G如在30℃放置24h，其效價下降56%，而青霉烯酸增加200倍配完后必須立即輸用的藥物

阿莫西林（溶解后放置致敏物質(zhì)增65靜脈給藥時注意事項是否需要進一步稀釋？可配伍的液體是多少？最高濃度是多少？靜注？靜滴？最佳注射速度是多少？有無其他注意事項？是否需要“復(fù)配”？靜脈給藥時注意事項是否需要進一步稀釋？66只能用生理鹽水稀釋者氨芐西林（在弱酸性溶液中分解加速）夫西地酸磺胺嘧啶（pH為9.6～10.5）不能用生理鹽水稀釋者兩性霉素B（產(chǎn)生沉淀）只能用生理鹽水稀釋者67不宜用注射用水

阿米卡星只能用注射用水

異煙肼不宜用5%葡萄糖液稀釋者

萬古霉素不宜用注射用水68靜脈輸液時的最高濃度（1）⑴0.1mg/ml—兩性霉素B⑵0.2mg/ml—米諾環(huán)素⑶1mg/ml—慶大霉素⑷2mg/ml—環(huán)丙沙星、氟康唑⑸2.5mg/ml—阿米卡星（0.4g：160ml)⑹3mg/ml—奈替米星靜脈輸液時的最高濃度（1）⑴0.1mg/ml—兩性霉素B69總之，靜脈途徑給藥時，在藥種選擇好之后，注意其配制溶劑、濃度、給藥途徑與速度，是關(guān)系到抗菌效果的重要條件?？傊?，靜脈途徑給藥時，在藥種選擇好之后，注意其配70表現(xiàn)之二：劑量過大或過小每一抗菌藥物的使用劑量，除藥物本身的特點外，應(yīng)視感染部位、藥敏狀況與肝腎功能等而有所調(diào)整。劑量可按每日每公斤體重或每平方米體表面積計算。可是，劑量過大或過小均常發(fā)現(xiàn)。表現(xiàn)之二：劑量過大或過小每一抗菌藥物的使用劑71據(jù)某院調(diào)查100次成人應(yīng)用阿莫西林-克拉維酸的日用量，結(jié)果是：每日1.2g20%2.4g60%3.6g20%(以上均以靜滴給藥）評價：日用量應(yīng)在3.6g～7.2g之間，此組調(diào)查說明用量偏小者較多據(jù)某院調(diào)查100次成人應(yīng)用阿莫西林-克拉維酸的日用量，結(jié)果是72據(jù)某院187次應(yīng)用劑量調(diào)查：

藥物為頭孢哌酮-舒巴坦每日用量2g者占32.7%3g者占3.2%4-6g者占63.6%9g者占0.5%評價：成人每日用量應(yīng)在4-8g之間，約三分之一偏少據(jù)某院187次應(yīng)用劑量調(diào)查：

藥物為頭孢哌酮-舒巴坦每日用量73另一調(diào)查顯示，56例次克林霉素

日用量（成人）分別為：

1.2g18%(10人）2.4g82%(46人）評價日用量應(yīng)在0.6～1.8g之間，此組部分病人用量偏大。另一調(diào)查顯示，56例次克林霉素

日用量（成人）分別為：74

氨基糖苷類處理嚴重感染者，無論其腎功能是否正常，均應(yīng)給予首次沖擊量

首次沖擊量（mg/kg）維持量（mg/kg）慶大霉素1.5-2.01.0-1.7q8h阿米卡星5-7.57.5q12h奈替米星1.3-3.251-2q8h引自國家藥典委員會編《臨床用藥須知》（2000）氨基糖苷類處理嚴重感染者，無論其75可能的危害劑量過大，血藥濃度過高，可引起毒性反應(yīng)；劑量不足，血藥濃度過低，難以產(chǎn)生療效，易誘發(fā)耐藥性。可能的危害劑量過大，血藥濃度過高，可引起毒性反應(yīng)76表現(xiàn)之三：給藥間隔不合理（1）1.各藥的半衰期多長？2.所用抗菌藥物是“濃度依賴型”，還是“時間依賴型”？表現(xiàn)之三：給藥間隔不合理（1）1.各藥的半衰期多長？77

表現(xiàn)之三：給藥間隔不合理（2）3.所用抗菌藥物對所針對的病原菌的PAE有什么特征？4.所用藥物劑量的最高血濃度、組織藥物濃度和感染部位濃度是多少？是否已超過MIC？能否達到治療目的？5.病人的腎功能狀況等如何？表現(xiàn)之三：給藥間隔不合理（2）3.所用抗菌藥物對所針78半衰期是安排給藥方案(包括給藥間隔)的重要參數(shù)。通常在一次給藥經(jīng)過3.32個半衰期，體內(nèi)剩余僅10%；如經(jīng)過6.64個半衰期，則僅剩余1%。但是，在單位時間內(nèi)，血藥濃度水平越高，即消除的藥量越多。半衰期是安排給藥方案(包括給藥間隔)的重要參數(shù)。79注意腎功能對半衰期的影響鏈霉素的半衰期為2.4～2.7h，腎功能衰竭時可達50~110h；環(huán)丙沙星的半衰期為4h左右，腎功能減退時稍延長（6h）。注意腎功能對半衰期的影響鏈霉素的半衰期為2.4～2.7h，腎80

