抗甲狀腺藥物(ATDs)的不良反應(yīng)課件

抗甲狀腺藥物（ATDs）的不良反應(yīng)抗甲狀腺藥物（ATDs）的不良反應(yīng)1Graves病診斷臨床表現(xiàn)：高代謝癥候群甲功檢測：T3、T4水平升高，TSH水平下降特殊眼征：非浸潤性突眼、浸潤性突眼彌漫性甲狀腺腫TSAb陽性需與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎伴甲亢等鑒別Graves病診斷臨床表現(xiàn)：高代謝癥候群2ATDs作用機(jī)制抑制甲狀腺激素合成--阻斷甲狀腺過氧化酶（TPO）介導(dǎo)的甲狀腺球蛋白（TG）上酪氨酸殘基碘化，抑制T3，T4的合成免疫抑制作用：抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，使血液中的甲狀自身抗體（TSAb）水平下降

PTU大劑量使用在外周組織中可阻斷T4向T3轉(zhuǎn)變ATDs作用機(jī)制抑制甲狀腺激素合成--阻斷甲狀腺過氧化酶（3ATDs適應(yīng)癥患者緩解可能性較大（病情輕、中度，尤其是病情較輕的女性，甲狀腺體積較小和TRAb陰性或低滴度）老年患者有合并癥時手術(shù)風(fēng)險增加或期望壽命有限；既往頸部手術(shù)或外照射治療；無法行甲狀腺大部分切除術(shù)患者；中到重度活動性GO

；手術(shù)前和131I治療前的準(zhǔn)備ATDs適應(yīng)癥患者緩解可能性較大（病情輕、中度，尤其是病情較4ATDs禁忌癥對ATDs有嚴(yán)重不良反應(yīng)的ATDs禁忌癥對ATDs有嚴(yán)重不良反應(yīng)的5ATDs種類ATDs硫脲類甲基硫氧嘧啶MTU丙基硫氧嘧啶PTU咪唑類卡比馬唑甲巰咪唑MMIATDs種類ATDs硫脲類甲基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶咪唑類卡比6MMI和PTU的比較MMIPTU24小時后TPO抑制率%72.5028.60抑制外周T4轉(zhuǎn)為T3

無有（600mg/天）血漿半衰期

長(4-6h)短(1-2

h)作用強(qiáng)度強(qiáng)弱作用時間>24h12-24h甲功正常所需時間（周）6.7±4.6w16.8±13.7w血漿蛋白結(jié)合率

較低

較高

通過胎盤及進(jìn)入乳汁

低

更低相對效力10-501服藥次數(shù)每日可1次頓服每日2-3次MMI和PTU的比較MMIPTU24小時后TPO抑制率%7ATDs的不良反應(yīng)ATDs的不良反應(yīng)8經(jīng)典的變態(tài)反應(yīng)性副作用

發(fā)生率2～5%皮膚瘙癢、蕁麻疹、過敏性紅斑、藥物熱等嚴(yán)重者肺血管炎、剝脫性皮炎，與藥物免疫性副作用有關(guān)處理輕微皮膚反應(yīng)：試用抗組胺藥持續(xù)輕微皮膚反應(yīng)：停藥，手術(shù)或131I治療，可試用另一種ATD嚴(yán)重過敏反應(yīng)：停藥，手術(shù)或131I治療經(jīng)典的變態(tài)反應(yīng)性副作用發(fā)生率2～5%處理9肝臟毒性作用多僅有肝功能輕度異常僅0.5～1%出現(xiàn)顯著肝損害，0.1～0.2%嚴(yán)重肝損害可發(fā)生在服藥的任何階段，多見于用藥后3個月內(nèi)，最早可在服藥1天內(nèi)發(fā)生，最長者在1年后發(fā)生；可發(fā)生于任何年齡段，女性多見；肝臟毒性作用多僅有肝功能輕度異常10肝臟毒性作用MMIvsPTUPTU可引起約1/3患者暫時性血清轉(zhuǎn)氨酶升高，3%患者的轉(zhuǎn)氨酶高于正常高限3倍，發(fā)生率高于MMI;(AhmedK,etal.2010)

