阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制、藥物治療及進(jìn)展課件

阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制

及藥物治療的進(jìn)展阿爾茨海默AloisAlzheimer德國(guó)巴伐利亞洲精神科醫(yī)師和神經(jīng)解剖學(xué)家1907年報(bào)道1例51歲女性患者，進(jìn)行性記憶和語(yǔ)言能力喪失及識(shí)別能力障礙，病情逐漸惡化、4年半后死亡，病解發(fā)現(xiàn)腦萎縮、老年斑和神經(jīng)原纖維改變。Alzheimer’soriginalpatient:AugusteD.

阿爾茨海默病

(Alzheimer‘sdisease，AD）又稱早老性癡呆。是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為特征的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要發(fā)生于老年前期和老年期。本病起病隱匿，呈進(jìn)行性加重，一般起病2～3年后癥狀明顯，病程5～10年。概述

阿爾茨海默病是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為特征的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。其發(fā)病機(jī)制主要有“膽堿能學(xué)說(shuō)”和“β淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)”。針對(duì)干擾病原性Aβ合成和沉積的藥物是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，鈣拮抗藥、抗氧化和自由基清除藥以及基因治療也是熱門的研究方向。但上述特效藥物的研究仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)階段，目前臨床應(yīng)用藥物大多還是針對(duì)阿爾茨海默病的各相關(guān)癥狀，主要是改善膽堿能神經(jīng)傳遞藥物（膽堿酯酶抑制劑常作為首選藥物）及改善腦代謝和血循環(huán)的藥物等。激素替代療法、非甾體抗炎藥、免疫療法等也在研究中，且已在臨床有部分應(yīng)用。

臨床表現(xiàn)

(1)認(rèn)知功能障礙：記憶力障礙為AD的最早表現(xiàn)，早期以近期記憶力障礙為主，容易遺忘人名等抽象名詞；(2)地點(diǎn)定向力和人物定向力障礙：表現(xiàn)為經(jīng)常走失和不認(rèn)識(shí)過(guò)去非常熟悉的人；(3)精神行為異常：以失眠，躁動(dòng)，譫望，被害妄想為主；(4)可并發(fā)感染或其他疾病而死亡。病理改變

AD的典型病理改變?yōu)閺V泛的神經(jīng)元丟失導(dǎo)致腦組織萎縮，新皮層和海馬的神經(jīng)元中神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neurofibroustackles，NFT），腦內(nèi)有大量的β淀粉樣蛋白(βamyloidpeptide，Aβ)的沉積形成老年斑（Seniorpatch，SP）。發(fā)病機(jī)制2、微管相關(guān)蛋白異常學(xué)說(shuō)

AD的另一病理學(xué)特征是NFT。Tau蛋白是一種含磷的微管相關(guān)蛋白。AD患者的Tau蛋白被異常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管組裝的活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子間廣泛交聯(lián)，影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可產(chǎn)生細(xì)胞毒性，而被修飾的Tau蛋白自身則形成雙螺旋纖維絲，成為NFT主要成分之一。發(fā)病機(jī)制4、神經(jīng)細(xì)胞死亡的最后共同通路

神經(jīng)退行性疾病中細(xì)胞死亡的“最后共同通路”(Finalcommonpathways）是氧化應(yīng)激（自由基生成過(guò)多）和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)（大量離子內(nèi)流）。神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載，可導(dǎo)致線粒體膜破壞并過(guò)度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起細(xì)胞變性、功能喪失并觸發(fā)細(xì)胞凋亡。自由基可增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的堆積，鈣離子可加速自由基的生成，二者形成惡性循環(huán)，最終觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞壞死或調(diào)亡程序。年齡是一個(gè)主要的危險(xiǎn)因素