有明顯PAE者:最佳給藥間隔=血藥濃度>MIC的時間+PAE的時間無明顯PAE者:給藥間隔=血藥濃度>MIC的時間有明顯PAE者:81

短半衰期抗菌藥物（t1/2﹤1∽2h之間）一日給藥一次,無論劑量多大，都是不合理的，如青霉素的半衰期僅0.5h，它的消除速度快，以6-8h投藥一次等距離投藥較妥。短半衰期抗菌藥物（t1/2﹤1∽2h之間）一日給82

對時間依賴型抗菌藥物，白天多次給藥，黑夜則12h不給藥，也是不合理的。因為不能有效維持MIC，影響抗感染效果。對時間依賴型抗菌藥物，白天多次給藥，黑夜則12h不給83

長半衰期的時間依賴型抗菌藥物，可以一日一次。如頭孢曲松半衰期為8h，可以一日一次給藥。在門診病人中，能顯示其優(yōu)越性。長半衰期的時間依賴型抗菌藥物，可以一日一次。如頭孢曲84

濃度依賴型抗菌藥物，其抗菌活性在一定劑量范圍內(nèi)隨濃度增加而增加，如病情并不十分重，可以一日一次。如鏈霉素（半衰期僅2-3h）治療肺結(jié)核，通常為一日一次。濃度依賴型抗菌藥物，其抗菌活性在一定劑量范圍內(nèi)隨濃85

半衰期長的濃度依賴型抗菌藥物，只需一日一次。如氟羅沙星半衰期9-13h，只需每日一次；阿齊霉素半衰期長達35-48h，一日一次，也有人主張可隔日一次。半衰期長的濃度依賴型抗菌藥物，只需一日一次。86表現(xiàn)之四：療程過短或過長凡用藥一二次或1-2日，即被停用或換用，大多屬于不合理用藥。原因多樣：①診斷改變；②藥物供應(yīng)中斷；③上級醫(yī)師不同意下級醫(yī)師用藥；④發(fā)生嚴重不良反應(yīng)（如過敏性反應(yīng)）。表現(xiàn)之四：療程過短或過長凡用藥一二次或1-2日，即被停用或87用藥15日以上的原因1.病情需要：如結(jié)核病、感染性心內(nèi)膜炎、慢性骨髓炎、前列腺炎；2.判明是否痊愈遇到困難，擔心復(fù)發(fā)；3.醫(yī)生無計劃一直用到出院。一般說，用藥15d以上而療效不好，應(yīng)尋找原因。用藥15日以上的原因1.病情需要：如結(jié)核病88表現(xiàn)之五：聯(lián)合用藥過多

與聯(lián)用不恰當使用適應(yīng)證失控，導(dǎo)致聯(lián)合用藥率過高聯(lián)合方式雜亂，甚至同一種病一人一式，已出現(xiàn)“失大于得”的局面表現(xiàn)之五：聯(lián)合用藥過多

與聯(lián)用不恰當使用適應(yīng)證失控，導(dǎo)致聯(lián)合89聯(lián)合用藥的目的1.擴大抗菌譜，并希望產(chǎn)生協(xié)同或相加作用，以提高療效，用于控制嚴重感染；2.希望減少某些耐藥菌株（如結(jié)核菌）；3.減少抗菌藥物不良反應(yīng)（通過減少單個抗生素的劑量）。聯(lián)合用藥的目的1.擴大抗菌譜，并希望產(chǎn)生協(xié)同或90某綜合醫(yī)院（非手術(shù)科室）2001年資料單用67.7%聯(lián)用32.3%二聯(lián)22.0%三聯(lián)7.6%四聯(lián)以上2.7%某綜合醫(yī)院（非手術(shù)科室）2001年資料單用91某三甲醫(yī)院圍術(shù)期聯(lián)合用藥率（手術(shù)科室）（n=1009）術(shù)前單用61.3%聯(lián)用38.7%術(shù)后單用50.6%聯(lián)用49.4包括二聯(lián)39.9%三聯(lián)6.5%四聯(lián)以上3.0%某三甲醫(yī)院圍術(shù)期聯(lián)合用藥率（手術(shù)科室）（n=1009）術(shù)前92

聯(lián)用后出現(xiàn)拮抗作用（1）⊙如克林霉素+紅霉素（兩藥的作用靶位相同，均為核糖體50S亞單位）⊙快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯(lián)用應(yīng)盡量避免，前者如大環(huán)內(nèi)酯類，后者如?-內(nèi)酰胺類聯(lián)用后出現(xiàn)拮抗作用（1）⊙如克林霉素+紅霉素（兩藥的作93聯(lián)用后出現(xiàn)拮抗作用（2）⊙利福平與甲氧芐啶（TMP）合用，使前者清除明顯增加和半衰期縮短⊙呋喃妥因與喹諾酮類合用，對變形桿菌、克雷伯菌出現(xiàn)拮抗作用?！堰呃髁峙c頭孢西丁并用，對銅綠假單胞菌等可能出現(xiàn)拮抗作用。聯(lián)用后出現(xiàn)拮抗作用（2）⊙利福平與甲氧芐啶（TMP）合用，使94常見耐藥菌感染的治療現(xiàn)狀常見耐藥菌感染的治療現(xiàn)狀95當前院內(nèi)感染面臨的耐藥菌G+球菌MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）MRCNS（耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌）VRE（耐萬古霉素腸球菌）當前院內(nèi)感染面臨的耐藥菌G+球菌96當前院內(nèi)感染面臨的耐藥菌G-桿菌腸桿菌科：ESBL（超廣譜-內(nèi)酰胺酶）肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌等AmpC（染色體介導(dǎo)I型-內(nèi)酰胺酶）陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌等

