藥物劑型和制劑的設(shè)計(jì)(1).課件

第二章

藥物劑型和制劑的設(shè)計(jì)(1)第一節(jié)制劑開(kāi)發(fā)立題第二節(jié)劑型設(shè)計(jì)基礎(chǔ)第三節(jié)劑型與處方設(shè)計(jì)第四節(jié)處方前研究(Preformulation)第五節(jié)藥物制劑處方的優(yōu)化設(shè)計(jì)第六節(jié)制藥新概念2內(nèi)容提要3第一節(jié)制劑開(kāi)發(fā)立題5（一）新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程6（二）制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程1、臨床需要2、可行性3、科學(xué)性4、創(chuàng)新性5、效益性7（三）選題原則-五性Patient-centered1、研制新化學(xué)藥物的制劑2、對(duì)原有劑型進(jìn)行改革3、開(kāi)發(fā)緩釋、控釋制劑4、研究新型給藥系統(tǒng)5、有限仿制-專(zhuān)利到期或回避專(zhuān)利6、中藥制劑8（四）選題途徑10第二節(jié)劑型設(shè)計(jì)基礎(chǔ)1、臨床治療的要求，發(fā)揮藥物治療效果2、選擇合適給藥途徑3、藥物的安全性及生物學(xué)特性12劑型影響因素三、藥物劑型設(shè)計(jì)應(yīng)考慮的因素藥物三相：藥物從給藥到產(chǎn)生療效需要經(jīng)過(guò)三相：過(guò)程分類(lèi)藥劑相(Pharmaceuticalphase)藥物動(dòng)力相(pharmacokineticphase)藥效相（pharmacodinemicphase)發(fā)生的過(guò)程給藥和藥物釋放吸收、分布、消除藥物-受體在靶組織的相互作用研究目的優(yōu)化處方和給藥途徑改變藥物的ADME優(yōu)化生物利用度優(yōu)化所需的生物效應(yīng)（療效和副作用）1415劑型中藥物吸收過(guò)程藥物必須從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)，才能吸收胃腸道給藥：口服、舌下給藥、直腸給藥首關(guān)消除：指藥物經(jīng)過(guò)腸粘膜及肝臟時(shí)被部分滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。舌下給藥和直腸給藥無(wú)首關(guān)消除。注射給藥：iv、im、sc、ia呼吸道給藥：氣霧劑，吸入劑經(jīng)皮給藥：脂溶性藥物16常用的給藥途徑：消化道給藥四、處方設(shè)計(jì)：給藥途徑（一）口服液體劑型1、溶液制劑2、混懸劑3、乳劑（二）口服固體劑型1、散劑與顆粒劑2、膠囊劑3、片劑17（三）直腸給藥劑型1、灌腸劑2、栓劑（四）肺部吸入劑型（五）注射劑型1、靜脈注射2、肌內(nèi)、皮下注射給藥1820制劑開(kāi)發(fā)程序方便(Convenience)劑量準(zhǔn)確改善生物利用度改進(jìn)依從性（口感、氣味等）降低副作用控制釋放速度21一、處方研究的目的制劑“三要素(threecomponents)”：API：特性和缺陷輔料：性質(zhì)和局限性制造工藝：優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)理化性質(zhì)：結(jié)構(gòu)、晶型、熔點(diǎn)、溶解度、分配系數(shù)、酸堿度、成鹽、穩(wěn)定性藥劑學(xué)性質(zhì)：粒子大小、結(jié)晶形狀、結(jié)晶度、純度、吸濕性、流動(dòng)性、可壓性和與輔料的相容性藥效學(xué)：藥理作用特點(diǎn)、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、毒理學(xué)臨床療效：臨床適應(yīng)癥、給藥途徑、常見(jiàn)副作用23三、藥物劑型設(shè)計(jì)應(yīng)考慮的因素24第四節(jié)處方前研究(Preformulation)①獲取新藥的相關(guān)理化常數(shù)；②測(cè)定藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)；③測(cè)定與處方有關(guān)的物理性質(zhì)；④測(cè)定新藥與普通輔料間的相互作用；26處方前工作主要任務(wù)這些工作可作為研究人員在處方設(shè)計(jì)生產(chǎn)開(kāi)發(fā)中選擇最佳劑型工藝質(zhì)量控制的依據(jù)達(dá)到藥物制劑的安全性、有效性、穩(wěn)定性和可控性