PTU可誘發(fā)中毒性肝病或肝衰竭，與劑量無明顯關(guān)系；MMI典型肝毒性為膽汁淤積性肝病，多與藥物劑量相關(guān)；MMI引起嚴(yán)重肝細(xì)胞疾病極為罕見肝臟毒性作用MMIvsPTU11美國FDA藥物不良反應(yīng)報告系統(tǒng)（AERS）報告（2009）：1969-2008，PTU相關(guān)的嚴(yán)重肝損害32例，其中22例成人，10例兒童

預(yù)后：22例成人PTU相關(guān)的肝衰竭，12例死亡，5例接受肝移植

10例兒童PTU相關(guān)的肝衰竭，1例死亡，6例接受肝移植美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)（UNOS）報告：1990-2007，23例患者因PTU相關(guān)的肝衰竭接受肝移植，其中成人16例，兒童7例肝臟毒性作用：PTU相關(guān)性急性肝衰竭美國FDA藥物不良反應(yīng)報告系統(tǒng)（AERS）報告（2009）：12肝臟毒性作用處理ATDs治療前，行肝臟功能基線監(jiān)測，包括膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶肝轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常高限的5倍：ATDs治療禁忌！！PTU治療中，轉(zhuǎn)氨酶>正常上限2-3倍（無論何時），且1周內(nèi)復(fù)查無改善者，停用PTU！停藥后，每周監(jiān)測肝功能，無證據(jù)表明肝功能改善，轉(zhuǎn)診至胃腸專家或肝病專家；除了發(fā)生了嚴(yán)重的PTU誘導(dǎo)的肝毒性，可考慮改用MMI以控制甲狀腺毒癥。肝臟毒性作用處理13血液系統(tǒng)毒性作用機(jī)制：主要與藥物對骨髓的毒性作用和免疫機(jī)制有關(guān)包括白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，嚴(yán)重時出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏甚至骨髓嚴(yán)重抑制；粒細(xì)胞減少：外周血中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)<1.5×109/L

粒細(xì)胞缺乏：外周血中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)<0.5×109/L粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率約0.2%~0.5%，常發(fā)生在ATDs

最初大劑量治療的2~3月內(nèi)，或再次用藥的1~2月內(nèi)，也可發(fā)生在服藥的任何時間；PTU很少引起粒細(xì)胞缺乏癥，低劑量的MMI更少；血液系統(tǒng)毒性作用機(jī)制：主要與藥物對骨髓的毒性作用和免疫機(jī)制有14血液系統(tǒng)毒性作用處理ATDs治療前，監(jiān)測基線血細(xì)胞計數(shù)，包括白細(xì)胞分類計數(shù)中性粒細(xì)胞

<0.5×109/L（500/mm3

）：ATDs治療禁忌！！一旦發(fā)生粒細(xì)胞缺乏立即停用ATD，并禁止使用其他ATD；消毒隔離，防止交叉感染，使用廣譜抗生素；皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-cSF），劑量