非發(fā)酵菌屬（多重耐藥）銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌當前院內(nèi)感染面臨的耐藥菌G-桿菌97第第

三三

代頭孢菌素代頭孢菌素過度使用后過度使用后的的選擇作用選擇作用G-G-G+G+產(chǎn)產(chǎn)

ESBLESBL

的的大腸桿菌，肺炎克雷大腸桿菌，肺炎克雷伯菌伯菌

等等高產(chǎn)高產(chǎn)

AMPCAMPC

酶酶的的腸桿菌屬菌，枸櫞腸桿菌屬菌，枸櫞酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等MRSAMRSA，，VREVRE，，PRPPRSP對第三代，及第對第三代，及第四代頭孢菌素等四代頭孢菌素等耐藥耐藥對第三代頭孢菌素及對第三代頭孢菌素及酶抑制劑復(fù)合制劑酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥耐藥碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素

碳青霉烯類抗生素，碳青霉烯類抗生素，第四代頭孢菌素第四代頭孢菌素

萬古霉素萬古霉素第第三三代頭孢菌素代頭孢菌素過度使用后過度使用后的的98細菌耐藥的主要機制滅活酶產(chǎn)生靶點改變孔蛋白改變主動外排其他機制…細菌耐藥的主要機制滅活酶產(chǎn)生靶點改變孔蛋白改變主動外排其他機99抗菌藥物的合理應(yīng)用5課件100外排泵作用:假單胞菌耐藥機制之一AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.亞胺培南和美羅培南在此進入美羅培南被外排泵排出，而亞胺培南未被排出外排泵排出通道(OprM)外膜外周胞質(zhì)連接體脂蛋白(MexA)細胞質(zhì)膜外排泵(MexB)膜孔蛋白外排泵作用:假單胞菌耐藥機制之一Adaptedwithp101細胞外膜、細胞壁細胞膜OprD2蛋白通道異常導(dǎo)致膜通透性減低：綠膿、肺克的細菌外膜存在蛋白質(zhì)構(gòu)成的對不同藥物的特異性通道。通道缺失或低表達會導(dǎo)致膜通透性減低。12/11/2022細胞外膜、細胞壁細胞膜OprD2蛋白通道異常導(dǎo)致膜通透性減低102靶位蛋白的改變

細菌可改變抗生素與核糖體的結(jié)合部位而導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類與氨基苷類等抗菌藥物不能與其作用靶位結(jié)合、或阻斷抗菌藥抑制細菌合成蛋白質(zhì)的能力耐藥金葡、耐藥表葡、耐藥肺炎鏈球菌PBPs結(jié)構(gòu)改變，并與-內(nèi)酰胺藥物親合性下降MRSA:PBP2a12/11/2022靶位蛋白的改變

細菌可改變抗生素與核糖體的結(jié)合部位而導(dǎo)致大103內(nèi)酰胺酶---最主要的滅活酶是微生物所產(chǎn)生破壞青霉素類、頭孢菌素類等活性的物質(zhì)，包括所有β-內(nèi)酰胺酶，如廣譜β-內(nèi)酰胺酶、AmpC酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，金屬β-內(nèi)酰胺酶等，目前已發(fā)現(xiàn)300多種。細菌產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶是細菌對內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的最主要和常見的耐藥機制內(nèi)酰胺酶---最主要的滅活酶是微生物所產(chǎn)生破壞青霉素104廣譜內(nèi)酰胺酶廣譜酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要滅活青霉素和一、二代頭孢，對三代頭孢菌素無水解作用廣譜內(nèi)酰胺酶廣譜酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)105超廣譜內(nèi)酰胺酶(ESBLs)主要由克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生部分由粘質(zhì)沙雷菌、弗勞地枸櫞酸菌、陰溝腸桿菌銅綠假單胞菌產(chǎn)生經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)，由普通的內(nèi)酰胺酶基因(TEM-1、TEM-2、SHV-1)突變而來，能水解-內(nèi)酰胺抗生素臨床對內(nèi)酰胺類耐藥，呈多重耐藥對碳青霉烯類和頭霉烯類敏感，對酶抑制劑敏感超廣譜內(nèi)酰胺酶(ESBLs)主要由克雷伯菌和大腸埃希菌106ESBLs的靶抗生素頭孢泊肟(cefpodoxime)(CPD)頭孢他啶(ceftazidime)(CAZ)頭孢噻肟(cefotaxime)(CTX)頭孢曲松(ceftriaxone)(CRO)氨曲南(aztreonam)(ATM)ESBLs的靶抗生素頭孢泊肟(cefpodoxime)(CP107產(chǎn)ESBLS的可能原因

1.與應(yīng)用三代頭孢菌素過多有關(guān)（尤其是頭孢他啶，還有頭孢曲松、噻肟）2.與病人免疫功能有關(guān)中性粒細胞減少者（尤其是兒童）腫瘤病人（放、化療）慢性病病人住院較久者長期預(yù)防性用藥者產(chǎn)ESBLS的可能原因

