調脂藥分類及應用原則課件

調脂藥分類及應用原則調脂藥分類及應用原則1（優(yōu)選）調脂藥分類及應用原則2022/12/12（優(yōu)選）調脂藥分類及應用原則2022/12/112GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.膽固醇與冠心病的相關性:流行病學研究10年冠心病死亡率(死亡數(shù)/1000)血清膽固醇(mg/dl)總膽固醇水平減少1%

冠心病危險性減少2%每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)血清膽固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危險因素干預試驗

(MRFIT)(n=361,662)235-264265-294≥2951502002503005040302010總膽固醇水平升高1%

冠心病危險性增加2%205-2342022/12/12GottoAMJr,etal.Circulatio3降脂治療：遞減定律

259201510508765430.21.94.8膽固醇

(mM)冠心病6年死亡率（％）每減低50mg避免發(fā)生的事件Source:MRFIT2022/12/12降脂治療：遞減定律

259201510508765430.24-30-33-29-28-22-40-30-20-100LDL-C腦卒中總死亡率%**??§*可信限未報告?95%CI,14%-41%.?95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.降低LDL-C對冠心病事件

和總死亡率的影響非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率2022/12/12-30-33-29-28-22-40-30-20-100LD5一、代謝紊亂的危害流行性發(fā)病-發(fā)病人數(shù)眾多：糖調節(jié)受損人群（IGR=DM+IGT+IFG）增長了數(shù)十倍0.3%0.7%9.2%10.5%1978年（上海.鐘學禮）2000年（上海.賈偉平）患病率（%）IGT+IFGDM2022/12/12一、代謝紊亂的危害流行性發(fā)病-發(fā)病人數(shù)眾多：增長了數(shù)十倍61、正常情況下的脂質代謝CMVLDL脂肪組織殘粒肝臟（HL）HDLCETP胰島素抑制肝臟（HL）小腸毛細血管內皮LPL胰島素促進FFATGLDL胰島素抑制FCTG

2022/12/121、正常情況下的脂質代謝CMVLDL脂肪組織殘粒肝臟（H72、協(xié)同性致動脈粥樣硬化高血糖高脂血癥氧化應激不穩(wěn)定糖聚蛋白激酶C的活動AdaptedfromHallerH.DiabResClinPract1998;40:S43–S49血管壁損害AS2022/12/122、協(xié)同性致動脈粥樣硬化高血糖高脂血癥氧化應激Adapted8LDL分解代謝 炎癥反應冠心病6年死亡率（％）(160-189：考慮用藥)LDL分解代謝 炎癥反應2001;285:2486-2497.N=9021;冠心病死亡=43；ArchInternMed.LDL分解代謝 炎癥反應等危癥（１０年危險>２０％）（可選目標（<１００可考1997;278:313-321.BMJ1991;303:276-82.2001;285:2486-2497.試驗所采用的調脂藥物都是他汀類，TC、LDL-C和TG都有降低，HDL-C有升高，其中特別顯著的是LDL-C有大幅度的降低；中危：２個以上危險因素<１３０≥１３０≥１６０LDL受體 細胞因子或蛋白酶冠心病的14年發(fā)病率(%)洛伐他汀(lovastatin,Mevinolin)20-80mg/d中國人膽固醇與冠心病的關系一、注重多重危險因素

糖尿病是CHD的等危癥.

應用Framingham預測則推斷10年CHD絕對危險,檢出具有多種危險因素的患者以便加強治療確定具有多種代謝性危險因素(代謝綜合征)的患者，加強治療性生活方式改變(

TLC)

NCEPATPIII新特征2022/12/12LDL分解代謝 炎癥反應一、注重多重危險因素9發(fā)生主要冠脈事件的危險性與已患冠心病者等同，10年內患“硬性“（hard）CHD

＞20%。(HardCHD=心肌梗死+冠脈死亡)動脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)形式

(周圍動脈疾病、腹主動脈瘤和癥狀性頸動脈病)糖尿病存在多項危險因素，估計10年內患冠心病的危險性＞20%CHD等危癥2022/12/12發(fā)生主要冠脈事件的危險性與已患冠心病者等同，動脈粥樣硬化的其10中國人的血脂狀況中美協(xié)作研究，北京、廣州，1983-1985年男性和女性，年齡35-44歲無論男性還是女性，膽固醇水平均較低：–TC均值為175mg/dl(4.5mmol/L)–LDL–C均值為100mg/dl(2.6mmol/L)HDL–C均值為男性為51mg/dl(1.3mmol/L);女性為55mg/dl(1.42mmol/L)血脂異常率：–20%的人TC200-240mg/dl(5.2-6.2mmol/L)–7-10%的人TC>240mg/dl(6.2mmol/L)–25%的男性HDL-C<35mg/dl(0.9mmol/L),女性<45mg/dl(1.2mmol/L)BMI、吸煙、飲食及運動與血脂水平相關PRC-USResearchGroup,Circulation1992;85:1083-96;Taoetal.,IntJEpidemiol1992;21:893-903;Zhouetal.,IntJEpidemiol1995;24:528-3488882022/12/12中國人的血脂狀況中美協(xié)作研究，北京、廣州，1983-1985118-13年冠心病死亡的危險度（年齡和性別校正），上海，1972-1986中國人膽固醇與冠心病的關系ChenZetal.BMJ1991;303:276-82.N=9021;冠心病死亡=43；Chi2fortrend=8.35,P<0.01總膽固醇(mmol/L)00.20.40.60.811.21.41.61.8<3.5(138)3.54-4.104.11-4.62>4.63(180)危險度2022/12/128-13年冠心病死亡的危險度（年齡和性別校正），上海，19712糖尿?。何ｋU性與冠心病相當Framingham10年冠心病危險預測NCEPATPIII的部分特征NCEPATPIII指南.JAMA.2001;285:2486-2497.考察多種危險因素最佳水平的LDL膽固醇<100mg/dL：原為100mg/dL低水平的HDL膽固醇為<40mg/dL：原為<35mg/dL脂質和脂蛋白分類修訂推薦進行完整的脂蛋白譜檢查（TC、LDL、HDL、TG）第二選擇：空腹TC和HDL；如果TC>200mg/dL或HDL<40mg/dL，繼續(xù)進行脂蛋白譜檢查篩查/檢測的新建議2022/12/12糖尿?。何ｋU性與冠心病相當NCEPATPIII的部分特征13CHD或 <100 100 >100to130等同CHD?2+危險因素 <130 130 >130to1600-1危險因素 <160 160 >160to190NCEPATPIIILDL膽固醇治療目標及治療建議*權威人士對何時開始藥物治療，意見尚未統(tǒng)一。?本類指沒有冠心病的臨床表現(xiàn)但具有冠心病事件相似危險的患者（如糖尿病、多危險因素或其他形式的動脈粥樣硬化性疾病如外周動脈疾?。CEPATPIIIgiudeline.JAMA.2001;285:2486-2497.開始治療性生活方式改變目標開始藥物治療*LDL膽固醇水平（mg/dL）2022/12/12CHD或 <100 100 >100to130NC14大多數(shù)患者沒有達到