年齡患病率65-74＝3％75-84＝18.7%85+＝47％AD的分期

輕度2－4年中度2－10年

重度1－3年疾病的過(guò)程首先破壞大腦控制記憶的部分神經(jīng)元隨后進(jìn)攻大腦皮層負(fù)責(zé)語(yǔ)言和推理的部分區(qū)域最終幾乎整個(gè)大腦都萎縮了疾病的過(guò)程病因及發(fā)病機(jī)制遺傳因素神經(jīng)遞質(zhì)障礙細(xì)胞骨架改變氧化應(yīng)激細(xì)胞凋亡炎性/免疫反應(yīng)雌激素其他神經(jīng)病理

1、老年斑(銀染)

含Aβ等細(xì)胞外沉積物＋殘存神經(jīng)元突起組成的50~200μm球形結(jié)構(gòu)老年斑附近大量膠質(zhì)細(xì)胞增生等免疫炎性反應(yīng)主要分布:新皮質(zhì)\海馬\丘腦\杏仁核神經(jīng)病理

2、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(銀染)

神經(jīng)原纖維經(jīng)扭曲\增厚\凝集呈線團(tuán)狀或袢形結(jié)構(gòu)細(xì)胞內(nèi)含過(guò)磷酸化tau蛋白&泛素的沉積物AD的NFTs遍及大腦,海馬\內(nèi)嗅皮質(zhì)大錐體細(xì)胞常見(jiàn)神經(jīng)病理細(xì)胞漿內(nèi)形成異?？张萁Y(jié)構(gòu),有中心致密顆?？箃ubulin\tau蛋白\泛素抗體呈陽(yáng)性反應(yīng)物質(zhì)在正常老化中很少發(fā)生分布:海馬錐體細(xì)胞層最易受累4、顆?？张葑冃?/p>

神經(jīng)病理

5.血管淀粉樣變(HE染色)

腦血管內(nèi)皮細(xì)胞可見(jiàn)Aβ沉積血管淀粉樣變與老年斑類淀粉核心都是Aβ膽堿能系統(tǒng)：腦內(nèi)隔區(qū)、Meynert基底核等部位的膽堿能神經(jīng)元明顯減少。大腦皮質(zhì)及海馬膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)、乙酰膽堿酯酶(AChE)活性降低。ACh水平降低，且降低的程度與癡呆的嚴(yán)重性呈正相關(guān)。神經(jīng)遞質(zhì)障礙IntheADbrainAChEactivityfalls

whereasBuChEactivityrisesAChECortex(–30%)Hippocampus(–40%)Cortex(+40%)Hippocampus(+65%)BuChETime(progressionofdisease)Enzymeactivity Giacobini,1997高血壓、糖尿病、高脂血癥、高血清同型半胱氨酸、房顫、腦外傷、慢性病毒感染、文化程度低、獨(dú)居、吸煙、飲酒、重金屬（鋁、鐵、鋅、硒、錳等）接觸史等因素也可能參與AD的發(fā)病。其他因素神經(jīng)病理神經(jīng)病理

腦組織萎縮，腦重量減輕，腦回變薄、腦溝變寬、變深，腦室擴(kuò)大。AD正常老年斑神經(jīng)原纖維纏結(jié)

神經(jīng)病理膽堿能神經(jīng)元不足進(jìn)行性膽堿能神經(jīng)元丟失Ach進(jìn)行性減少ADL受損,行為認(rèn)知障礙海馬皮層N.basalisMeynertBartusetal.,1982;CummingsandBack,1998,Perryetal.,1978膽堿能神經(jīng)元與AD臨床癥狀“A”―ADL(activityofdailyliving)反映患者社會(huì)生活能力下降程度?！癇”―behavior(行為異常)

神經(jīng)癥狀和體征

精神病性癥狀“C”―cognition(認(rèn)知功能障礙)

臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)

—記憶障礙（memoryimpairment）

早期以近期記憶下降為主，表現(xiàn)為剛發(fā)生的事不能記憶，剛做過(guò)的事或說(shuō)過(guò)的話不能回憶，熟悉的人名記不起來(lái)，時(shí)常忘記物品放置何處，忘記約會(huì)，常感：“記的不如忘的快”。疾病后期遠(yuǎn)期記憶也受累及，日常生活受到影響。

臨床表現(xiàn)