1.與應(yīng)用三代頭孢菌素過多有關(guān)108ESBLs的辯認:耐藥性特點腸桿菌科細菌尤其大腸,克雷伯菌對一個或多個三代頭孢敏感性下降常伴有氨基甙,喹諾酮協(xié)同耐藥頭孢呋新耐藥酶抑制劑,頭孢西丁部分有效亞胺培南敏感臨床治療效果不好ESBLs的辯認:耐藥性特點腸桿菌科細菌尤其大腸,克雷伯菌109ESBLs的治療對策(1)(1) 三代頭孢菌素：CTX和CAZ耐藥率高四代頭孢菌素：耐藥率不很高，對部分ESBLs穩(wěn)定(3)頭霉素有效，但MIC90值為≥256g/ml，耐藥率為16%，可能是由于細菌外膜孔蛋白的缺失造成的(4)泰能是目前對產(chǎn)ESBLs細菌最有效的內(nèi)酰胺抗菌藥物ESBLs的治療對策(1)(1) 三代頭孢菌素：CTX和CA110ESBLs的治療對策(2)(5)含酶抑制劑的復(fù)合制劑：耐藥率較低，但中敏率較高，分別為22%和28%，可能是細菌同時產(chǎn)生一定量的TEM-1和SHV-1而造成對復(fù)合制劑耐藥程度的增加。在用復(fù)合制劑治療時需適當增加劑量ESBLs的治療對策(2)(5)含酶抑制劑的復(fù)合制劑：111ESBL(＋)菌株的治療建議使用復(fù)合藥：頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦嚴重感染:美羅培南，亞胺培南三代頭孢菌素、頭霉素類、阿米卡星和環(huán)丙不適于產(chǎn)ESBLs菌株感染的治療，尤其是環(huán)丙，除非藥敏證明是敏感的ESBL(＋)菌株的治療建議使用復(fù)合藥：頭孢哌酮/舒巴坦112AmpC酶及耐藥特點(1)AmpC酶由ampC基因編碼產(chǎn)生(2)ampC基因表達同時受ampD，ampR，ampG等多種基因調(diào)控，是頭孢菌素酶的代表酶(3)屬于染色體Bush1型酶或AmblerC類酶AmpC酶及耐藥特點(1)AmpC酶由ampC基因編碼產(chǎn)生113AmpC酶及耐藥特點AmpC酶水解以下抗生素：青霉素類 耐藥頭霉素類 耐藥1,2,3代頭孢菌素類 耐藥 單環(huán)類 耐藥加酶抑制劑復(fù)合藥耐藥可分為誘導(dǎo)型，結(jié)構(gòu)型和質(zhì)粒型。AmpC酶及耐藥特點AmpC酶水解以下抗生素：114

腸桿菌屬沙雷菌屬枸櫞酸菌屬治療建議產(chǎn)誘導(dǎo)型AmpC酶：

頭孢吡肟,頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉/他唑巴坦,頭孢他啶,碳青酶烯類,氟喹諾酮類產(chǎn)結(jié)構(gòu)型AmpC酶：

頭孢吡肟，碳青酶烯類，氟喹諾酮類產(chǎn)ESBL：

碳青霉烯類，哌酮/舒巴坦,哌拉/他唑巴坦,頭孢吡肟，氟喹諾酮產(chǎn)SSBL：

碳青酶烯類，頭孢吡肟，氟喹諾酮類或聯(lián)合阿米卡星產(chǎn)誘導(dǎo)型AmpC酶：115耐藥株葡萄球菌感染藥物的選擇取決于——耐藥特征：對甲氧西林敏感抑或耐藥——感染程度與發(fā)生背景——感染部位目前很少首選青霉素G，除非已證實為不產(chǎn)酶株所致耐藥株葡萄球菌感染藥物的選擇取決于116對甲氧西林敏感株通常單用耐酶青霉素：主要是雙氯西林、氯唑西林或苯唑西林較重者，并用慶大霉素或阿米卡星等，也可合并應(yīng)用萬古霉素、利福平等備選用藥：頭孢唑林克林霉素大環(huán)內(nèi)酯類磷霉素環(huán)丙沙星對甲氧西林敏感株通常單用耐酶青霉素：主要是雙氯117耐甲氧西林者最有效藥物是糖肽類，如萬古、去甲萬古以及替考拉寧等如嚴重感染（敗血癥、心內(nèi)膜炎），聯(lián)用利福平，優(yōu)點：它能穿透葡萄球菌形成的生物膜，加之滲透性好，可提高其殺菌活性；聯(lián)用磷霉素（它干擾細菌細胞壁合成第一步，萬古為干擾其第二步）或阿米卡星耐甲氧西林者最有效藥物是糖肽類，如萬古、去甲萬118腸球菌感染（1）

敏感株：青霉素、氨芐西林或氨芐西林-舒巴坦，聯(lián)用氨基糖苷類；頭孢硫咪、頭孢匹羅，可與氨基糖苷類聯(lián)用。腸球菌感染（1）敏感株：119腸球菌感染（2）如無效，可能為耐氨基糖苷類株可選用：環(huán)丙沙星+氨芐西林萬古霉素+利福平亞胺培南+青霉素（延長PAE）依藥敏結(jié)果選用大環(huán)內(nèi)酯類腸球菌感染（2）如無效，可能為耐氨基糖苷類120腸球菌感染（3）耐萬古霉素株（有多種基因決定）：替考拉寧（單用）或與亞胺培南聯(lián)用，或鏈陽霉素（streptogramin）多重耐藥株亦可用鏈陽霉素腸球菌感染（3）耐萬古霉素株（有多種基因決定）121耐藥株大腸埃希菌、