NCEPATPII的治療目標達到NCEPATPIILDL膽固醇治療目標的患者(%)PearsonTAetal.ArchInternMed.2000;160:459-467.低危(n=1143)高危(n=2285)冠心病(n=1460)全部患者(N=4888)683718380204060801002022/12/12大多數(shù)患者沒有達到達到NCEPATPIILDL膽固15降膽葡胺(polidexide)4g,tid-qid8%，冠心病達標15.西蘇格蘭冠心病預防研究（WOSCOPS）糖尿?。何ｋU性與冠心病相當10年危險性10-20%總膽固醇(mmol/L)LDL膽固醇水平（mg/dL）所估計的ＬＤＬ－Ｃ降低幅度是基于美國ＦＤＡ批準的名產(chǎn)品說明書。BMJ1991;303:276-82.固醇調節(jié)元件結合蛋白(SREBP)———————————————————————————————————藥物類別特有&單個藥物特有氟伐他汀(來適可，fluvastatin,Lescol)２０－４０mg/dSource:MRFITN=9021;冠心病死亡=43；發(fā)生主要冠脈事件的危險性與已患冠心病者等同，如果TC>200mg/dL或HDL<40mg/dL，繼續(xù)進行脂蛋白譜檢查8%，冠心病達標15.4s(Lancet94'344:1383-89).NCEPATPIIILDL膽固醇治療目標ATPⅢ根據(jù)近期臨床研究修訂的方案危險分層ＬＤＬ－Ｃ目標開始ＴＬＣ考慮藥物治療·（ｍｇ／ｄｌ）（ｍｇ／ｄｌ）ｍｇ／ｄｌ）——————————————————————————————————————高危：ＣＨＤ或ＣＨＤ<１００≥１００≥１００等危癥（１０年危險>２０％）（可選目標（<１００可考

<７０）慮藥物治療）中等高危：２個以上危險因素<１３０≥１３０≥１３０（１０（１０年危１０％－２０％）０－１２９可考慮藥物治療）中危：２個以上危險因素<１３０≥１３０≥１６０（１０年危險<１０％）低危０－１危險因素<１６０≥１６０≥１９０（１６０－１８９可選擇降低ＬＤＬ藥）———————————————————————————————————2022/12/12降膽葡胺(polidexide)4g,tid-qidATPⅢ16降脂目標《血脂異常防治建議》治療目標值動脈粥樣硬化病(-)其它危險因子(-)TC＜5.72mmol/L(220mg/dl)LDL-C＜3.64mmol/L(140mg/dl)TG＜170mmol/L(150mg/dl)動脈粥樣硬化病(-)

其它危險因子(+)TC＜5.20mmol/L(200mg/dl)LDL-C＜3.12mmol/L(120mg/dl)TG＜170mmol/L(150mg/dl)動脈粥樣硬化病(+)TC＜4.68mmol/L(180mg/dl)LDL-C＜2.60mmol/L(100mg/dl)TG＜1.70mmol/l(150mg/dl)2022/12/12降脂目標《血脂異常防治建議》治療目標值動脈粥樣硬化病(-)T171999年京、滬、穗三大城市17家三甲醫(yī)院（1000例心血管、內分泌及神經(jīng)內科）總達標只有10%，心血管內科只有5.1%；2000年L-TAP12省市2217例高TC患者總達標24.8%，冠心病達標15.8%.降脂達標調查2022/12/121999年京、滬、穗三大城市17家三甲醫(yī)院（1000例心血管18一級預防危險性分層LDL目標值開始TLC治療LDL-C水平開始藥物治療LDL-C水平一級預防20歲以上成年人每5年1次血脂檢查

