血脂異?；A(chǔ)和治療課件

脂質(zhì)生理學脂質(zhì)生理學什么是血脂異常?糖尿病和代謝綜合征2型糖尿病并發(fā)癥的預防和治療血脂異常的管理脂質(zhì)可以分為4類脂質(zhì)特性脂肪酸肌肉細胞能量的主要來源甘油三酯包含三種脂肪酸的脂質(zhì)體內(nèi)最常見的脂質(zhì)脂肪組織（體脂）中包含這種類型的脂質(zhì)膽固醇細胞膜的成分合成類固醇激素的前體發(fā)生動脈粥樣硬化的重要危險因素*磷脂細胞膜的主要成分*.風險取決于轉(zhuǎn)運膽固醇的脂蛋白類型，具體在本模塊的后面討論InselPetal.Nutrition(4thEdition)Chapter5–Pages183-192,199and202.脂蛋白可升高或降低心血管風險包含在高密度脂蛋白顆粒中的高水平膽固醇（HDL-膽固醇）具有預防CVD的保護作用致密小顆粒HDL的保護作用更強包含在低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白中的高水平膽固醇（LDL-膽固醇和VLDL-膽固醇）會升高CVD的風險致密小顆粒LDL的甘油三酯濃度較高，因此致動脈粥樣硬化性更強餐后，乳糜微粒將脂肪從腸道轉(zhuǎn)運到肝臟和脂肪組織中InselPetal.Nutrition(4thEdition).Chapter5–Pages208-10.脂蛋白根據(jù)密度分類脂蛋白根據(jù)密度分類，而密度與大小成反比InselPetal.Nutrition(4thEdition).Chapter5–Pages208-10.密度直徑乳糜微粒VLDLLDLHDL載脂蛋白是脂蛋白的蛋白成分脂蛋白中的蛋白被稱為載脂蛋白1

有些載脂蛋白主要是結(jié)構(gòu)性的，而其他載脂蛋白則調(diào)節(jié)代謝1酯化的膽固醇+甘油三酯膽固醇磷脂載脂蛋白脂蛋白結(jié)構(gòu)21.RaderDJandHobbsHH.Harrison'sendocrinologyChapter18–Page3342.InselPetal.Nutrition(4thEdition)Chapter5–Page208.脂蛋白有不同的載脂蛋白成分?Apo(a)?Apo-H?Apo-D????Apo-CI?Apo-B48??Apo-AIV??Apo-AIIHDLLDLIDLVLDL乳糜微粒RaderDJandHobbsHH.Harrison'sendocrinologyChapter18–Page335外源性途徑將飲食中的脂質(zhì)分布到體內(nèi)BrunzellJDetal.DiabetesCare.2008;31(4):811-22.VergèsB.DiabetesMetab.2005;31:429-39.飲食中的脂肪乳糜微粒在小腸內(nèi)形成，然后進入循環(huán)乳糜微粒中的甘油三酯被脂蛋白脂肪酶分解為游離脂肪酸…LPL脂肪酸進入肌肉和脂肪組織…剩下甘油三酯比例較低的乳糜微粒殘粒殘粒進入肝臟，在肝內(nèi)被降解為膽固醇和甘油三酯膽固醇90%甘油三酯乳糜微粒乳糜微粒殘粒乳糜微粒LDL通過兩種不同的機制進入細胞LDL進入細胞根據(jù)膽固醇需求調(diào)節(jié)取決于LDL的細胞外濃度LDL受體介導的途徑非LDL受體介導的途徑ThabrewIetal.BiochemistryforclinicalmedicineChapter7–Page96.膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)可在不同的脂蛋白之間

交換脂質(zhì)CETP:膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白外周組織LDL受體細胞膜膽固醇VLDLCETPHDL肝臟IDLLDL甘油三酯膽固醇BarterP.ArteriosclerThrombVascBiol.2000;20;2029-2031CETP活性增強時，例如2型糖尿病和高甘油三脂血癥中，膽固醇從HDL中被轉(zhuǎn)移到促動脈粥樣硬化性顆粒中Bilesaltsynthesisisthepredominantmechanismforsecretionofexcess