—認(rèn)知障礙（cognitiveimpairment）學(xué)習(xí)新知識(shí)困難，工作主動(dòng)性下降，承擔(dān)新任務(wù)無(wú)法勝任，并隨時(shí)間推移而加重。說(shuō)話詞匯減少，找詞困難，交談能力減退，命名障礙，出現(xiàn)錯(cuò)語(yǔ)癥，閱讀理解受損。計(jì)算力障礙：算錯(cuò)賬，付錯(cuò)錢，最后連最簡(jiǎn)單的計(jì)算也不能。臨床表現(xiàn)

—認(rèn)知障礙（cognitiveimpairment）視空間障礙：穿外套時(shí)手伸不進(jìn)袖子，鋪臺(tái)布不能把臺(tái)布的角和桌角對(duì)齊，外出迷路，不能畫(huà)最簡(jiǎn)單的幾何圖形。失用：原先熟悉掌握的技能喪失，甚至不會(huì)拿勺和筷子。失認(rèn)：不認(rèn)識(shí)鏡中的自己，和鏡中的自己對(duì)話，不認(rèn)識(shí)親人和熟悉的朋友。畫(huà)鐘試驗(yàn)—2:45正常中度認(rèn)知功能障礙輕度認(rèn)知功能障礙重度認(rèn)知功能障礙臨床表現(xiàn)

—精神障礙異常敏感、多疑、易激惹、易傷感，焦慮、抑郁。終日忙碌，重復(fù)無(wú)意義的動(dòng)作，無(wú)目的的徘徊，半夜起床活動(dòng)或吵鬧不休等。終日無(wú)所事事，寡言少動(dòng)。有的忽略進(jìn)食或貪食。輔助檢查1．神經(jīng)心理學(xué)：簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢測(cè)量表（MMSE）

2．神經(jīng)影像學(xué)3．神經(jīng)電生理4．其他檢查腦脊液（CSF）常規(guī)檢查多正常；ELISA檢測(cè)CSF中的tau蛋白升高、Aβ42降低正常AD影像學(xué)檢測(cè)內(nèi)側(cè)顳葉萎縮:

MRI作為MCI的生物學(xué)指標(biāo)正常MCI[11C]SB-13PET對(duì)照B:74歲AD患者10mCi[11C]SB-13;0-2hr.A:68歲健康女性;10mCiof[11C]SB13;0-2hr;Wilson,VerhoeffandHouleUniversityofTorontoABPET掃描顯示A?在AD患者腦中的沉積Sunday,January12,2003Posted:8:59AMEST(1359GMT)Dr.ChesterMathisDr.WilliamKlunkUniversityofPittsburghADNormal診斷標(biāo)準(zhǔn)世界衛(wèi)生組織的《國(guó)際疾病分類》第10版（ICD-10）美國(guó)精神病協(xié)會(huì)的精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（DSM-IV）美國(guó)神經(jīng)病、語(yǔ)言障礙卒中研究所-阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)（NINCDS-ADRDA）診斷標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCMD-2R）ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)存在癡呆；隱襲起病，緩慢進(jìn)展；無(wú)臨床依據(jù)或特殊檢查的結(jié)果提示癡呆是由全身性疾病或腦疾病所致；缺乏突然卒中樣發(fā)作，在疾病早期無(wú)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征。鑒別診斷1.輕度認(rèn)知障礙（MCI）：一般僅有記憶力障礙，無(wú)其他認(rèn)知功能障礙。2.抑郁癥：表現(xiàn)抑郁心境，對(duì)各種事情缺乏興趣，睡眠障礙，易疲勞或無(wú)力。3.其他疾病導(dǎo)致的癡呆：如血管性癡呆、帕金森病癡呆等。神經(jīng)細(xì)胞死亡的原因

淀粉樣蛋白斑塊？神經(jīng)原纖維纏結(jié)？其他遺傳因素 APOE基因的APOEε4等位基因是晚發(fā)AD的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素。 然而為了挑選出AD所有的潛在遺傳因素，還有很多的工作要做。AD和其他障礙

