喜普妙西酞普蘭藥理學的特點

是否所有的SSRI都一樣？－－

喜普妙?（西酞普蘭）藥理學的特點重性抑郁和心境抑郁的病理基礎－1HPA軸活性增高。尿游離皮質醇升高。ACTH對CRF負荷試驗反應性增高。腦脊液CRF升高。腎上腺增生。皮質醇分泌增多。脂肪組織重新分布，骨鈣丟失。抑郁癥的病理基礎－2甲狀腺軸。TSH對促甲狀腺素釋放激素（TRF）反應遲緩。腦脊液TRF水平升高。自身免疫性甲狀腺炎。其他改變-腦脊液生長激素釋放抑制因子水平降低。抑郁癥的病理基礎－3免疫系統(tǒng)改變。免疫激活(巨嗜細胞、單核細胞、小膠質細胞，星型膠質細胞）－由于血漿和腦脊液致炎細胞因子水平升高

（IL-1、-6，腫瘤壞死因子；血漿急性期蛋白升高；抗炎細胞因子降低（IL-4,-10）。免疫抑制－自然殺傷細胞活性降低；T-cell應答減低。抑郁癥的病理基礎－4腦結構改變-神經(jīng)退行性證據(jù)。皮層下和腦室周圍密度增高。海馬和顳葉體積減小。大腦，神經(jīng)發(fā)育減緩和細胞凋亡。癡呆的誘因。抑郁癥的病理基礎－5神經(jīng)遞質功能改變。血小板－2密度增高，淋巴細胞－腎上腺素受體增高。大腦M1受體和膽堿能活性增加。腦脊液內高香草酸濃度減少。抑郁癥病理基礎－65－羥色胺系統(tǒng)改變。自殺者腦脊液內5-HIAA水平降低。大腦血小板轉運子活性降低；轉運子異常等位基因頻率升高。血小板膜上5HT2A受體密度升高，但是對5HT的反應降低。血漿色氨酸水平降低，由于吲哚胺－2，3－二氧化酶通路代謝增快?？挂钟羲帋淼乃妓鲉伟愤f質系統(tǒng)功能低下僅是抑郁癥的表象，真正的機制有待進一步研究。基于單胺遞質開發(fā)的抗抑郁劑（無論高選擇性藥物或者多重作用藥物）都通過調節(jié)突觸間隙單胺遞質的濃度，最終影響突觸后的變化達到抗抑郁作用。目前的研究顯示，不同單胺遞質通路的抗抑郁劑總體療效相當。對臨床醫(yī)師而言，抗抑郁劑的選擇是一個挑戰(zhàn)。大量的臨床經(jīng)驗和研究對急性期和長期治療的療效與TCAs比較具有高度安全性和耐受性心血管系統(tǒng)的安全性高對焦慮癥狀的療效對老年患者的療效、耐受性和安全性在全球范圍公認的一線抗抑郁藥物西酞普蘭是歐洲目前處方最多的抗抑郁劑西酞普蘭在美國和加拿大上市最晚，但是成長最快，并且成為美國新患者的處方最多的抗抑郁劑。StahlSM.JAffectDisord1998;51:215-235JoubertA,SteinDJ.ReviewsinContemporaryPharmacotherapy;10:79-13為什么SSRIs是一線抗抑郁藥物?簡單&熟悉StephenStahl.JClinPsychiatry,1998是否所有的SSRIs都一樣？同一類型的5個藥物還是5個各不相同的藥物?