膽固醇

膽鹽合成是分泌過多膽固醇的主要機制腸肝循環(huán)膽固醇是膽鹽合成的底物來自膽汁的膽固醇量比來自飲食的膽固醇量高5倍腸肝循環(huán)確保有足夠的膽鹽肝臟結(jié)腸膽汁轉(zhuǎn)運和儲存十二指腸空腸回腸SherwoodL.Fundamentalsofphysiology:ahumanperspective.Chapter15–Pages490-1.要點小結(jié)脂質(zhì)分為4類:脂肪酸:肌肉細胞的主要能量來源甘油三酯:體內(nèi)最常見的脂質(zhì)?？杀环纸鉃橹舅岷透视停鳛槟芰縼碓茨懝檀?細胞膜及合成激素和膽汁的必需營養(yǎng)素磷脂:細胞膜的主要成分脂質(zhì)不溶于水，在血流中以脂蛋白（由脂質(zhì)和載脂蛋白構(gòu)成）形式轉(zhuǎn)運脂蛋白根據(jù)密度分類，包括乳糜微粒、VLDL、LDL和HDL要點小結(jié)脂蛋白的水平和性質(zhì)可提示CHD風險：高水平的HDL=CHD風險下降高水平的LDL，特別是致密小顆粒LDL=CHD風險高有三種主要的途徑在體內(nèi)轉(zhuǎn)運脂質(zhì):外源性途徑-從小腸到組織；涉及乳糜微粒內(nèi)源性途徑–從肝臟到組織；涉及VLDL、IDL和LDL反向膽固醇轉(zhuǎn)運途徑–從組織到肝臟；涉及HDL和酶CETP什么是血脂異常?血脂異常是冠心病的危險因素無法改變的危險因素可改變的危險因素年齡增大吸煙男性無體力活動家族史高血壓種族血脂異常糖尿病肥胖和代謝綜合征高卡路里高脂飲食新出現(xiàn)的危險因素炎癥血栓調(diào)節(jié)作用涉及的纖維蛋白原和其他因子同型半胱氨酸?氧化應(yīng)激冠心病的危險因素總膽固醇LDL-CHDL-C甘油三酯mmol/L<5.0<3.0≥1.0<1.7mg/dL<190<115≥40<150非糖尿病患者心血管病一級預防的推薦血脂水平Friedewald公式(ESC2007)ThirdReportoftheNational膽固醇EducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,and

TreatmentofHighBlood膽固醇inAdults(AdultTreatmentPanelIII)FinalReport.NCEPNHLBI.September2002FourthJointTaskForceofEuropeanSocietiesEurHeartJ2007ESCGuidelines*LDL單位為mg/dL。如果TG>400mg/dL,則采用不同方法計算LDL。LDL*=(總膽固醇水平)-(HDL膽固醇水平)-(甘油三酯水平/5)TGTC比值血清Fredrickson類別原發(fā)性高膽固醇血癥TC/TG>2.5透明IIa混合型高脂血癥0.4<TG/TC<2.5乳白色IIb,III嚴重高甘油三脂血癥TG/TC>2.5乳狀I(lǐng),IV,V=升高;/=正常或略升高;=正常;=下降血脂異常的DeGennes分類標準IIa型血脂異常:

原發(fā)性高膽固醇血癥特征是LDL-C升高全世界每500個人中大約1個有家族性高膽固醇血癥高膽固醇血癥患者中的相對血脂水平LDL-CHDL-CTG相對水平高膽固醇血癥患者的相對血脂水平IV型血脂異常:

嚴重高甘油三脂血癥特征是甘油三酯升高糖尿病可引起VLDL-C過度生成，降低脂蛋白脂肪酶活性重度高甘油三脂血癥肝臟VLDL-C生成增加和甘油三酯升高（V型）4%的法國人有IV型血脂異常約30%的美國人有高甘油三脂血癥每1000個成人中，1個有重度高甘油三脂血癥LDL-CHDL-CTG相對水平致動脈粥樣硬化性血脂異常2型糖尿病或代謝綜合征患者有典型的致動脈粥樣硬化性脂蛋白特征:

甘油三酯升高HDL-C下降致密小顆粒LDL升高總LDL-C無明顯升高這些患者發(fā)生CHD的風險特別高小顆粒致密

LDLHDL-CTG致動脈粥樣硬化性血脂異?；颊叩南鄬ρ絃DL-CHDL-CTG相對水平FENOFRANCHISE培訓計劃血脂異?；颊叩墓芾眢w重下降可改善血脂水平，降低心血管風險體重下降約10%可改善血脂水平，降低心血管疾病的風險16年內(nèi)體重增加2.25kg或以上使男性的危險因素總和上升20%，女性上升37%體重下降至少2.25kg可使男性的危險因素總和下降48%，女性下降40%WilsonPWFetal.ArchInternMed.1999;159:1104-1109.體重改變幅度與CHD危險因素總和之間的關(guān)系:FraminghamOffspring研究16年隨訪期間的體重改變幅度*P<0.001vs基線**下降≥2.25kg增加≥2.25kg男性女性-48%*+20%-40%*+37%-60-40-200204060危險因素總和的改變(%)血脂異常可通過藥物的單藥治療或聯(lián)合治療來管理單藥治療1他汀類貝特類膽汁酸螯合劑煙酸腸道膽固醇吸收抑制劑其他調(diào)脂藥2:Omega3聯(lián)合治療1他汀和非諾貝特非諾貝特和依折麥布貝特類和煙酸他汀類和煙酸他汀類和依折麥布他汀類和非諾貝特及依折麥布他汀類和omega321.NCEPATPIII.Circulation.2002;106(25):3143-4212.YokoyamaMetal.Lancet.2007;369(9567):1090-8.他汀類HMG-CoA還原酶抑制劑細胞內(nèi)膽固醇乙酸乙酰-CoA還原酶甲羥戊酸HMG-CoAHMG-CoA他汀類可抑制HMG-CoA還原酶StatinsinhibittheenzymeHMG-CoAreductase,preventingtheformationofmevalonicacid,aprecursorof膽固醇2,3,4

StatinsalsoincreasethenumberofhepaticLDLreceptorsonthesurfaceofcells,increasingLDLuptakebytheliver2,3,4終止1.IstvanE.Atherosclerosis.2003;Supplement4:3-82.Lipitor?PrescribingInformation.3.Lescol?PrescribingInformation.4.Crestor?PrescribingInformation.他汀類商品名他汀類是降低LDL-C的強效藥物通常作為一線藥物用于有風險患者的CVD預防（包括一級和二級預防）1

LDL-C下降18-55%HDL-C下降5-15%甘油三酯下降7-30%不同的他汀類藥物效力有差異。瑞舒伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀被認為是效力最強的他汀類藥物。1Mevacor?7/Altocor?洛伐他汀Zocor?6辛伐他汀Pravachol?5/Elisor?普伐他汀Lipitor?4阿托伐他汀Lescol?3氟伐他汀Crestor?2瑞舒伐他汀1.NCEPATPIII.Circulation.2002;106(25):3143-4212.Crestor?(瑞舒伐他汀)PrescribingInformation.3.Lescol?(氟伐他汀)PrescribingInformation.4.Lipitor?(阿托伐他汀)PrescribingInformation.5.Pravachol?(普伐他汀)PrescribingInformation.6.Zocor?(辛伐他汀)PrescribingInformation.7.Mevacor?(洛伐他汀)PrescribingInformation.他汀類一覽*最初未納入?yún)⒖嘉墨I中市場上供應(yīng)的藥物洛伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀*對血脂/脂蛋白的影響LDL膽固醇HDL膽固醇甘油三酯18-55%5-15%7-30%治療目的降低LDL膽固醇禁忌癥絕對相對活動性或慢性肝病合用環(huán)孢素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、各種抗真菌藥物和細胞色素P450抑制劑（貝特類和煙酸應(yīng)慎用）有效性降低CHD和卒中的風險安全性在臨床試驗中的副作用很小主要的副作用/不良反應(yīng)肌病，肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高NCEPATPIII.Circulation.2002;106(25):3143-421貝特類貝特類通過活化PPAR-alpha發(fā)揮作用

甘油三酯

HDL-C

致密小顆粒LDLPPAR對血脂和脂蛋白的影響

富含甘油三酯顆粒的脂肪分解

富含甘油三酯顆粒的血漿清除率

脂肪酸的β-氧化反應(yīng)

甘油三酯合成

致密LDL亞組分的水平

HDL-C對載脂蛋白的影響

ApoAI水平

ApoAII水平

ApoB水平對膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白的影響上調(diào)膽固醇

轉(zhuǎn)運蛋白的合成其他作用

血漿纖維蛋白原水平

C反應(yīng)蛋白

尿酸水平KeatingGM,OrmrodD.Drugs.2002;62:1909-1944.貝特類一覽市場上供應(yīng)的藥物吉非羅齊，非諾貝特，氯貝特，苯扎貝特*，環(huán)丙貝特*對血脂/脂蛋白的影響LDL膽固醇5-20%(在非高甘油三脂血癥患者中）；在高甘油三脂血癥患者中可能會升高HDL膽固醇10-35%(較嚴重的高甘油三脂血癥)甘油三酯20-50%治療目的甘油三酯,HDL-C,調(diào)整致動脈粥樣硬化性血脂水平禁忌癥重度肝功能不全或腎功能不全有效性臨床試驗顯示CHD風險下降安全性長期臨床研究中良好的安全性主要的副作用/不良反應(yīng)消化不良，各種上消化道不適，膽固醇結(jié)石，肌病*最初未納入?yún)⒖嘉墨I中纖維酸衍生物的小結(jié)NCEPATPIII.Circulation.2002;106(25):3143-421.非諾貝特是一種特別強效的貝特類藥物非諾貝特適用于飲食治療無效的Iia、Iib、III、IV和V型高脂血癥患者的治療非諾貝特有效性LDL-C20-30%