2~10ug·kg-1·d-1，白細(xì)胞恢復(fù)正常后停用；G-cSF可單獨或與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用；糖皮質(zhì)激素治療血液系統(tǒng)毒性作用處理15血液系統(tǒng)毒性作用粒細(xì)胞缺乏治療后恢復(fù)時間尚無相關(guān)大樣本的統(tǒng)計分析報道部分小樣本研究提示多4-17日不等，也有長達(dá)月余的報道（注：有些ATDs誘發(fā)的粒細(xì)胞缺乏者可能并非緣于自身免疫，而與ATD的毒性有關(guān)，患者出現(xiàn)骨髓抑制，這部分患者對糖皮質(zhì)激素和集落刺激因子治療的反應(yīng)較慢，往往需要更長的時間才可以將白細(xì)胞升到正常水平）血液系統(tǒng)毒性作用粒細(xì)胞缺乏治療后恢復(fù)時間16抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性小血管炎PTU可誘導(dǎo)產(chǎn)生ANCA，MMI亦可，較PTU極少；PTU治療與無癥狀性的ANCA生成相關(guān)（25-32%），且呈時間依賴性，而生成的ANCA大部分在停藥后消失（CinMOetal.IntJClinPract.2009)可發(fā)生于服藥各個時期，且非劑量依賴性；發(fā)生于各年齡段，中青年女性多見抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性小血管炎PTU可誘導(dǎo)17抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性小血管炎機(jī)制：多克隆免疫反應(yīng)引起的自身免疫性疾病多系統(tǒng)受累：腎臟為主,其次為肺、皮膚粘膜及狼瘡樣綜合癥臨床表現(xiàn)（1）非特異癥狀：發(fā)熱、乏力及體重下降等；（2）關(guān)節(jié)痛、肌肉痛；（3）腎臟：蛋白尿，進(jìn)行性腎功能損害；（4）皮膚損害：皮疹、皮膚潰瘍；（6）五官損害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎；（6）單神經(jīng)炎。大多數(shù)病人都有核周抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體，其中大多數(shù)為抗髓過氧化酶ANCA抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性小血管炎機(jī)制：多克隆免18ANCA相關(guān)性小血管炎應(yīng)對處理停用ATDs使用激素和免疫抑制劑多可癥狀緩解，預(yù)后良好極少數(shù)患者可發(fā)展為腎功能衰竭ANCA相關(guān)性小血管炎應(yīng)對處理19低血糖癥由日本學(xué)者Harital在1970年首次報道；其臨床特征為自發(fā)性低血糖、高水平胰島素和高滴度的胰島素自身抗體（IAA）多見于使用MMI者其發(fā)生機(jī)制目前認(rèn)為與遺傳免疫缺陷有關(guān)。處理停用MMI多停藥后數(shù)月內(nèi)該綜合征消失必要時加用糖皮質(zhì)激素低血糖癥由日本學(xué)者Harital在1970年首次報道；處20不良反應(yīng)：MMIvsPTU肝損害：ALT和AST升高大于正常值的2倍Nakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162皮疹肝損害白細(xì)胞減少總體白細(xì)胞減少：少于1000/ul*******不良反應(yīng)：MMIvsPTU肝損害：ALT和AST升高大于21MMI不良反應(yīng)呈劑量依賴性ByMerckMMI不良反應(yīng)呈劑量依賴性ByMerck22不良反應(yīng)：MMI

vsPTUMMI的不良反應(yīng)顯著低于PTUMMI的不良反應(yīng)大多具有劑量依賴性的特征PTU的不良反應(yīng)與藥物的劑量無顯著相關(guān)任何一個選擇ATDs治療的GD患者均可應(yīng)用MMI三種情況下不選擇MMI：妊娠早期的甲亢

甲狀腺危象

對MMI治療不敏感

不良反應(yīng)：MMIvsPTUMMI的不良反應(yīng)顯著低于P23謝

謝！謝謝！24抗甲狀腺藥物（ATDs）的不良反應(yīng)抗甲狀腺藥物（ATDs）的不良反應(yīng)25Graves病診斷臨床表現(xiàn)：高代謝癥候群甲功檢測：T3、T4水平升高，TSH水平下降特殊眼征：非浸潤性突眼、浸潤性突眼彌漫性甲狀腺腫TSAb陽性需與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎伴甲亢等鑒別Graves病診斷臨床表現(xiàn)：高代謝癥候群26ATDs作用機(jī)制抑制甲狀腺激素合成--阻斷甲狀腺過氧化酶（TPO）介導(dǎo)的甲狀腺球蛋白（TG）上酪氨酸殘基碘化，抑制T3，T4的合成免疫抑制作用：抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，使血液中的甲狀自身抗體（TSAb）水平下降