0-1種危險因素＜160mg/dl(4.1mmol/L)≥160mg/dl(4.1mmol/L)≥190mg/dl(160-189：考慮用藥)2種以上危險因素（10年CHD危險性≤20%）<130mg/dl(3.4mmol/L)≥130mg/dl(3.4mmol/L)≥130mg/dl10年危險性10-20%≥160mg/dl10年危險性<10%血脂異常的治療2022/12/12一級預防危險性分層LDL目標值開始TLC治療LDL-C水平開19二級預防≥130mg/dl（100-129：

考慮用藥）≥100mg/dl(2.6mmol/L)<100mg/dl(2.6mmol/L)CHD或

CHD等危癥（10年CHD危險性>20%）二級預防因冠脈事件入院的病人在24小時內做血脂檢查危險性分層LDL目標值開始TLC治療

LDL-C水平開始藥物治療

LDL-C水平血脂異常的治療2022/12/12二級預防≥130mg/dl≥100mg/dl<100mg/20高脂血癥患者，尤其是冠心病或其他部位已有動脈粥樣硬化者，經(jīng)非藥物治療后，血脂仍不能恢復到理想水平者，應給予調脂治療12022/12/12高脂血癥患者，尤其是冠心病或其他部位已有動脈粥樣硬化者，經(jīng)非21調脂藥物治療應考慮的問題治療目標-全面糾正脂蛋白異常（三聯(lián)癥）最終改善預后，提高生存質量（evidence）是否利于致AS血脂譜的改變（LDL）藥物作用是否不利于糖代謝（種類）聯(lián)合治療的利與弊（單獨為主，兼顧全面）病人的耐受性（經(jīng)濟負擔、副作用）2022/12/12調脂藥物治療應考慮的問題治療目標-全面糾正脂蛋白異常（三聯(lián)22調脂藥分類１、甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA)，簡稱他汀類22022/12/12調脂藥分類１、甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA)23目前最理想降血清總膽固醇(TC)和LDL-C，兼降TG和升高HDL-C2022/12/12目前最理想降血清總膽固醇(TC)和LDL-C，兼降TG和升高24立普妥抑制HMG-CoA還原酶HMG-CoA還原酶抑制劑抑制膽固醇合成LDL受體上調VLDL生成減少LDL轉移和代謝增加能轉化成

LDL的VLDL減少降低TC,LDL-C,和TG2022/12/12立普妥抑制HMG-CoA還原酶抑制劑抑制膽固醇合成LDL25HO=OHCH3H3C=OHO康帕丁

á

內皮功能

a

血小板聚集

aPAI-1

a

血粘度

a

組織因子

asE-選擇蛋白細胞增殖

a

細胞移行

a

氧化

細胞保護作用

免疫抑制

áNO合成多重作用：藥物類別特有&單個藥物特有大規(guī)模臨床試驗動物和試驗室研究發(fā)展類似物擴大作用范圍降TG作用明顯aLDL-C

中度áHDL-C膽固醇合成抑制劑，發(fā)展成為降膽固醇藥物ODavignon.Personalcommunication,1998.他汀類藥物的多重作用2022/12/12HO=OHCH3H3C=OHO康帕丁á內皮功能細胞增26他汀類藥物抑制膽固醇合成細胞內游離膽固醇固醇調節(jié)元件結合蛋白(SREBP)LDL受體 細胞因子或蛋白酶 LDL分解代謝 炎癥反應

LDL-C

斑塊穩(wěn)定2022/12/12他汀類藥物抑制膽固醇合成2022/27即使TC正常，低水平HDL膽固醇仍能增加冠心病危險：

Framingham心臟研究

HDL膽固醇和TC水平對CHD危險的影響：受試者年齡為48至83歲之間。

CastelliWPetal.JAMA.1986;256:2835-2838.02468101214<4040-4950-5960<200230-259200-229260HDL膽固醇

(mg/dL)TC

(mg/dL)冠心病的14年發(fā)病率(%)11.2411.9112.5011.916.564.679.055.534.854.153.772.782.063.8310.76.62022/12/12即使TC正常，低水平HDL膽固醇H28§95%CI,12%-31%.膽酸隔置劑（膽酸螯合劑）動脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)形式

(周圍動脈疾病、腹主動脈瘤和癥狀性頸動脈病)臨床應用較多的是深海魚油，如多烯康、脈洛康、脂必妥、海力生等。8-13年冠心病死亡的危險度（年齡和性別校正），上海，1972-1986本類藥尚能激活過氧化體增殖體激活受體（PPAR-a)使HDLHDL膽固醇(mg/dL)冠心病的14年發(fā)病率(%)每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)*這些藥可用到最大量８０ｍｇ／ｄ。每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)——————————————————————————————————————1、正常情況下的脂質代謝降低TC,LDL-C,和TG20歲以上成年人每5年1次血脂檢查LDL受體 細胞因子或蛋白酶LDL-C＜3.慮藥物治療）CARE(1001-09),LIPID(NEJM98':339:1349-57),每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)NCEPATPII的治療目標臨床試驗5年心梗發(fā)生率（%）危險性115150142192941391121501221883531232434事件↓%終點LDL基礎LDL無冠心?。话隳懝檀妓剑虷DL膽固醇水平冠心病無冠心病＋高膽固醇水平22.613.2/15.97.92.84SCARELipidWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS4s(Lancet94'344:1383-89).CARE(1001-09),LIPID(NEJM98':339:1349-57),AFCAPS(TexCaps)(JAMA98':279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95'333:1301-07).LDL下降幅度（%）3525322623冠心?。吣懝檀妓?022/12/12§95%CI,12%-31%.臨床試驗5年心梗發(fā)生率（%295項大規(guī)模臨床試驗的共同特點北歐辛伐他汀生存研究（4S）；西蘇格蘭冠心病預防研究（WOSCOPS）冠心病事件復發(fā)研究（CARE）；普伐他汀對冠心病的長期干預(LIPID)空軍／得州冠狀動脈粥樣硬化研究(AFCAPS/TexCAPS)