27（一）光盤(pán)檢索1、IPA（國(guó)際藥學(xué)文摘）2、中國(guó)科技期刊光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)（二）網(wǎng)絡(luò)檢索1、Rxlist-theInternetDrugIndex()(1)藥物數(shù)據(jù)檢索(2)Top2002、虛擬藥學(xué)圖書(shū)館:28一、文獻(xiàn)檢索特征研究(DSC,TGA,X-ray,hygroscopicity)粒徑評(píng)價(jià):在難溶性藥物，同時(shí)粒度影響藥物的溶出或釋放的條件下需要考察原料藥的粒度溶解性測(cè)量：溶液和固態(tài)穩(wěn)定性可能的溶劑化物，水化物和多晶型相容性（compatibility）：輔料與主藥輔料與輔料30二、藥物理化性質(zhì)31pKa-pH關(guān)系最適穩(wěn)定性及最終藥品溶解性的要求粒徑影響藥物溶解性，因而影響藥品的溶解速度多晶性可以改變藥物的溶解性。不同晶型能夠互相轉(zhuǎn)變吸濕性吸潮可影響藥品的物理結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性分配系數(shù)藥品的相對(duì)親水親脂性。親脂性好的藥物從藥品中溶解和溶出性質(zhì)差相容性輔料與藥物相容性,輔料-輔料相容性及其對(duì)藥品穩(wěn)定性影響pH-穩(wěn)定性關(guān)系介質(zhì)pH值通常會(huì)影響溶液的穩(wěn)定性；此外，由于胃和腸中pH不同，穩(wěn)定性有助于藥品儲(chǔ)存和給藥時(shí)降解3233生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(BCS）Ref.1.FDA,Guidanceforindustry.Extendedreleaseoraldosageform:development,evaluation,andapplicationofinvitro/invivocorrelations./cder/guidance/index.htm

2.FDA,Guidanceforindustry,Waiverofinvivobioavailabilityandbioequivalencestudiesforimmediatereleasesolidoraldosageformsbasedonabiopharmaceuticsclassificationsystem.CDER/FDA,August20003.Amidon,GL.,et.al.,Atheoreticalbasisforabiopharmaceuticdrugclassification:Thecorrectionofin-vitrodrugproductdissolutionandinvivobioavaliability.Pharm.Res.12:413-420,1995

生物利用度限制類(lèi)別溶解度滲透性制劑要求說(shuō)明藥物示例BCSI高高藥物迅速溶解并且易于吸收對(duì)速釋藥物不存在生物利用度問(wèn)題維拉帕米茶堿咖啡因美托洛爾BCSII低高藥物的溶解受到限制，但是能很好吸收生物利用度受到劑型和釋藥速度限制萘普生硝苯地平酮基布洛芬酮康唑尼卡地平灰黃霉素卡馬西平尼索地平BCSIII高低藥物的滲透受到限制如果藥物在吸收相不溶解或釋放則生物利用度不完全-甲基多巴雷尼替丁阿昔洛韋恩拉普利安替洛爾BCSIV低低難于形成藥品來(lái)提供穩(wěn)定的生物利用度需要考慮其他給藥途徑，或采用特殊制劑手段夫塞米氯噻嗪34生物利用度受到下列因素限制：水中溶解度/胃腸道方式分子量(MW)>500計(jì)算的辛醇/水分配系數(shù)(cLogP)>5氫鍵供體數(shù)>5氫鍵接受體數(shù)

>10吸收差Ref.