AD和其他神經(jīng)退行性疾病有相似之處：朊病毒，帕金森氏病以及亨廷頓氏病都會(huì)導(dǎo)致癡呆都存在腦中異常蛋白質(zhì)的沉積早期診斷 越早獲得正確診斷，通過(guò)藥物控制癥狀的效果就越顯著磁共振成像（MRI）正電子發(fā)射體層攝影（PET）單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影（SPECT）

原因和相關(guān)因素高齡女性頭部損傷腦血管疾病教育水平低居住在農(nóng)村血液膽固醇水平血液葉酸水平低炎癥導(dǎo)致殘疾和死亡的事件鏈基因其他疾病癥狀首發(fā)的年齡癥狀的嚴(yán)重程度神經(jīng)退行性變大腦阿爾茨海默病變的嚴(yán)重程度腦發(fā)育和儲(chǔ)備生活方式和環(huán)境AD的全球患病率美國(guó)AD的發(fā)生最常見(jiàn)目前的病例：約有500萬(wàn)，占全球AD患者的近三分之一。超過(guò)65歲以后每增加5歲患病率增加一倍。超過(guò)85歲的人中幾乎50％都患有AD。到2050年，預(yù)計(jì)將有1600萬(wàn)美國(guó)人患AD。AD的全球患病率印第安納波利斯的非洲裔美國(guó)人患癡呆和AD的人數(shù)可能是尼日利亞伊巴丹的非洲人中患病人數(shù)的2倍美國(guó)的日本移民比日本本地人的AD患病率高AD的全球患病率歐洲目前在歐洲估計(jì)有550萬(wàn)人患有癡呆AD的全球患病率發(fā)展中國(guó)家

目前全球有1800萬(wàn)人患有癡呆，其中有66％居住在發(fā)展中國(guó)家

中國(guó)我國(guó)流行病學(xué)資料表明：60至69歲人群中老年癡呆癥的發(fā)病率為6.6%；85歲以上患者則可能達(dá)到35%~40%。據(jù)估計(jì)，我國(guó)現(xiàn)有600萬(wàn)左右的老年癡呆患者，而且將隨著社會(huì)的老齡化而成倍增長(zhǎng)，患病人數(shù)已居世界各國(guó)之首。但是能夠意識(shí)到自己患病，并到醫(yī)院就診的卻只有15%，也就是說(shuō)，有85%的患者并未就醫(yī)。

目前的研究動(dòng)向?qū)σ鸺膊〉囊蛩丶安∫驅(qū)W的繼續(xù)研究疾病的全球患病率，特別關(guān)注文化的差異可以確定病因的動(dòng)物和群體研究，從而采取預(yù)防或治療措施針對(duì)干擾病原性Aβ合成和沉積的藥物是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，鈣拮抗藥、抗氧化和自由基清除藥以及基因治療也是熱門的研究方向。但上述特效藥物的研究仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)階段。目前臨床應(yīng)用藥物大多還是針對(duì)阿爾茨海默病的各相關(guān)癥狀，主要是改善膽堿能神經(jīng)傳遞的藥物（膽堿酯酶抑制劑常作為首選藥物）及改善腦代謝和血循環(huán)的藥物等。激素替代療法、非甾體抗炎藥、免疫療法等也在研究中，且已在臨床有部分應(yīng)用。三、

發(fā)病機(jī)制（Ⅰ）

1、

淀粉樣肽假說(shuō)

目前普遍認(rèn)同的AD主要發(fā)病機(jī)制：具有神經(jīng)毒性的Aβ在腦實(shí)質(zhì)沉積，啟動(dòng)病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成NFT，導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)元丟失。腦組織的破壞導(dǎo)致功能的損害，出現(xiàn)癡呆癥狀。