試驗所采用的調脂藥物都是他汀類，TC、LDL-C和TG都有降低，HDL-C有升高，其中特別顯著的是LDL-C有大幅度的降低；冠心病死亡率和致殘率明顯降低，尤其是總體死亡率顯著降低，對腦血管事件療效也相當顯著；非心血管病死亡率（如癌癥、自殺等）并未增加；肯定了應用他汀類藥物進行降脂治療的臨床益處。4S(ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.1994;344:1301-1307)WOSCOPS(NewEnglJMed1995;333(20):1301-1307)CARE(GoldbergRBetal.Circulation1998;98:2513-2519)LIPID(NEJM1998:339:1349-57)AFCAPS/TexCAPS(DownJRetal.JAMA1998;279(20):1615-1622)2022/12/125項大規(guī)模臨床試驗的共同特點北歐辛伐他汀生存研究（4S）；西30常用藥：辛伐他汀(simvastatin,舒降之，Zocor)20-40/d普伐他汀(普拉固，pravastatin,Pravachol)10-20mg/d氟伐他汀(來適可，fluvastatin,Lescol)２０－４０mg/d2022/12/12常用藥：辛伐他汀(simvastatin,舒降之，Zocor31阿伐他汀(atorvastatin,Lipitor)10-80mg/d洛伐他汀(lovastatin,Mevinolin)20-80mg/d西立伐他汀(拜斯亭，cerivastatin,Lipobay)0.1-0.3mg/d因肌溶解停用美伐他汀(mevostatin,Mevacor)20-40mg/d羅蘇伐他汀(rosuvastatin)５－１０ｍｇ／ｄ﹡最近因副作用受到爭議2022/12/12阿伐他汀(atorvastatin,Lipitor)10-832現(xiàn)有他汀類達到３０％－４０％ＬＤＬ—Ｃ降低幅度所需劑量（標準量）藥物劑量ｍｇ／ｄＬＤＬ－Ｃ降低百分比％———————————————————————————————————阿托伐他汀*

１０３９洛伐他汀*４０３１普伐他汀*４０３４辛伐他汀*２０－４０３５－４１氟伐他?。矗埃福埃玻担常盗_蘇伐他汀５－１０３９－４５——————————————————————————————————所估計的ＬＤＬ－Ｃ降低幅度是基于美國ＦＤＡ批準的名產(chǎn)品說明書。*這些藥可用到最大量８０ｍｇ／ｄ。在標準劑量之上，劑量加倍可再降低ＬＤＬ－Ｃ６％。羅伐他汀，最大劑量為４０ｍｇ；５ｍｇ的療效是在ＦＤＡ報告１０ｍｇ療效基礎上減去６％估計的。2022/12/12現(xiàn)有他汀類達到３０％－４０％ＬＤＬ—Ｃ降低幅度所需劑量（標準33２、貝特類（貝丁酸類）32022/12/12２、貝特類（貝丁酸類）32022/12/1134貝特類對血脂代謝的影響VLDL合成B-100C-IIEB-100C-IIEB-100EB-100LDL受體LDL受體肝LDLIDL外周細胞肝脂酶VLDL脂蛋白脂酶游離脂肪酸VLDL殘體脂蛋白脂酶游離脂肪酸吉非羅齊2022/12/12貝特類對血脂代謝的影響VLDLB-100C-IIEB-10035藥理作用不盡相同，以氯貝特為例，主要系抑制腺苷酸環(huán)化酶，使脂肪細胞內cAMP脂蛋白酯酶活性使血中LDL、TG廓清，肝細胞中VLDL、TG合成，并增加膽道排出。本類藥尚能激活過氧化體增殖體激活受體（PPAR-a)使HDL2022/12/12藥理作用不盡相同，以氯貝特為例，主要系抑制腺苷酸環(huán)化酶，使36常用制劑氯貝特（安妥明,clofibrate)0.25-0.5g,tid.因副作用多，現(xiàn)已少用苯扎貝特(必降脂，bezafibrate)0.2g,tid，緩釋劑0.4g,qd非諾貝特（fenofibrate,Lipanthyl,力平脂）0.1-0.2g,tid,微粒化制劑為0.2g,qd42022/12/12常用制劑氯貝特（安妥明,clofibrate)0.25-0.37益多脂（特調脂,etofylline,clofibrate)0.25g,bid-tid.吉非貝齊(諾衡，gemfebrozil,Lopid)0.6g,bid利貝特（降脂新，lifibrate)25-50mg,tid.2022/12/12益多脂（特調脂,etofylline,clofibrate)38膽酸隔置劑（膽酸螯合劑）主要通過阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進膽出或膽固醇從糞中排出，促進膽固醇降解，從而達到降TC目的52022/12/12膽酸隔置劑（膽酸螯合劑）主要通過阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，39降膽葡胺(polidexide)4g,tid-qid藥理作用不盡相同，以氯貝特為例，主要系抑制腺苷酸環(huán)化酶，使脂肪細胞內cAMP脂蛋白酯酶活性使血中LDL、TG廓清，肝細胞中VLDL、TG合成，并增加膽道排出。HDL膽固醇(mg/dL)發(fā)生主要冠脈事件的危險性與已患冠心病者等同，擇降低ＬＤＬ藥）NCEPATPII的治療目標LDL-C＜3.總達標只有10%，心血管內科只有5.能轉化成LDL的VLDL減少冠心病的14年發(fā)病率(%)10年危險性10-20%–LDL–C均值為100mg/dl(2.64mmol/L(140mg/dl)1986;256:2835-2838.普伐他汀*４０３４–7-10%的人TC>240mg/dl(6.PearsonTAetal.苯扎貝特(必降脂，bezafibrate)0.膽酸鰲合物對脂質代謝的影響