1.Lipinskietal.Experimentalandcomputationalapproachestoestimatesolubilityandpermeabilityindrugdiscoveryanddevelopmentsettings.AdvDrugDelivRev.1997,23:3252.Waterbeemdetal.RelationsofMolecularPropertieswithDrugDisposition:ThecasesofGastrointestinlAbsorptionandBrainPenetration.In.PharmacokineticOptimizationinDrugResearchTest,B.;Waterbeemd,H.v.d.;Folkers,G.;Guy,R.;Eds.VerlagHelveticaChimicaActaandWileyVCH:OchsenfurtHohestadt200135LipinskyRule-of-5在pH1~7范圍內(nèi)，溶解度（水、0.9%氯化鈉、0.1mol/L鹽酸、pH7.4的磷酸鹽緩沖液等）<1%可能出現(xiàn)吸收問(wèn)題特性(intrinsic)溶出速率>1mg/cm2·min，吸收一般不受限（分子或部分離子型藥物才能吸收）溶解度-pH：口服藥物必須考慮到胃腸道pH環(huán)境，可以估計(jì)藥物在胃或小腸溶解的程度-加入酸性或堿性輔料有助于增加藥物溶解度穩(wěn)定性-pH-藥物吸收關(guān)系（藥物降解速度-pH作圖）：藥物在酸堿作用下，藥物在胃腸道中可能也會(huì)分解36(一)溶解度（不同溶劑中）藥物在酸堿作用下，藥物在胃腸道中可能也會(huì)分解。例如，紅霉素穩(wěn)定性具有pH依賴(lài)性。在酸性介質(zhì)中，胃內(nèi)降解很快，在中性或堿性狀態(tài)下就相對(duì)穩(wěn)定。因此，紅霉素是腸溶包衣。按此思路制備水溶性更差的紅霉素鹽，使其在胃中更加穩(wěn)定。粒徑減小增大藥物有效表面積-溶解速度加快粒徑分布：對(duì)水溶性低的藥物灰黃霉素、呋喃妥因和甾體藥物水溶性差研磨成粉增大表面積加入崩解劑加入表面活性劑-雙重作用增溶-少量（通常0.5-1%）降低溶出-形成膠束

37(二)粒徑大小和形狀-藥物吸收問(wèn)題：表面活性劑使抑菌劑活性升高？降低？

形成膠束，減少與微生物的接觸降低。原因？藥物進(jìn)入體內(nèi)，要穿過(guò)細(xì)胞膜，尤其治療腦部疾病的藥物還要克服血腦屏障。細(xì)胞膜具有脂質(zhì)和蛋白質(zhì)性質(zhì)，因此藥物通過(guò)細(xì)胞膜的難易與藥物親脂性有關(guān)。即與藥物的油/水分配系數(shù)有關(guān)在恒溫恒壓下，若一種物質(zhì)溶解在兩種共存而又互不相溶的溶劑中，而溶質(zhì)在兩種溶劑中分子大小相同且濃度不大，達(dá)到平衡時(shí)，該物質(zhì)在兩種溶劑中的濃度比值為一常數(shù)，稱(chēng)為分配系數(shù)（P）

P=油相中藥物濃度/水相中藥物濃度

處方設(shè)計(jì)中多選正辛醇(其溶解度參數(shù)=21.07J/cm3，與生物膜接近：脂質(zhì)17.80±2.11J/cm3，整個(gè)膜21.07±0.82J/cm3)☆（P，親水親油特征值）→1（最易透過(guò)生物膜吸收）測(cè)定方法：用一定量有機(jī)溶劑萃取飽和水溶液的藥物后測(cè)定有機(jī)相中的藥物量，計(jì)算（P=油中藥量/水中藥量）由于不同文獻(xiàn)中采用的有機(jī)相及測(cè)定方法可能不同，對(duì)分配系數(shù)的數(shù)值影響較大，應(yīng)科學(xué)分析、對(duì)待38(三)分配系數(shù)（PartitionCoefficient,P）藥物的特性參數(shù)，有關(guān)其純度，且對(duì)某些劑型和制劑的設(shè)計(jì)具有指導(dǎo)意義（如透皮制劑、低熔點(diǎn)物質(zhì)的制備工藝等）對(duì)一般（有機(jī)）藥物而言：若mp↑，溶解性↓，但有利于藥物的加工和穩(wěn)定性若mp↓，溶解性和透過(guò)性↑，加工和穩(wěn)定性↓39(四)熔點(diǎn)-吸收晶格內(nèi)分子排列形式不同：同一物質(zhì)具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù)溶解或熔融后即消失（晶格結(jié)構(gòu)破壞）晶癖（或晶形）：外觀(guān)形態(tài)（針狀、層狀、棱狀、塊狀、棒狀等）