PTU大劑量使用在外周組織中可阻斷T4向T3轉(zhuǎn)變ATDs作用機(jī)制抑制甲狀腺激素合成--阻斷甲狀腺過氧化酶（27ATDs適應(yīng)癥患者緩解可能性較大（病情輕、中度，尤其是病情較輕的女性，甲狀腺體積較小和TRAb陰性或低滴度）老年患者有合并癥時手術(shù)風(fēng)險增加或期望壽命有限；既往頸部手術(shù)或外照射治療；無法行甲狀腺大部分切除術(shù)患者；中到重度活動性GO

；手術(shù)前和131I治療前的準(zhǔn)備ATDs適應(yīng)癥患者緩解可能性較大（病情輕、中度，尤其是病情較28ATDs禁忌癥對ATDs有嚴(yán)重不良反應(yīng)的ATDs禁忌癥對ATDs有嚴(yán)重不良反應(yīng)的29ATDs種類ATDs硫脲類甲基硫氧嘧啶MTU丙基硫氧嘧啶PTU咪唑類卡比馬唑甲巰咪唑MMIATDs種類ATDs硫脲類甲基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶咪唑類卡比30MMI和PTU的比較MMIPTU24小時后TPO抑制率%72.5028.60抑制外周T4轉(zhuǎn)為T3

無有（600mg/天）血漿半衰期

長(4-6h)短(1-2

h)作用強(qiáng)度強(qiáng)弱作用時間>24h12-24h甲功正常所需時間（周）6.7±4.6w16.8±13.7w血漿蛋白結(jié)合率

較低

較高

通過胎盤及進(jìn)入乳汁

低

更低相對效力10-501服藥次數(shù)每日可1次頓服每日2-3次MMI和PTU的比較MMIPTU24小時后TPO抑制率%31ATDs的不良反應(yīng)ATDs的不良反應(yīng)32經(jīng)典的變態(tài)反應(yīng)性副作用

發(fā)生率2～5%皮膚瘙癢、蕁麻疹、過敏性紅斑、藥物熱等嚴(yán)重者肺血管炎、剝脫性皮炎，與藥物免疫性副作用有關(guān)處理輕微皮膚反應(yīng)：試用抗組胺藥持續(xù)輕微皮膚反應(yīng)：停藥，手術(shù)或131I治療，可試用另一種ATD嚴(yán)重過敏反應(yīng)：停藥，手術(shù)或131I治療經(jīng)典的變態(tài)反應(yīng)性副作用發(fā)生率2～5%處理33肝臟毒性作用多僅有肝功能輕度異常僅0.5～1%出現(xiàn)顯著肝損害，0.1～0.2%嚴(yán)重肝損害可發(fā)生在服藥的任何階段，多見于用藥后3個月內(nèi)，最早可在服藥1天內(nèi)發(fā)生，最長者在1年后發(fā)生；可發(fā)生于任何年齡段，女性多見；肝臟毒性作用多僅有肝功能輕度異常34肝臟毒性作用MMIvsPTUPTU可引起約1/3患者暫時性血清轉(zhuǎn)氨酶升高，3%患者的轉(zhuǎn)氨酶高于正常高限3倍，發(fā)生率高于MMI;(AhmedK,etal.2010)

PTU可誘發(fā)中毒性肝病或肝衰竭，與劑量無明顯關(guān)系；MMI典型肝毒性為膽汁淤積性肝病，多與藥物劑量相關(guān)；MMI引起嚴(yán)重肝細(xì)胞疾病極為罕見肝臟毒性作用MMIvsPTU35美國FDA藥物不良反應(yīng)報告系統(tǒng)（AERS）報告（2009）：1969-2008，PTU相關(guān)的嚴(yán)重肝損害32例，其中22例成人，10例兒童