LDLLDLLDLLDLLDL乙酰輔酶A膽固醇膽酸膽固醇膽酸正常膽酸樹脂血漿肝細胞腸乙酰輔酶A2022/12/12降膽葡胺(polidexide)4g,tid-qid膽酸鰲合40常用藥物考來烯胺（消膽胺，cholestyramine)4-5g,tid考來替泊(降膽寧，colestipol)10-20g,qd,bid地維烯胺(divistyramine)6-12g/d地維烯胺(polidexide)4g,tid-qid.降膽葡胺(polidexide)4g,tid-qid62022/12/12常用藥物考來烯胺（消膽胺，cholestyramine)4-414、煙酸類主要通過抑制cAMP形成使TG酶活性降低，脂肪組織中脂解作用減慢，血中非脂化脂肪酸濃度降低，肝合成VLDL也可使中間密度脂蛋白膽固醇(IDL-C)和LDL72022/12/124、煙酸類主要通過抑制cAMP形成使TG酶活性降低，脂42常用藥物煙酸（nicotinicacid)1-2g,tid煙酸肌醇酯(inositolhexanicotinate)0.2-0.6g,tid.阿西莫司(樂平脂，acipinox)0.25g,bid-tid本類藥主要副作用有皮膚潮紅、瘙癢和胃腸道剌激癥狀，主要降TG2022/12/12常用藥物煙酸（nicotinicacid)1-2g,tid43多烯脂肪酸臨床應用較多的是深海魚油，如多烯康、脈洛康、脂必妥、海力生等。常用藥如多烯康0.2g,bid-tid.2022/12/12多烯脂肪酸臨床應用較多的是深海魚油，如多烯康、脈洛康44其他調脂藥如丙丁酚、彈性酶、泛硫乙胺等，同藥如月見草油、血脂康（含有他汀類成分）2022/12/12其他調脂藥如丙丁酚、彈性酶、泛硫乙胺等，同藥如月見草油、45Ezetimibe:系抑制小腸微泡固醇類的吸收，即減少外源性膽固醇吸收．用法：１０ｍｇ，ｑｄ．減肥藥：１，奧利司他（賽尼可，ｏｒｌｉｓｔａｔ，Ｘｅｎｉｃａｌ）１２０ｍｇ，ｔｉｄ．２，ｇｈｒｅｌｉｎ拮抗劑．Ｇｈｒｅｌｉｎ屬胃腸激素，可同時作用于垂體和下丘腦，強力促進生長激素分泌．受拮抗后可影響食欲和能量平衡．2022/12/12Ezetimibe:系抑制小腸微泡固醇類的吸收，即減少外源性46調脂藥分類及應用原則調脂藥分類及應用原則47（優(yōu)選）調脂藥分類及應用原則2022/12/12（優(yōu)選）調脂藥分類及應用原則2022/12/1148GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.膽固醇與冠心病的相關性:流行病學研究10年冠心病死亡率(死亡數(shù)/1000)血清膽固醇(mg/dl)總膽固醇水平減少1%

冠心病危險性減少2%每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)血清膽固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危險因素干預試驗

(MRFIT)(n=361,662)235-264265-294≥2951502002503005040302010總膽固醇水平升高1%

冠心病危險性增加2%205-2342022/12/12GottoAMJr,etal.Circulatio49降脂治療：遞減定律

259201510508765430.21.94.8膽固醇

(mM)冠心病6年死亡率（％）每減低50mg避免發(fā)生的事件Source:MRFIT2022/12/12降脂治療：遞減定律

259201510508765430.250-30-33-29-28-22-40-30-20-100LDL-C腦卒中總死亡率%**??§*可信限未報告?95%CI,14%-41%.?95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.降低LDL-C對冠心病事件

和總死亡率的影響非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率2022/12/12-30-33-29-28-22-40-30-20-100LD51一、代謝紊亂的危害流行性發(fā)病-發(fā)病人數(shù)眾多：糖調節(jié)受損人群（IGR=DM+IGT+IFG）增長了數(shù)十倍0.3%0.7%9.2%10.5%1978年（上海.鐘學禮）2000年（上海.賈偉平）患病率（%）IGT+IFGDM2022/12/12一、代謝紊亂的危害流行性發(fā)病-發(fā)病人數(shù)眾多：增長了數(shù)十倍521、正常情況下的脂質代謝CMVLDL脂肪組織殘粒肝臟（HL）HDLCETP胰島素抑制肝臟（HL）小腸毛細血管內皮LPL胰島素促進FFATGLDL胰島素抑制FCTG