-與多晶型不同：分子不能均勻到達(dá)不同結(jié)晶面。正方體晶核-正方體、片狀、針狀

-對(duì)藥效影響較小。

-對(duì)混懸型注射劑痛針性影響較大：針狀較板狀難通過(guò)（盡量避免針狀）40(五)多晶型（polymorphism）晶格能差異→熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性變化

西米替丁不同晶型理化性質(zhì)41多晶型藥物的理化性質(zhì)1）藥物用不同溶劑溶解→結(jié)晶（溫度、濃度有影響）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型2）加熱熔融后，控制冷卻速度如：可可豆脂有4種晶型，栓劑制備時(shí)應(yīng)特別注意3）加入晶種只有那些在室溫下能穩(wěn)定存在的晶型具有臨床使用意義。為什么藥物合成追求穩(wěn)定晶型，而藥劑制劑卻常追求高能態(tài)晶型？42

制備多晶型的常用方法亞穩(wěn)形具有較大能量，粒子間結(jié)合強(qiáng)度小，抗張強(qiáng)度不及穩(wěn)定性43無(wú)味氯霉素多晶型轉(zhuǎn)換示意圖多晶型對(duì)藥物制劑可能產(chǎn)生一系列問(wèn)題，可能導(dǎo)致藥物制劑的外觀(guān)、穩(wěn)定性、有效性等發(fā)生改變。如：

a）軟膏劑中的結(jié)晶的變化和形成

b）混懸劑結(jié)晶的長(zhǎng)大和轉(zhuǎn)型

c）溶液劑中穩(wěn)定態(tài)結(jié)晶的沉淀析出

d）固體制備工藝、條件可影響藥物晶型的改變（研磨、干燥溫度、濕法制粒的溶劑等）▼無(wú)味氯霉素濕顆粒在80℃以上干燥形成無(wú)效型（A型）▼胰島素鋅混懸劑（含無(wú)定型和穩(wěn)定型結(jié)晶）→速效和長(zhǎng)效▼氟氫潑尼松植入劑穩(wěn)態(tài)型吸收速率較低（改變作用速度）▼無(wú)定型青霉素G穩(wěn)定性較結(jié)晶型差▼那格列奈不同結(jié)晶→粉體粘性、流動(dòng)性差異→粘沖、可壓性→崩解、溶出44制劑工藝對(duì)晶型的影響晶型由穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷停騺喎€(wěn)定型變?yōu)榉€(wěn)定型或非晶型：機(jī)械作用使溫度升高制粒：水或含醇水溶液作為粘合劑干燥過(guò)程研究方法：模擬制劑工藝過(guò)程，不加或者按一定比例增加原料藥的量制成輔料一定量而原料藥含量不同的藥物制劑樣品，再采用適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)晶型進(jìn)行研究找出影響因素，避免制劑過(guò)程晶型變化直接壓片：無(wú)制粒過(guò)程-這是直接壓片工藝的優(yōu)勢(shì)45制劑晶型研究46研磨(trituration)對(duì)晶型的影響From:Chan,HKandDoelker,E,DrugDev.Ind.Pharm.,1985,11:315溶出速度法：亞穩(wěn)態(tài)>穩(wěn)態(tài)差示熱分析法（DTA）和差示掃描量熱法（DSC）根據(jù)吸（放）熱峰大小、位置的差異分析熱重法(TG)：以加熱過(guò)程中的重量變化情況分析X-衍射法：衍射譜差異（晶格能差異造成）IR光譜法：晶格能差異造成熱臺(tái)顯微觀(guān)察法：外觀(guān)、折射的變化47多晶型測(cè)定方法仿制藥：應(yīng)有