雖然都具有5-HT再攝取抑制的共同作用機制，但各種SSRIs是不同的。抑郁癥：神經(jīng)經(jīng)生物學基礎礎抑郁癥的神經(jīng)經(jīng)生物學機制制：單胺假說說單胺神經(jīng)遞質質系統(tǒng)必須同同時出現(xiàn)下列兩種變化，，才能表現(xiàn)抑抑郁癥癥狀：：１、突觸間隙隙單胺遞質濃度下降２、、突突觸觸后后膜膜單胺胺受受體體向上上調調節(jié)節(jié)SSRI的作作用用機機制制選擇擇性性作作用用于于5-HT神經(jīng)元突突觸前膜膜的再攝攝取泵（（一種主主動攝取取單胺類類神經(jīng)介介質入突突觸前神神經(jīng)元的的耗能過過程，為為膜上蛋蛋白質）），抑制制5-HT的再攝取取，提高突觸觸間隙中中5-HT的水平，使5-HT系統(tǒng)功能能增強。。長期給藥藥由于提提高5-HT對突觸后后膜受體體作用而而導致受體密度度或活性性下調。。SSRIsAction:Antidepressantblocks5HTreuptakebothatthedendritesandattheaxon6-36StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Theincreasein5HTcausestheautoreceptorstodesensitize/down-regulate6-37StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Thedown-regulationoftheautoreceptorscausestheneurontoreleasemore5HTattheaxon6-38StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Theincreaseof5HTattheaxoncausesthepost-synapticreceptorstodesensitize/down-regulate,reducingsideeffects6-39StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)喜普妙的的一些數(shù)數(shù)據(jù)西酞普蘭蘭－－消消旋化合合物不同SSRI之間的藥藥代動力力學差異異94644480100吸收率(%)NoNoYesNoYes是否線性性藥代動動力學NoNoYesNoNo是否受進進食影響響50–30010–5050–20020–8020–60劑量范圍圍(mg/day)15202524–7235半衰期t1/2(hour)2–82–86–86–83–4達峰時間間(hour)7795999480蛋白結合合率％帕羅西汀汀舍曲林氟伏沙明明西酞普蘭蘭VanHarten,1993;Preskorn,1994;Preskorn,1997;Dataonfile.氟西汀汀2C192D63A4西酞普普蘭去甲基基西酞酞普蘭蘭去二甲甲基西西酞普普蘭36%34%30%100%2D6穩(wěn)態(tài)血血漿濃濃度相相對對5-HT再攝取抑制制力(40mg)(citalopram=1)nmol/L2601.01000.1<100.01代謝途途徑：：CYP同工酶酶Basedon:vonMoltkeetal.DrugMetabDispos29:1102-1109,2001喜普妙妙及其其代謝謝物結結構活性代代謝物物濃度度低,幾乎乎不產(chǎn)產(chǎn)生臨臨床意意義去二甲基-西酞普蘭喜普妙去甲基西酞普蘭西酞普蘭-N-氧化物NHHCH2CH2CH2NCH3CH3NHCH3NCH3CH3ONCFN西酞普普蘭去甲基基西酞酞普蘭蘭去二甲甲基西西酞普普蘭Steady-stateconcentrations(mmol/L)5004003002001000Citalopramdose(mg)10203040506070西酞普普蘭的的血藥藥濃度度非常常穩(wěn)定定喜普妙妙具有有線性性藥代代動力力學特特點必要時時，加加量可可以進進一步步獲得得療效效療效特特點Medline檢索30篇篇文獻獻：已已發(fā)表表或在在重要要醫(yī)學學大會會演講講的有有關西西酞普普蘭治治療抑抑郁癥癥隨機機雙盲盲臨床床試驗驗的研研究結結果。。結果：：西酞酞普蘭蘭短期期和長長期療療效非非常明明確抗抑郁郁總體體效應應與TCA，其他SSRI相當；；改善抑抑郁伴伴焦慮慮非常常明確確（與與帕羅羅西汀汀相當當）；；起效快快于氟氟西汀汀，舍舍曲林林，丙丙咪嗪嗪和米米安舍舍林；；完全緩緩解率率50－70％％西酞普普蘭的的特色色特色一一：喜喜普妙妙是選選擇性性最強強的SSRIHyttelJetal,1995選擇性性比較invitro(IC50NA/IC505-HT)西酞普普蘭舍曲林林帕羅西西汀氟伏沙沙明氟西汀汀體外實實驗(IC50NA/IC505-HT)3500300025002000150010005000特色二二：喜喜普妙妙引起的的藥物物相互互作用用少代謝酶(常見底物)氟西?。ㄈゼ追魍。┥崆郑ㄈゼ咨崆郑┡亮_西汀氟伏沙明西酞普蘭（去甲基代謝物）CYP1A2咖啡因，氯氮平，丙咪嗪，＋（＋）＋（＋）＋＋＋＋＋（0）CYP2C9甲苯磺丁脲＋＋（＋＋）＋（＋）＋＋＋0（0）CYP2C19華法令，甲苯磺丁脲＋/＋＋（＋/＋＋）＋/＋＋（＋/＋＋）＋＋＋＋0（0）CYP2D6抗心律失常藥，b受體阻滯劑，抗精神病藥，阿片類，三環(huán)類＋＋＋（＋＋＋）＋（＋）＋＋＋＋0（＋）CYP2E1茶堿，乙酰氨基酚，乙醇－（－）－（－）－－0（0）CYP3A4鈣通道阻滯劑，華法令，大環(huán)內酯類抗生素，抗組胺藥＋（＋＋）＋（＋）＋＋＋0（0）0=少或無無抑制制;+=輕輕度度抑制制;++=中中度抑抑制;+++=強強抑制制;-=不詳1.GreenblattDJetal,19982.陳陳彥方方CCMD-3相關精精神障障礙的的治療療與護護理3.顧顧牛范范精神神醫(yī)學學新進進展大鼠LD50測試中中極低低的毒毒性西酞普普蘭氟氟西西汀帕帕羅西西汀舍舍曲林林LD50(mg/kg)218615827482043特色三：喜喜普妙過量量安全性高高特色三：喜喜普妙過量量安全性高高瑞典中毒信信息中心的的資料（N=108）西酞普蘭<600mg（n=41）-惡心,頭頭暈,心心悸,震震顫,思思睡西酞普蘭600mg-1.9g（n=34）-驚厥6/34（18%）西酞普蘭1.9g-5.2g（n=19）-驚厥9/19（47%）“…另有約35%的患者者ECG出現(xiàn)非特異性性ST-T改變和QRS增寬，但未發(fā)發(fā)現(xiàn)具有臨床床意義的心律律失?！碧厣模合财掌彰畹男难芄馨踩愿卟粚е轮绷⑿孕缘脱獕?在長期治療中中，未發(fā)現(xiàn)血血壓的改變2對QTc間期無影響31.ChristensenPetal.Psychopharmacol1985;86:383-385.2.LybyKetal.Long-termsafetyofcitalopram.Presentedat:XVIthCINPcongress,Munich1988.3.Dataonfile.H.LundbeckA/S.(PhaseI,II,III).１、對精神運動性性行為幾無負負面影響（Fairweather等，1997）２、鎮(zhèn)靜作用用輕微（Lader等，1986）３、能改善癡癡呆伴抑郁患患者的認知功功能（Nyth等，1992）特色五：影響響認知功能較較少特色六：喜普妙沒沒有明顯的激激活作用和過過度鎮(zhèn)靜作用用鎮(zhèn)靜作用激活作用氟伏沙明帕羅西汀西酞普蘭氟西汀舍曲林以上結果來自自加拿大抑郁郁癥診斷和藥藥物治療指南南以及藥物制制造廠家關于于不良反應發(fā)發(fā)生率的報告告1.GuidelinesfortheDiagnosisandPharmacologicalTreatmentofDepression,FirstEdition19992.CompendiumofPharmaceuticalsandSpecialties,36thed.Canadian