2022/12/121、正常情況下的脂質代謝CMVLDL脂肪組織殘粒肝臟（H532、協(xié)同性致動脈粥樣硬化高血糖高脂血癥氧化應激不穩(wěn)定糖聚蛋白激酶C的活動AdaptedfromHallerH.DiabResClinPract1998;40:S43–S49血管壁損害AS2022/12/122、協(xié)同性致動脈粥樣硬化高血糖高脂血癥氧化應激Adapted54LDL分解代謝 炎癥反應冠心病6年死亡率（％）(160-189：考慮用藥)LDL分解代謝 炎癥反應2001;285:2486-2497.N=9021;冠心病死亡=43；ArchInternMed.LDL分解代謝 炎癥反應等危癥（１０年危險>２０％）（可選目標（<１００可考1997;278:313-321.BMJ1991;303:276-82.2001;285:2486-2497.試驗所采用的調脂藥物都是他汀類，TC、LDL-C和TG都有降低，HDL-C有升高，其中特別顯著的是LDL-C有大幅度的降低；中危：２個以上危險因素<１３０≥１３０≥１６０LDL受體 細胞因子或蛋白酶冠心病的14年發(fā)病率(%)洛伐他汀(lovastatin,Mevinolin)20-80mg/d中國人膽固醇與冠心病的關系一、注重多重危險因素

糖尿病是CHD的等危癥.

應用Framingham預測則推斷10年CHD絕對危險,檢出具有多種危險因素的患者以便加強治療確定具有多種代謝性危險因素(代謝綜合征)的患者，加強治療性生活方式改變(

TLC)

NCEPATPIII新特征2022/12/12LDL分解代謝 炎癥反應一、注重多重危險因素55發(fā)生主要冠脈事件的危險性與已患冠心病者等同，10年內患“硬性“（hard）CHD

＞20%。(HardCHD=心肌梗死+冠脈死亡)動脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)形式

(周圍動脈疾病、腹主動脈瘤和癥狀性頸動脈病)糖尿病存在多項危險因素，估計10年內患冠心病的危險性＞20%CHD等危癥2022/12/12發(fā)生主要冠脈事件的危險性與已患冠心病者等同，動脈粥樣硬化的其56中國人的血脂狀況中美協(xié)作研究，北京、廣州，1983-1985年男性和女性，年齡35-44歲無論男性還是女性，膽固醇水平均較低：–TC均值為175mg/dl(4.5mmol/L)–LDL–C均值為100mg/dl(2.6mmol/L)HDL–C均值為男性為51mg/dl(1.3mmol/L);女性為55mg/dl(1.42mmol/L)血脂異常率：–20%的人TC200-240mg/dl(5.2-6.2mmol/L)–7-10%的人TC>240mg/dl(6.2mmol/L)–25%的男性HDL-C<35mg/dl(0.9mmol/L),女性<45mg/dl(1.2mmol/L)BMI、吸煙、飲食及運動與血脂水平相關PRC-USResearchGroup,Circulation1992;85:1083-96;Taoetal.,IntJEpidemiol1992;21:893-903;Zhouetal.,IntJEpidemiol1995;24:528-3488882022/12/12中國人的血脂狀況中美協(xié)作研究，北京、廣州，1983-1985578-13年冠心病死亡的危險度（年齡和性別校正），上海，1972-1986中國人膽固醇與冠心病的關系ChenZetal.BMJ1991;303:276-82.N=9021;冠心病死亡=43；Chi2fortrend=8.35,P<0.01總膽固醇(mmol/L)00.20.40.60.811.21.41.61.8<3.5(138)3.54-4.104.11-4.62>4.63(180)危險度2022/12/128-13年冠心病死亡的危險度（年齡和性別校正），上海，19758糖尿?。何ｋU性與冠心病相當Framingham10年冠心病危險預測NCEPATPIII的部分特征NCEPATPIII指南.JAMA.2001;285:2486-2497.考察多種危險因素最佳水平的LDL膽固醇<100mg/dL：原為100mg/dL低水平的HDL膽固醇為<40mg/dL：原為<35mg/dL脂質和脂蛋白分類修訂推薦進行完整的脂蛋白譜檢查（TC、LDL、HDL、TG）第二選擇：空腹TC和HDL；如果TC>200mg/dL或HDL<40mg/dL，繼續(xù)進行脂蛋白譜檢查篩查/檢測的新建議2022/12/12糖尿?。何ｋU性與冠心病相當NCEPATPIII的部分特征59CHD或 <100 100 >100to130等同CHD?2+危險因素 <130 130 >130to1600-1危險因素 <160 160 >160to190NCEPATPIIILDL膽固醇治療目標及治療建議*權威人士對何時開始藥物治療，意見尚未統(tǒng)一。?本類指沒有冠心病的臨床表現(xiàn)但具有冠心病事件相似危險的患者（如糖尿病、多危險因素或其他形式的動脈粥樣硬化性疾病如外周動脈疾病）。NCEPATPIIIgiudeline.JAMA.2001;285:2486-2497.開始治療性生活方式改變目標開始藥物治療*LDL膽固醇水平（mg/dL）2022/12/12CHD或 <100 100 >100to130NC60大多數(shù)患者沒有達到