肺炎克雷伯菌感染兩菌是產(chǎn)ESBLS最常見的細菌兩菌中，也有產(chǎn)非誘導(dǎo)性AmpC內(nèi)酰胺酶少數(shù)菌可同時產(chǎn)上述兩種酶攜帶ESBL基因的質(zhì)粒上還可同時攜帶氨基糖苷類與喹諾酮類的耐藥基因耐藥株大腸埃希菌、

肺炎克雷伯菌感染兩菌是產(chǎn)ESBLS最常見122治療1.碳青霉素烯類2.頭孢西丁、頭孢美唑3.哌拉西林-他唑巴坦（大劑量）4.頭孢哌酮-舒巴坦治療1.碳青霉素烯類123

產(chǎn)AmpC的細菌感染

（見于腸桿菌屬及銅綠菌等）對三代頭孢的復(fù)合劑（舒普深）耐藥對頭孢西丁、氨基糖苷類耐藥可選用第四代頭孢菌素，如頭孢吡肟碳青霉烯類氟喹諾酮類，如環(huán)丙沙星氨基糖苷類

產(chǎn)AmpC的細菌感染

（124對青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染大劑量青霉素萬古霉素或依藥敏制定聯(lián)用方案對青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染大劑量青霉素125耐藥株銅綠假單胞菌感染有抗菌活性的抗菌藥物抗假單胞菌?-內(nèi)酰胺類哌拉西林及其復(fù)方頭孢哌酮及其復(fù)方頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南亞胺培南、美洛培南喹諾酮類氨基糖苷類粘菌素類耐藥株銅綠假單胞菌感染有抗菌活性的抗菌藥物126存在高耐藥可能性的藥物環(huán)丙沙星慶大、妥布霉素頭孢他啶亞胺培南（北京中日友好的耐藥率高達36%）存在高耐藥可能性的藥物127存在低耐藥可能性的藥物哌拉西林或替卡西林及其復(fù)方阿米卡星、奈替米星、妥布霉素頭孢哌酮頭孢吡肟美洛培南多粘菌素B存在低耐藥可能性的藥物128耐藥株不動桿菌感染鮑曼不動桿菌是VAP最常見的病原菌之一。亞胺培南的抗菌活性最強，優(yōu)于美洛培南羧芐西林＋阿米卡星亞胺培南或?-內(nèi)酰胺類的復(fù)方制劑＋氨基糖苷類氟喹諾酮類＋阿米卡星以上組合均有協(xié)同作用耐藥株不動桿菌感染鮑曼不動桿菌是VAP最常見129頭孢哌酮-舒巴坦（舒普深）或氨芐西林-舒巴坦（優(yōu)力新）對此菌亦有高度抗菌活性對耐亞胺培南者可選此類藥物治療亦可視藥敏選用多粘菌素B或粘菌素頭孢哌酮-舒巴坦（舒普深）或氨芐西林-舒巴坦（優(yōu)力新）對此菌130治療首選亞胺培南或美洛培南、氨芐西林-舒巴坦、氟喹諾酮類加阿米卡星備選頭孢他啶頭孢吡肟哌拉西林及其復(fù)方氨曲南四環(huán)素多粘菌素治療首選亞胺培南或美洛培131嗜麥芽窄食單胞菌感染首選復(fù)方新諾明候選替卡西林-克拉維酸氨曲南環(huán)丙沙星嗜麥芽窄食單胞菌感染首選復(fù)方新諾明132替卡西林/克拉維酸與氨曲南聯(lián)用，有協(xié)同作用，但未見聯(lián)用報道。新喹諾酮類（如左氧氟沙星、加替沙星），可試用于復(fù)方新諾明失敗或不適合應(yīng)用的病例。成功與治療者均有報道。替卡西林/克拉維酸與氨曲南聯(lián)用，有協(xié)同作用，133多種機制耐藥的處理碳青霉烯類耐藥機制，往往是幾種機制共同作用的結(jié)果。金屬β-內(nèi)酰胺酶其它β-內(nèi)酰胺酶（包括2f類酶及OXA型酶）外膜蛋白丟失（孔蛋白的丟失）主動外排系統(tǒng)的過度表達PBP改變（不是主要的）多種機制耐藥的處理碳青霉烯類耐藥機制，往往是幾種機制共同作用134選用單一敏感藥物的療效，與聯(lián)合用藥的療效可能沒有多少差別，但對嚴重感染仍推薦聯(lián)合用藥。優(yōu)先選用低耐藥可能性藥物，限制高耐藥可能性藥物的應(yīng)用，有助于遏制其耐藥性進一步發(fā)展。選用單一敏感藥物的療效，與聯(lián)合用藥的療效可能沒有多少差別，但135推薦方案氨基糖苷類或氟喹諾酮類與抗假單胞?-內(nèi)酰胺類聯(lián)合應(yīng)用。但治療失敗率仍可在30%以上。推薦方案氨基糖苷類或氟喹諾酮類與抗假單胞?136

舉例1.妥布霉素+替卡西林（或哌拉西林、美洛西林及其復(fù)方）；2.妥布霉素+頭孢他啶（或哌酮）；3.氨基糖苷類+亞胺培南（或美洛培南）、或氨曲南。舉例1.妥布霉素+替卡西林（或哌137謝謝各位專家！謝謝各位專家！138感謝！感謝！139抗菌藥物的合理應(yīng)用5課件140感染性疾病是危害健康的重要殺手