Aβ沉積所形成的SP是AD的主要病理學(xué)特征。膜內(nèi)淀粉樣前體蛋白(Amyloidprecursorprotein，APP)為Aβ的前體蛋白，APP的水解主要在內(nèi)吞小體溶酶體系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行，與APP水解有關(guān)的分泌酶有α、β、γ三類。APP有770個(gè)氨基酸殘基，若先由α分泌酶在687位點(diǎn)水解，再由γ分泌酶在711/713位點(diǎn)水解，則不會(huì)產(chǎn)生淀粉樣肽Aβ；若先由β分泌酶在671位點(diǎn)水解，再由γ分泌酶在711/713位點(diǎn)水解，則會(huì)產(chǎn)生Aβ40和Aβ42。其中Aβ40是主要形式，而Aβ42則是致病形式，使沉淀形成。三、

發(fā)病機(jī)制（Ⅱ）

2、

微管相關(guān)蛋白異常學(xué)說(shuō)

AD的另一病理學(xué)特征是NFT。Tau蛋白是一種含磷的微管相關(guān)蛋白。AD患者的Tau蛋白被異常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管組裝的活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子間廣泛交聯(lián)，影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可產(chǎn)生細(xì)胞毒性，而被修飾的Tau自身則形成雙螺旋纖維絲，成為NFT主要成分之一。三、

發(fā)病機(jī)制（Ⅲ）

3、基因突變學(xué)說(shuō)

AD的相關(guān)突變基因有21號(hào)染色體上的APP基因，14號(hào)染色體上的早老素1基因和1號(hào)染色體上的早老素2基因，19號(hào)染色體上的載脂蛋白E基因。（1）APP基因，該基因突變會(huì)導(dǎo)致APP異常水解而生成毒性Aβ。（2）早老素基因（Presenilin，PS），早老素PS1和PS2的突變參與了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促進(jìn)Aβ沉積，損傷線粒體，產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，增加Tau蛋白磷酸化及釋放調(diào)亡因子和提高糖原合成激酶(GSK3β)活性而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究報(bào)道，具有PS1基因缺陷的個(gè)體均患AD，早發(fā)型家族性AD中有70%～80%是由PS1引起的。（3）載脂蛋白E基因，等位基因ε4增加或ε2減少，會(huì)導(dǎo)致載脂蛋白E的異常表達(dá)。載脂蛋白E(ApolipoprotienE，ApoE)可促進(jìn)Aβ形成，減少Aβ清除，促進(jìn)tau高度磷酸化和形成雙股螺旋細(xì)絲以及使乙酰膽堿合成減少。三、

發(fā)病機(jī)制（Ⅳ）

4、神經(jīng)細(xì)胞死亡的最后共同通路

神經(jīng)退行性疾病中細(xì)胞死亡的“最后共同通路”(Finalcommonpathways）是氧化應(yīng)激（自由基生成過(guò)多）和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)（大量離子內(nèi)流）。神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載，可導(dǎo)致線粒體膜破壞并過(guò)度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起細(xì)胞變性、功能喪失并觸發(fā)細(xì)胞凋亡。自由基可增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的堆積，鈣離子可加速自由基的生成，二者形成惡性循環(huán)，最終觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞壞死或調(diào)亡程序。

四、新藥研發(fā)方向與

臨床藥物應(yīng)用

AD病因?qū)W研究始于20世紀(jì)70年代的“膽堿能學(xué)說(shuō)”及20世紀(jì)80年代細(xì)胞分子生物學(xué)水平的“β淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)”。對(duì)于AD的治療，雖然臨床上已經(jīng)應(yīng)用一些針對(duì)機(jī)制的藥物，但目前仍缺乏有效的特異性方法。藥物研究的重點(diǎn)還是針對(duì)各相關(guān)癥狀，如改善膽堿能神經(jīng)傳遞的藥物、改善腦血液循環(huán)和腦細(xì)胞代謝的藥物。新藥研發(fā)方向與臨床藥物應(yīng)用★1、

針對(duì)“膽堿能學(xué)說(shuō)”的藥物——改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物