NCEPATPII的治療目標達到NCEPATPIILDL膽固醇治療目標的患者(%)PearsonTAetal.ArchInternMed.2000;160:459-467.低危(n=1143)高危(n=2285)冠心病(n=1460)全部患者(N=4888)683718380204060801002022/12/12大多數(shù)患者沒有達到達到NCEPATPIILDL膽固61降膽葡胺(polidexide)4g,tid-qid8%，冠心病達標15.西蘇格蘭冠心病預防研究（WOSCOPS）糖尿?。何ｋU性與冠心病相當10年危險性10-20%總膽固醇(mmol/L)LDL膽固醇水平（mg/dL）所估計的ＬＤＬ－Ｃ降低幅度是基于美國ＦＤＡ批準的名產(chǎn)品說明書。BMJ1991;303:276-82.固醇調節(jié)元件結合蛋白(SREBP)———————————————————————————————————藥物類別特有&單個藥物特有氟伐他汀(來適可，fluvastatin,Lescol)２０－４０mg/dSource:MRFITN=9021;冠心病死亡=43；發(fā)生主要冠脈事件的危險性與已患冠心病者等同，如果TC>200mg/dL或HDL<40mg/dL，繼續(xù)進行脂蛋白譜檢查8%，冠心病達標15.4s(Lancet94'344:1383-89).NCEPATPIIILDL膽固醇治療目標ATPⅢ根據(jù)近期臨床研究修訂的方案危險分層ＬＤＬ－Ｃ目標開始ＴＬＣ考慮藥物治療·（ｍｇ／ｄｌ）（ｍｇ／ｄｌ）ｍｇ／ｄｌ）——————————————————————————————————————高危：ＣＨＤ或ＣＨＤ<１００≥１００≥１００等危癥（１０年危險>２０％）（可選目標（<１００可考

<７０）慮藥物治療）中等高危：２個以上危險因素<１３０≥１３０≥１３０（１０（１０年危１０％－２０％）０－１２９可考慮藥物治療）中危：２個以上危險因素<１３０≥１３０≥１６０（１０年危險<１０％）低危０－１危險因素<１６０≥１６０≥１９０（１６０－１８９可選擇降低ＬＤＬ藥）———————————————————————————————————2022/12/12降膽葡胺(polidexide)4g,tid-qidATPⅢ62降脂目標《血脂異常防治建議》治療目標值動脈粥樣硬化病(-)其它危險因子(-)TC＜5.72mmol/L(220mg/dl)LDL-C＜3.64mmol/L(140mg/dl)TG＜170mmol/L(150mg/dl)動脈粥樣硬化病(-)

其它危險因子(+)TC＜5.20mmol/L(200mg/dl)LDL-C＜3.12mmol/L(120mg/dl)TG＜170mmol/L(150mg/dl)動脈粥樣硬化病(+)TC＜4.68mmol/L(180mg/dl)LDL-C＜2.60mmol/L(100mg/dl)TG＜1.70mmol/l(150mg/dl)2022/12/12降脂目標《血脂異常防治建議》治療目標值動脈粥樣硬化病(-)T631999年京、滬、穗三大城市17家三甲醫(yī)院（1000例心血管、內分泌及神經(jīng)內科）總達標只有10%，心血管內科只有5.1%；2000年L-TAP12省市2217例高TC患者總達標24.8%，冠心病達標15.8%.降脂達標調查2022/12/121999年京、滬、穗三大城市17家三甲醫(yī)院（1000例心血管64一級預防危險性分層LDL目標值開始TLC治療LDL-C水平開始藥物治療LDL-C水平一級預防20歲以上成年人每5年1次血脂檢查

0-1種危險因素＜160mg/dl(4.1mmol/L)≥160mg/dl(4.1mmol/L)≥190mg/dl(160-189：考慮用藥)2種以上危險因素（10年CHD危險性≤20%）<130mg/dl(3.4mmol/L)≥130mg/dl(3.4mmol/L)≥130mg/dl10年危險性10-20%≥160mg/dl10年危險性<10%血脂異常的治療2022/12/12一級預防危險性分層LDL目標值開始TLC治療LDL-C水平開65二級預防≥130mg/dl（100-129：

考慮用藥）≥100mg/dl(2.6mmol/L)<100mg/dl(2.6mmol/L)CHD或

CHD等危癥（10年CHD危險性>20%）二級預防因冠脈事件入院的病人在24小時內做血脂檢查危險性分層LDL目標值開始TLC治療

LDL-C水平開始藥物治療

LDL-C水平血脂異常的治療2022/12/12二級預防≥130mg/dl≥100mg/dl<100mg/66高脂血癥患者，尤其是冠心病或其他部位已有動脈粥樣硬化者，經(jīng)非藥物治療后，血脂仍不能恢復到理想水平者，應給予調脂治療12022/12/12高脂血癥患者，尤其是冠心病或其他部位已有動脈粥樣硬化者，經(jīng)非67調脂藥物治療應考慮的問題治療目標-全面糾正脂蛋白異常（三聯(lián)癥）最終改善預后，提高生存質量（evidence）是否利于致AS血脂譜的改變（LDL）藥物作用是否不利于糖代謝（種類）聯(lián)合治療的利與弊（單獨為主，兼顧全面）病人的耐受性（經(jīng)濟負擔、副作用）2022/12/12調脂藥物治療應考慮的問題治療目標-全面糾正脂蛋白異常（三聯(lián)68調脂藥分類１、甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA)，簡稱他汀類22022/12/12調脂藥分類１、甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA)69目前最理想降血清總膽固醇(TC)和LDL-C，兼降TG和升高HDL-C2022/12/12目前最理想降血清總膽固醇(TC)和LDL-C，兼降TG和升高70立普妥抑制HMG-CoA還原酶HMG-CoA還原酶抑制劑抑制膽固醇合成LDL受體上調VLDL生成減少LDL轉移和代謝增加能轉化成

LDL的VLDL減少降低TC,LDL-C,和TG2022/12/12立普妥抑制HMG-CoA還原酶抑制劑抑制膽固醇合成LDL71HO=OHCH3H3C=OHO康帕丁