感染性疾?。╥nfectiousdiseases）是臨床上最常見的一類疾病，也是引起患者死亡的最常見病因之一。WHO1997年報告，感染性疾病死亡的人數(shù)占總死亡人數(shù)的33.3%

感染性疾病是危害健康的重要殺手

感染性疾?。╥nfe141

盡管內(nèi)、外、婦、兒、五官科、口腔科和眼科等所有的臨床科室均可遇到感染性疾病，但WHO的統(tǒng)計資料顯示，急性下呼吸道和肺部感染是最常見且發(fā)生率最高的感染性疾病。因此，呼吸科醫(yī)師更有必要掌握抗感染藥物的合理應(yīng)用。呼吸科醫(yī)師必須掌握抗感染藥物的合理應(yīng)用盡管內(nèi)、外、婦、兒、五官科、口腔科和眼科等所有的臨床科室142抗生素細菌人體RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYSIDEEFFECTSPHARMACOKINETICS抗生素、細菌、人體抗生素細菌人體RESISTANCEPHARMAC143臨床抗生素合理使用的意義如何在恰當?shù)臅r機，針對合適的患者，使用正確的抗菌藥物，即采取臨床抗生素使用的“３R原則”（RightTime、RightPatients、RightAntibiotic），是關(guān)系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、縮短病程和減少醫(yī)療費用的關(guān)鍵。臨床抗生素合理使用的意義如何在恰當?shù)臅r機，針對合適的患者，使144抗生素不合理應(yīng)用的危害降低臨床療效，影響預(yù)后

延長就診和住院時間，增加醫(yī)藥費用

誘導(dǎo)細菌產(chǎn)酶，誘發(fā)耐藥菌株的產(chǎn)生

增加不良反應(yīng)，引起藥源性疾病,甚至導(dǎo)致死亡抗生素不合理應(yīng)用的危害降低臨床療效，影響預(yù)后

145抗生素選擇時需考慮的因素藥物感染部位濃度對細菌MIC結(jié)果微生物學(xué)抗菌機制抗菌譜藥代動力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學(xué)時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時效臨床效果細菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生抗生素選擇時需考慮的因素藥物感染部位濃度對細菌MIC結(jié)果微生146抗生素藥效學(xué)與藥代動力學(xué)關(guān)系研究

PK/PD—藥代條件下的藥效

PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2

PD：MIC

PK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MIC

抗生素藥效學(xué)與藥代動力學(xué)關(guān)系研究PK/PD—藥代條件下的147抗生素藥效學(xué)與藥代動力學(xué)關(guān)系研究

抗生素PK/PD分類抗生素分類PK/PD參數(shù)藥物時間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B抗生素藥效學(xué)與藥代動力學(xué)關(guān)系研究抗生素PK/PD分類抗生素148

第一大類：

時間依賴型殺菌作用特點：當抗生素濃度已在MIC之上，其抗菌活性不再隨濃度增高而加強。在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽合,

殺菌范圍主要依賴于接觸時間超過MIC時間是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)

（紅、克）第一大類：149T>MIC模式圖時間（H）抗菌MICT>MIC血藥濃度（mg/L）T>MIC給藥間隔(h)x100%=?藥物濃度－時間曲線T>MIC(h)T>MIC大于給藥間隔的40%，則可達到大于85%的臨床療效T>MIC模式圖時間（H）抗菌MICT>MIC血藥濃度（m150時間依賴型抗生素

殺菌和弱-中等程度持續(xù)效應(yīng)殺菌和強持續(xù)效應(yīng)PK/PD參數(shù)T﹥MICAUC﹥MIC抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類阿奇霉素等新一代大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)素類伊曲康唑萬古霉素氟康唑

注：PK=藥代動力學(xué)PD=藥效學(xué)T=時間MIC=最低抑菌濃度AUC=血藥濃度對時間曲線下總面積中國抗感染化療雜志2003：177時間依賴型抗生素151

泰能為具有高度活性的廣譜抗菌藥物，它亦為時間依賴型抗菌藥物，由于它的半衰期短（1h），一日用1-2次是收不到預(yù)期療效的。而應(yīng)該是等距離給藥，每6-8小時一次。

青霉素的半衰期僅0.5h，它的消除速度快，以6-8h投藥一次等距離投藥較妥。泰能為具有高度活性的廣譜抗菌藥物，它亦為時間依賴型抗152

長半衰期的時間依賴型抗菌藥物，可以一日一次。

如頭孢曲松半衰期為8h，可以一日一次給藥。

如阿齊霉素半衰期長達35-48h，一日一次，也有人主張可隔日一次。

長半衰期的時間依賴型抗菌藥物，可以一日一次。

如頭孢153特點：抗菌活性隨藥物濃度提升而加強。細菌與超過MIC的抗生素接觸，短期內(nèi)即顯示殺菌作用，并維持一段時間。氨基糖苷類，氟喹諾酮類、制霉菌素、兩性霉素B屬于此型。體內(nèi)外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù)對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.75～7.5hr）。第二大類:

濃度依賴性抗生素特點：抗菌活性隨藥物濃度提升而加強。細菌與超過MIC的抗生素154抗菌藥物的合理應(yīng)用5課件155低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥如氨基糖苷類應(yīng)一日一次給藥如氟羅沙星半衰期9-13h，只需每日一次濃度依賴性抗生素特點低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥濃度依賴性抗生素特點156注意抗生素后效應(yīng)（PAE）作用抗生素后效應(yīng)指當抗生素與細菌短暫接觸后，在一定時間內(nèi)，細菌仍能受到持續(xù)抑制的現(xiàn)象。這是一種非致死性損傷。原因：①抗生素與細菌靶位持續(xù)結(jié)合（如?-內(nèi)酰胺類與PBPs的共價鍵結(jié)合，氨基糖苷類與細菌核糖體的結(jié)合）；②促白細胞效應(yīng)：抗生素使細菌變形，易被吞噬細胞識別與殺傷。注意抗生素后效應(yīng)（PAE）作用抗生素后效應(yīng)指當抗生素與157影響PAE的因素（1）1.同一抗生素對不同細菌的PAE值不同。如青霉素G對G+球菌的PAE為1-3h，而對G—桿菌幾乎無PAE或極短（<1h）。影響PAE的因素（1）1.同一抗生素對不同細菌的PAE值158影響PAE的因素（2）不同種抗生素對同一細菌的PAE值亦不同。如萬古霉素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類類對G+球菌的PAE較強；如氨基糖苷類、氟喹諾酮類對G—桿菌的PAE比G+球菌較強；亞胺培南對G—桿菌的PAE亦明顯；其余抗生素則弱。影響PAE的因素（2）不同種抗生素對同一細菌的PAE值亦不同159

有明顯PAE者，以血藥濃度超過MIC的時間，再加上PAE的時間，而成最佳給藥間隔；無明顯PAE者，保證血藥濃度超過MIC的時間即為給藥間隔。有明顯PAE者，以血藥濃度超過MIC的時間，再加160注意藥物的組織滲透性:%tissue/serum61%~40%~20%Peritonealdialysisfluid

94%~40%~30%Muscle

104%77%Inflammatoryblisterfluid

450%11%–17%ELF

70%~10%0%–18%CSF60%~50%–60%7%–13%Bone

Linezolid

Teicoplanin

Vancomycin

Tissue

注意藥物的組織滲透性:%tissue/serum61%~161Concentrationofantimicrobialdrugsinrespiratoryfluidsandtissues(RatioELF/serum%)Ampicillin 3-10Piperacillin 4-15Cefaclor 8-10Cefuroxime 18Cefotaxime 25Ceftazidime 20Cefepime 95-100Imiepenem 70Meropenem 30-40Erythromycin 5Minocin 28-60TMP/SMX>100/13-18Amikin 24Gentamicin 27-40Netilmicin14-20Isepamicin 80Levofloxacin 100Linezolid 450Vancomycin 15Concentrationofantimicrobial162臨床不合理用藥表現(xiàn)臨床不合理用藥表現(xiàn)163不合理用藥表現(xiàn)（一）表現(xiàn)一：忽視鑒別診斷對發(fā)熱性疾病，僅簡單地按細菌性疾病對待，匆忙啟用抗菌藥物，未能爭取在投藥前采取標本做細菌學(xué)檢查，也未能認真鑒別有發(fā)熱表現(xiàn)的非感染性疾病和病毒性疾病、寄生蟲病。不合理用藥表現(xiàn)（一）表現(xiàn)一：忽視鑒別診斷164發(fā)熱性疾病病因分析

（2796例，1990-1996）發(fā)熱性疾病病因分析

（2796例，1990-1996）165成人“未明熱”病因分析成人“未明熱”病因分析166老年病人發(fā)熱性疾病病因分析老年病人發(fā)熱性疾病病因分析167危害1.誤、漏診了非感染性疾病、病毒性疾病和寄生蟲病，使這些疾病的重要治療被貽誤，影響病人的康復(fù)和預(yù)后2.增加不必使用抗菌藥物的人數(shù)和可以避免抗菌藥物壓力；增加二重感染及不良反應(yīng)3.臨床經(jīng)驗的積累被大打折扣，或被扭曲4.增加醫(yī)療糾紛危害1.誤、漏診了非感染性疾病、病毒性疾病和寄生蟲病168

表現(xiàn)二：病原學(xué)診斷明顯滯后于臨床實際需要標本送檢率低（8%-20%），重復(fù)送檢率更低及時、規(guī)范收集標本者尚不普遍檢驗方法偏少先進技術(shù)引用不夠，投入不足檢出陽性率低，時效性差臨床醫(yī)師善于分析培養(yǎng)結(jié)果者尚少

表現(xiàn)二：病原學(xué)診斷明顯滯后169血培養(yǎng)的基本要求1.在發(fā)熱時采血，一般地講，發(fā)熱越高，陽性率越高。2.一次血培養(yǎng)，應(yīng)該包括3份血樣（至少二份），各份間相距15-30min。3.部分病人要連續(xù)采血二天。4.每份血標本，不少于5ml，最好是10ml。5.培養(yǎng)應(yīng)該包括需氧培養(yǎng)與厭氧培養(yǎng)。血培養(yǎng)的基本要求1.在發(fā)熱時采血，一般地講，發(fā)熱越高，陽性率170痰液培養(yǎng)標本有一定的特殊性篩選痰液的標準鱗狀上皮細胞<10個/低倍視野白細胞>25個/低倍視野或兩者之比為1：2.5經(jīng)篩選的痰液，連續(xù)兩次分離到相同的病原菌有臨床意義痰細菌定量培養(yǎng)：病原菌≥106cfu/ml痰液培養(yǎng)標本有一定的特殊性篩選痰液的標準171不同采取標本方法的痰細菌