AD患者膽堿功能缺乏的癥狀早于其他任何癥狀，作為AD特征之一的神經(jīng)元凋亡也主要發(fā)生在膽堿能神經(jīng)元，從而導(dǎo)致患者記憶力減退，定向力喪失，行為個(gè)性改變。目前AD治療的主要研究方向是強(qiáng)化膽堿能神經(jīng)功能，其中的研究重點(diǎn)是乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI）。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市治療AD的藥物均為膽堿酯酶抑制劑。此類藥物可改善AD早期認(rèn)知功能。但也有研究指出AchEI的應(yīng)用均為短期臨床研究，缺乏長(zhǎng)期療效的有效性分析。1、

針對(duì)“膽堿能學(xué)說(shuō)”的藥物——改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物

⑴

乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI）★

①

他克林(Tacrine，商品名Cognex)

美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)使用的第一個(gè)治療AD的藥物，已在我國(guó)完成臨床驗(yàn)證。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的強(qiáng)效可逆性AchEI，能提高Ach釋放及延長(zhǎng)突觸前膽堿能神經(jīng)元活性，并能抑制SP形成，從而改善認(rèn)知功能，用于輕中度AD。

②

多奈哌齊/多那喜(Donepzil，商品名Aricep)

美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第2個(gè)AchEI，目前在全世界應(yīng)用最廣泛。特異性可逆抑制腦內(nèi)AchE，對(duì)認(rèn)知障礙有明顯改善。療效與他克林相似，但其療效好、安全性高、使用劑量小、服用方便，不良反應(yīng)少，未見(jiàn)肝臟毒性，是他克林的安全替代藥。

③

其他膽堿酯酶抑制劑

已通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的有加蘭他敏(Galanthamine)，石杉?jí)A甲(HuperzineA，哈伯因，雙益平)，利伐斯的明，Unonepeoil等。其中Unonepeoil有中樞神經(jīng)系統(tǒng)選擇性，無(wú)肝細(xì)胞毒性，不需要監(jiān)測(cè)肝功能。此外還有卡巴拉汀(ENA713Exelon，艾斯能)和長(zhǎng)效的美曲豐/美曲磷酯(Meitrifonate，敵百蟲(chóng))。1、

針對(duì)“膽堿能學(xué)說(shuō)”的藥物

——改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物

⑵

改善膽堿能神經(jīng)功能的其他藥物

①乙酰膽堿合成前體：乙酰膽堿、卵磷酯、氨基甲酰、甲基膽堿等，均處于臨床試驗(yàn)階段，尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。②毒蕈堿M1受體激動(dòng)藥：占諾美林，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最強(qiáng)的毒蕈堿M1受體激動(dòng)藥之一。鹽酸小蘗堿（Berberine）處于實(shí)驗(yàn)階段。③M受體生成藥：知母的有效成分Sarsasapogenin，可加快M受體的生成速度，故不會(huì)產(chǎn)生激動(dòng)劑或阻滯劑的不良反應(yīng)，符合臨床要求。但對(duì)其的研究仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。1、

針對(duì)“膽堿能學(xué)說(shuō)”的藥物——改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物

⑶

非膽堿能特異性的神經(jīng)改善藥物

①目前較受關(guān)注的神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）能刺激神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生和釋放Ach。

②臨床試驗(yàn)顯示，早期AD患者應(yīng)用NGF類似物，能減輕和逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙。但NGF不易通過(guò)血腦屏障，口服和注射無(wú)效。

2

針對(duì)“β淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)”的藥物——

干擾Aβ形成和沉積的藥物

在AD的細(xì)胞和動(dòng)物模型中，Aβ是基本病變老年斑的主要成分，干擾Aβ合成和沉積的藥物是很有潛力的。雖然目前公認(rèn)抑制Aβ產(chǎn)生和增加Aβ清除或抑制Aβ聚集可預(yù)防AD，但有關(guān)Aβ產(chǎn)生、聚集和沉積的機(jī)制仍未完全明了，且由于缺乏合適的動(dòng)物模型，給研究工作的進(jìn)展造成一定的阻礙，因此這類藥物的研究仍多滯留于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或者臨床試驗(yàn)階段。目前投入使用的有Aβ196和鬼臼毒衍生物。