á

內皮功能

a

血小板聚集

aPAI-1

a

血粘度

a

組織因子

asE-選擇蛋白細胞增殖

a

細胞移行

a

氧化

細胞保護作用

免疫抑制

áNO合成多重作用：藥物類別特有&單個藥物特有大規(guī)模臨床試驗動物和試驗室研究發(fā)展類似物擴大作用范圍降TG作用明顯aLDL-C

中度áHDL-C膽固醇合成抑制劑，發(fā)展成為降膽固醇藥物ODavignon.Personalcommunication,1998.他汀類藥物的多重作用2022/12/12HO=OHCH3H3C=OHO康帕丁á內皮功能細胞增72他汀類藥物抑制膽固醇合成細胞內游離膽固醇固醇調節(jié)元件結合蛋白(SREBP)LDL受體 細胞因子或蛋白酶 LDL分解代謝 炎癥反應

LDL-C

斑塊穩(wěn)定2022/12/12他汀類藥物抑制膽固醇合成2022/73即使TC正常，低水平HDL膽固醇仍能增加冠心病危險：

Framingham心臟研究

HDL膽固醇和TC水平對CHD危險的影響：受試者年齡為48至83歲之間。

CastelliWPetal.JAMA.1986;256:2835-2838.02468101214<4040-4950-5960<200230-259200-229260HDL膽固醇

(mg/dL)TC

(mg/dL)冠心病的14年發(fā)病率(%)11.2411.9112.5011.916.564.679.055.534.854.153.772.782.063.8310.76.62022/12/12即使TC正常，低水平HDL膽固醇H74§95%CI,12%-31%.膽酸隔置劑（膽酸螯合劑）動脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)形式

(周圍動脈疾病、腹主動脈瘤和癥狀性頸動脈病)臨床應用較多的是深海魚油，如多烯康、脈洛康、脂必妥、海力生等。8-13年冠心病死亡的危險度（年齡和性別校正），上海，1972-1986本類藥尚能激活過氧化體增殖體激活受體（PPAR-a)使HDLHDL膽固醇(mg/dL)冠心病的14年發(fā)病率(%)每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)*這些藥可用到最大量８０ｍｇ／ｄ。每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)——————————————————————————————————————1、正常情況下的脂質代謝降低TC,LDL-C,和TG20歲以上成年人每5年1次血脂檢查LDL受體 細胞因子或蛋白酶LDL-C＜3.慮藥物治療）CARE(1001-09),LIPID(NEJM98':339:1349-57),每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)NCEPATPII的治療目標臨床試驗5年心梗發(fā)生率（%）危險性115150142192941391121501221883531232434事件↓%終點LDL基礎LDL無冠心?。话隳懝檀妓剑虷DL膽固醇水平冠心病無冠心病＋高膽固醇水平22.613.2/15.97.92.84SCARELipidWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS4s(Lancet94'344:1383-89).CARE(1001-09),LIPID(NEJM98':339:1349-57),AFCAPS(TexCaps)(JAMA98':279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95'333:1301-07).LDL下降幅度（%）3525322623冠心?。吣懝檀妓?022/12/12§95%CI,12%-31%.臨床試驗5年心梗發(fā)生率（%755項大規(guī)模臨床試驗的共同特點北歐辛伐他汀生存研究（4S）；西蘇格蘭冠心病預防研究（WOSCOPS）冠心病事件復發(fā)研究（CARE）；普伐他汀對冠心病的長期干預(LIPID)空軍／得州冠狀動脈粥樣硬化研究(AFCAPS/TexCAPS)

試驗所采用的調脂藥物都是他汀類，TC、LDL-C和TG都有降低，HDL-C有升高，其中特別顯著的是LDL-C有大幅度的降低；冠心病死亡率和致殘率明顯降低，尤其是總體死亡率顯著降低，對腦血管事件療效也相當顯著；非心血管病死亡率（如癌癥、自殺等）并未增加；肯定了應用他汀類藥物進行降脂治療的臨床益處。4S(ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.1994;344:1301-1307)WOSCOPS(NewEnglJMed1995;333(20):1301-1307)CARE(GoldbergRBetal.Circulation1998;98:2513-2519)LIPID(NEJM1998:339:1349-57)AFCAPS/TexCAPS(DownJRetal.JAMA1998;279(20):1615-1622)2022/12/125項大規(guī)模臨床試驗的共同特點北歐辛伐他汀生存研究（4S）；西76常用藥：辛伐他汀(simvastatin,舒降之，Zocor)20-40/d普伐他汀(普拉固，pravastatin,Pravachol)10-20mg/d氟伐他汀(來適可，fluvastatin,Lescol)２０－４０mg/d2022/12/12常用藥：辛伐他汀(simvastatin,舒降之，Zocor77阿伐他汀(atorvastatin,Lipitor)10-80mg/d洛伐他汀(lovastatin,Mevinolin)20-80mg/d西立伐他汀(拜斯亭，cerivastatin,Lipobay)0.1-0.3mg/d因肌溶解停用美伐他汀(mevostatin,Mevacor)20-40mg/d羅蘇伐他汀(rosuvastatin)５－１０ｍｇ／ｄ﹡最近因副作用受到爭議2022/12/12阿伐他汀(atorvastatin,Lipitor)10-878現(xiàn)有他汀類達到３０％－４０％ＬＤＬ—Ｃ降低幅度所需劑量（標準量）藥物劑量ｍｇ／ｄＬＤＬ－Ｃ降低百分比％———————————————————————————————————阿托伐他汀*

１０３９洛伐他汀*４０３１普伐他汀*４０３４辛伐他汀*２０－４０３５－４１氟伐他?。矗埃福?/p>