定量培養(yǎng)標準有些差別痰≥106cfu/ml纖支鏡≥105cfu/ml支氣管肺泡灌洗≥104cfu/ml經(jīng)防污染標本刷、防污染支氣管肺泡≥103cfu/ml灌洗，有慢阻肺史者不同采取標本方法的痰細菌

定量培養(yǎng)標準有些差別痰172危害1.影響了診斷質(zhì)量與醫(yī)療水平的提高（病原學(xué)依據(jù)缺乏）；2.經(jīng)驗性治療最終得不到病原學(xué)支持，助長了抗菌藥物不合理使用；3.無法進行抗菌藥物治療后的細菌清除率評析；4.無法監(jiān)測耐藥性情況的變動；5.無法完成必要的臨床微生物學(xué)-流行病學(xué)調(diào)查。危害1.影響了診斷質(zhì)量與醫(yī)療水平的提高（病原學(xué)依據(jù)173不合理用藥表現(xiàn)（二）

在“選藥”方面的表現(xiàn)

表現(xiàn)之一：慣于選用廣譜抗菌藥物，經(jīng)驗性治療時如此，病原菌確定之后依然如此。不合理用藥表現(xiàn)（二）在“選藥”方面174氨芐西林、阿莫西林、替卡西林-克拉維酸、阿莫西林-克拉維酸、哌拉西林、哌拉西林-他唑巴坦或舒巴坦、第三、四代頭孢菌素、碳青酶烯類及三、四代氟喹諾酮類等。目前應(yīng)用最多的廣譜抗生素藥氨芐西林、阿莫西林、替卡西林-克拉維酸、阿莫西林175應(yīng)用頭孢吡肟的適應(yīng)證（供參考）1.產(chǎn)AmpC酶菌所致的院內(nèi)感染2.部分產(chǎn)ESBL菌所致的院內(nèi)感染3.中性粒細胞減少伴發(fā)熱病人的經(jīng)驗性治療4.如疑有需氧菌與厭氧菌的混合感染，應(yīng)與抗厭氧菌藥合并應(yīng)用注意：不推薦用于社區(qū)感染應(yīng)用頭孢吡肟的適應(yīng)證（供參考）1.產(chǎn)AmpC酶菌所致的院內(nèi)感176應(yīng)用亞胺培南的適應(yīng)證病原未確定前的嚴重感染需氧菌與厭氧菌的混合感染免疫缺陷者的嚴重感染產(chǎn)ESBL菌株的感染注：不宜用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染應(yīng)用亞胺培南的適應(yīng)證病原未確定前的嚴重感染177替卡西林-克拉維酸的適應(yīng)證腸桿菌科細菌感染假單胞菌感染（包括腹、盆腔感染）嗜麥芽窄食單胞菌感染替卡西林-克拉維酸的適應(yīng)證腸桿菌科細菌感染178哌拉西林-他唑巴坦的適應(yīng)證敏感G-桿菌（產(chǎn)?-內(nèi)酰胺酶者）所致呼吸道、腹、盆腔、尿路、軟組織感染、骨關(guān)節(jié)感染與敗血癥需氧菌與厭氧菌的混合感染哌拉西林-他唑巴坦的適應(yīng)證敏感G-桿菌（產(chǎn)?-內(nèi)酰胺酶者）179危害1.菌群失調(diào)者增加；2.耐藥率普遍上升；3.治療失敗者增多；4.用藥花費增加。危害1.菌群失調(diào)者增加；180

廣譜抗菌藥物的應(yīng)用原則重癥感染病人，在完成標本采集后，立即啟用某種廣譜抗菌藥物，以覆蓋可能的主要致病菌，早控制病情發(fā)展，最大程度地提高療效與拯救成功率。一旦得到微生物檢查結(jié)果報告，應(yīng)調(diào)整治療方案，或換藥以強化針對性，或調(diào)整劑量與給藥方式以提高療效。即降階梯治療（de–escalationtherapy，2001）。廣譜抗菌藥物的應(yīng)用原則重癥感染病人，在完成標本采集后，181

表現(xiàn)之二忽視特殊感染應(yīng)用廣譜抗菌藥并不能解決治療問題表現(xiàn)之二忽視特殊感染應(yīng)用廣譜抗菌藥并不能解決治182大環(huán)內(nèi)酯類在抗感染方面獨特優(yōu)勢用于首選：衣原體、支原體、軍團菌、彎曲菌、幽門螺旋桿菌感染。還可用于弓形蟲感染與非結(jié)核分枝桿菌感染。新一代大環(huán)內(nèi)酯類對細菌生物膜有抑制與破壞作用。以克拉霉素、羅紅霉素與阿齊霉素等尤佳大環(huán)內(nèi)酯類在抗感染方面獨特優(yōu)勢用于首選：衣原體、支原體、軍團183

磺胺類藥物的治療地位嗜麥芽窄食單胞菌感染

卡氏肺孢子菌感染布魯菌屬感染弧菌屬感染卡他莫拉菌感染李斯忒菌感染親水氣單胞菌感染沙門菌感染