2

針對(duì)“β淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)”的藥物——

干擾Aβ形成和沉積的藥物

⑴

減少Aβ生成

APP為Aβ的前體蛋白，可采用基因療法封閉APP基因，使APP含量減少，從而Aβ的生成隨之減少。合適的溶酶體抑制劑可防止APP水解生成Aβ。選擇性地升高α分泌酶或抑制β、γ分泌酶的活性能阻止Aβ的生成，晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)抑制劑可阻止Aβ成熟。

⑵

抑制Aβ沉積

β環(huán)糊精(βcyclodextrin)、利福霉素(Rifamycin)、層粘連蛋白、蒽環(huán)類抗生素、尼可丁、褪黑激素等，可通過(guò)Aβ中央疏水區(qū)合成的短肽等抑制Aβ的纖維形成。苯并呋喃類衍生物、剛果紅也可阻斷Aβ聚集。⒊針對(duì)神經(jīng)細(xì)胞死亡的最后共同通路的藥物——

抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥

自由基生成過(guò)多是引起退行性變和細(xì)胞死亡的關(guān)鍵因素，胞內(nèi)鈣超載是各型細(xì)胞凋亡或壞死的最后共同通路。⒊針對(duì)神經(jīng)細(xì)胞死亡的最后共同通路的藥物——

抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥

⑴直接抗氧化劑

通過(guò)化學(xué)方法阻礙自由基形成。處于臨床試驗(yàn)階段的有維生素E（生育酚）可降低脂質(zhì)過(guò)氧化，在海馬細(xì)胞中保護(hù)細(xì)胞對(duì)缺血的耐受。還有司來(lái)吉蘭(Selegiline)、艾地苯醌(Idebenone，)等已顯示一定的臨床效果。⒊針對(duì)神經(jīng)細(xì)胞死亡的最后共同通路的藥物——

抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥⑵間接抗氧化劑

可防止自由基生成，包括：①鈣拮抗劑：尼莫地平(Nimodipine)為目前臨床用得最多的治療AD的鈣離子拮抗劑，屬二氫吡啶類第2代拮抗劑。能對(duì)抗腦血管收縮和局部缺血，防止神經(jīng)元的變性和死亡。哌嗪類鈣拮抗劑有鹽酸氟桂嗪（西比靈）。此外，實(shí)驗(yàn)表明維拉帕米可以改善AD動(dòng)物模型的行為障礙；②單胺氧化酶抑制劑：臨床藥理研究表明丙炔苯丙胺(Deprenyl)能明顯延緩病人病情進(jìn)展；③谷氨酸受體拮抗劑：美金剛（Memantine）是NMDA（N甲基D天門冬氨酸）受體拮抗劑。作為唯一獲得批準(zhǔn)用于中重度AD治療藥物，已在美國(guó)上市，且與AchEI有協(xié)同作用。④離子螯合劑、環(huán)氧化酶抑制劑等。⒊針對(duì)神經(jīng)細(xì)胞死亡的最后共同通路的藥物——

抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥⑶

自由基清除劑

通過(guò)增加自由基的代謝或提高細(xì)胞的生化修復(fù)來(lái)減少損害。包括維生素C、肉毒堿、谷胱甘肽、輔酶Q10等。①維生素C，具有清除自由基和抗氧化作用，能夠穩(wěn)定細(xì)胞膜。有研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用維生素C結(jié)合維生素E能降低老年癡呆的患病率，因而可用于老年癡呆的一級(jí)預(yù)防。②褪黑激素(Melatonin)，由松果體分泌的強(qiáng)有力的內(nèi)源性自由基清除劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其能明顯減輕由Aβ所誘導(dǎo)的腦內(nèi)神經(jīng)元丟失及凋亡，具有顯著的抗衰老及防治老年癡呆的作用。③銀杏葉提取物EGB761，已在德國(guó)被批準(zhǔn)用于AD的治療。4、改善腦血液循環(huán)和腦細(xì)胞代謝的藥物

研究表明，AD患者存在糖類、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等的代謝障礙，同時(shí)其腦血流量及耗氧量明顯低于正常同齡人。因此，腦循