預(yù)后：22例成人PTU相關(guān)的肝衰竭，12例死亡，5例接受肝移植

10例兒童PTU相關(guān)的肝衰竭，1例死亡，6例接受肝移植美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)（UNOS）報告：1990-2007，23例患者因PTU相關(guān)的肝衰竭接受肝移植，其中成人16例，兒童7例肝臟毒性作用：PTU相關(guān)性急性肝衰竭美國FDA藥物不良反應(yīng)報告系統(tǒng)（AERS）報告（2009）：36肝臟毒性作用處理ATDs治療前，行肝臟功能基線監(jiān)測，包括膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶肝轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常高限的5倍：ATDs治療禁忌??！PTU治療中，轉(zhuǎn)氨酶>正常上限2-3倍（無論何時），且1周內(nèi)復(fù)查無改善者，停用PTU！停藥后，每周監(jiān)測肝功能，無證據(jù)表明肝功能改善，轉(zhuǎn)診至胃腸專家或肝病專家；除了發(fā)生了嚴(yán)重的PTU誘導(dǎo)的肝毒性，可考慮改用MMI以控制甲狀腺毒癥。肝臟毒性作用處理37血液系統(tǒng)毒性作用機(jī)制：主要與藥物對骨髓的毒性作用和免疫機(jī)制有關(guān)包括白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，嚴(yán)重時出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏甚至骨髓嚴(yán)重抑制；粒細(xì)胞減少：外周血中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)<1.5×109/L

粒細(xì)胞缺乏：外周血中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)<0.5×109/L粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率約0.2%~0.5%，常發(fā)生在ATDs

最初大劑量治療的2~3月內(nèi)，或再次用藥的1~2月內(nèi)，也可發(fā)生在服藥的任何時間；PTU很少引起粒細(xì)胞缺乏癥，低劑量的MMI更少；血液系統(tǒng)毒性作用機(jī)制：主要與藥物對骨髓的毒性作用和免疫機(jī)制有38血液系統(tǒng)毒性作用處理ATDs治療前，監(jiān)測基線血細(xì)胞計數(shù)，包括白細(xì)胞分類計數(shù)中性粒細(xì)胞

<0.5×109/L（500/mm3

）：ATDs治療禁忌??！一旦發(fā)生粒細(xì)胞缺乏立即停用ATD，并禁止使用其他ATD；消毒隔離，防止交叉感染，使用廣譜抗生素；皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-cSF），劑量

2~10ug·kg-1·d-1，白細(xì)胞恢復(fù)正常后停用；G-cSF可單獨或與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用；糖皮質(zhì)激素治療血液系統(tǒng)毒性作用處理39血液系統(tǒng)毒性作用粒細(xì)胞缺乏治療后恢復(fù)時間尚無相關(guān)大樣本的統(tǒng)計分析報道部分小樣本研究提示多4-17日不等，也有長達(dá)月余的報道（注：有些ATDs誘發(fā)的粒細(xì)胞缺乏者可能并非緣于自身免疫，而與ATD的毒性有關(guān)，患者出現(xiàn)骨髓抑制，這部分患者對糖皮質(zhì)激素和集落刺激因子治療的反應(yīng)較慢，往往需要更長的時間才可以將白細(xì)胞升到正常水平）血液系統(tǒng)毒性作用粒細(xì)胞缺乏治療后恢復(fù)時間40抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性小血管炎PTU可誘導(dǎo)產(chǎn)生ANCA，MMI亦可，較PTU極少；PTU治療與無癥狀性的ANCA生成相關(guān)（25-32%），且呈時間依賴性，而生成的ANCA大部分在停藥后消失（CinMOetal.IntJClinPract.2009)可發(fā)生于服藥各個時期，且非劑量依賴性；發(fā)生于各年齡段，中青年女性多見抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性小血管炎PTU可誘導(dǎo)41抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性小血管炎機(jī)制：多克隆免疫反應(yīng)引起的自身免疫性疾病多系統(tǒng)受累：腎臟為主,其次為肺、皮膚粘膜及狼瘡樣綜合癥臨床表現(xiàn)（1）非特異癥狀：發(fā)熱、乏力及體重下降等；（2）關(guān)節(jié)痛、肌肉痛；（3）腎臟：蛋白尿，進(jìn)行性腎功能損害；（4）皮膚損害：皮疹、皮膚潰瘍；（6