PharmacistsAssociation,2001ReesalR.Diagnosis2001帕羅西汀氟伏沙明西酞普蘭舍曲林氟西汀抗抑郁需要考考慮全面癥狀狀的恢復抑郁癥患者極極有可能同時時出現(xiàn)疲乏和和失眠＝失眠疲乏86％的抑郁癥患者者感到疲乏79％的抑郁癥患者者出現(xiàn)失眠NakaoM,YamanakaG.KubokiT.Majordepressionandsomaticsymptomsinamind/bodymedicineclinic.Psychopathology2001;34:230-5WadeAetal,1999特色七：喜普普妙不影響體體重抑郁患者一年的體體重變化>+10+7.5to10+5to7.5+2to5.5+1to2.5-1to+1-2.5to–1-5to–2.5-7.5to–5-10to7.5>+10051015202530354045體重變化（kg）病人的百分數(shù)05.5019.540.381.520.38體重增加體重減少特色八：喜普普妙不良反應應少*p<0.053020101020030******%ofpatients視物模糊心悸腹瀉便秘震顫頭昏出汗增加衰弱嗜睡失眠口干惡心頭痛安慰劑(N=486)西酞普蘭(N=1083)感冒樣樣癥狀狀失眠惡心不平衡衡，易摔到到感覺異異常易激惹惹(激越)F