HDL-C10-30%甘油三酯40-55%Lipanthyl?Summaryofproductcharacteristics.Lipanthyl?/Tricor?非諾貝特Lipanor?/Modalim?CiprofibrateBezalip?/Zimbacol?BezafibrateLopid?Gemfibrozil貝特類商品名吉非羅齊苯扎貝特環(huán)丙貝特煙酸煙酸的作用機制不明確潛在作用機制1減少VLDL合成抑制脂肪細胞釋放脂肪酸

有效性2

HDL-C15-35%

LDL-C5-25%

甘油三酯20-50%游離脂肪酸的動員肝細胞體循環(huán)減少肝臟內(nèi)VLDL和apoB的生成1TG合成VLDL分泌ApoBVLDLVLDLLDLHDL血清LDL血清VLDL

導致轉(zhuǎn)化為LDL的脂肪分解減少1.LipidsOnlineWebpage2.NCEPATPIII.Circulation.2002;106(25):3143-421.煙酸的耐受性差，主要原因是面部潮紅短效煙酸制劑常引起胃腸道副作用和重度面部潮紅1

煙酸的緩釋劑(Niaspan)似乎耐受性較好，但仍可見面部潮紅1,2煙酸主要引起高血糖、高尿酸血癥或肝臟毒性21.GuytonJRetal.AmJCardiol.2007;99(6A):22C-31C.2.NiaspanPrescribingInfor,mation.市場上供應(yīng)的藥物1,2結(jié)晶煙酸

緩釋(或定時釋藥)煙酸

緩釋煙酸(Niaspan?)煙酸/拉羅匹侖固定劑量復方制劑(Tredaptive?)對血脂/脂蛋白的影響1LDL膽固醇HDL膽固醇甘油三酯5-25%15-35%

20-50%治療目的可用于治療多數(shù)血脂和脂蛋白異常禁忌癥1絕對相對慢性肝病，重度痛風高尿酸血癥，2型糖尿病中的大劑量有效性1降低CHD風險的臨床試驗證據(jù)安全性1結(jié)晶形式的嚴重長期副作用罕見；緩釋劑的嚴重肝臟毒性可能更常見主要副作用/不良反應(yīng)1面部潮紅，高血糖，高尿酸血癥或痛風，上消化道不適，肝臟毒性，特別是緩釋劑煙酸一覽1.NCEPATPIII.Circulation.2002;106(25):3143-421.2.Tredaptive?Summaryofproductcharacteristics.OMEGA-3脂肪酸

處方omega-3脂肪酸:尚未完全了解其作用機制潛在的作用機制包括2:抑制乙酰輔酶A:1,2-二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶促進肝臟內(nèi)線粒體和過氧化物酶的脂肪酸β-氧化反應(yīng)抑制肝臟內(nèi)的脂肪生成1.BaysHEetal.ExpRevCardiovascTher.2008;6(3):391-4092.Omacor?PrescribingInformation.1處方omega-3脂肪酸可降低甘油三酯水平，但會升高LDL-C水平處方-3脂肪酸(Lovaza?-US,

Omacor?-Eur/US)包含2種長鏈多不飽和脂肪酸–二十碳五烯酸

(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)1,2

處方-3

膠囊的適應(yīng)癥是作為飲食療法的輔助治療，用于降低成人極高的甘油三酯水平(≥500mg/dL)1,2劑量：4g/day（4粒1g的膠囊每日1次或2粒1g的膠囊每日2次）1,2

有效性特征2:

降低甘油三酯(-45%)

降低非HDL-C(-14%)

升高LDL-C(+45%)

升高HDL-C(+9%)1.Omacor?PrescribingInformation.2.Lovaza?PrescribingInformation.處方omega-3脂肪酸的耐受性好omega-3脂肪酸最常見的不良事件包括噯氣、消化不良和味覺障礙1臨床試驗中，omega-3脂肪酸組導致治療終止的不良事件發(fā)生率為3.5%，安慰劑組為2.6%1近期的GISSI-Prevenzione研究中，omega-3脂肪酸治療明顯降低了死亡率、非致死性心肌梗死和卒中的發(fā)生率21.Omacor?PrescribingInformation.2.GISSIinvestigators.Lancet.1999;354(9177):447-55樹脂膽汁酸螯合劑膽汁酸螯合劑一覽市場上供應(yīng)的藥物