帕金森病治療的最新進(jìn)展

帕金森病治療的最新進(jìn)展多巴胺

參與許多病理過程黑質(zhì)紋狀體通路中腦邊緣系統(tǒng)通路中腦皮層通路運(yùn)動障礙情感和行為障礙記憶力和注意力障礙聽覺障礙視力障礙帕金森病認(rèn)知功能障礙感覺神經(jīng)功能障礙多巴胺缺乏帕金森病的治療策略神經(jīng)保護(hù)：通過保護(hù)現(xiàn)存的神經(jīng)元延緩病情發(fā)展非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)：抗膽堿能治療,COMTI,MAOB多巴胺能制劑

激動多巴胺受體提高突觸間隙多巴胺濃度促進(jìn)多巴胺釋放阻斷多巴胺重吸收抑制多巴胺降解對癥治療：處理帕金森病的特殊癥狀帕金森病的治療策略功能神經(jīng)外科

丘腦損毀術(shù)蒼白球損毀術(shù)腦深部電刺激神經(jīng)移植：修復(fù)或逆轉(zhuǎn)病理性改變預(yù)防：找到帕金森病的原因加以干預(yù)多巴胺受體激動劑

與帕金森病治療DA受體激動劑的優(yōu)點(diǎn)藥理學(xué)優(yōu)點(diǎn)直接刺激多巴胺受體，繞過了受損的黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元不需要DA合成酶的轉(zhuǎn)換在紋狀體的半衰期比左旋多巴長在腸和血腦屏障中都不競爭轉(zhuǎn)運(yùn)體可以選擇性激動受體亞型能夠腸道外給藥（lisuride，阿樸嗎啡）

DA受體激動劑的優(yōu)點(diǎn)可能具有神經(jīng)保護(hù)作用不產(chǎn)生自由基或潛在的毒性物質(zhì)可能降低突觸前的多巴胺更新延遲左旋多巴治療和相關(guān)副作用突觸前2腎上腺素受體拮抗劑能加強(qiáng)大腦的去甲腎上腺素能傳遞黑質(zhì)紋狀體通路額葉及前額葉皮質(zhì)藍(lán)斑泰舒達(dá)緩釋片50mg是選擇性

D2/D3

多巴胺受體激動劑，能恢復(fù)多巴胺能功能泰舒達(dá)緩釋片50mg獨(dú)特的突觸前

2去甲腎上腺素能拮抗劑，能加強(qiáng)去甲腎上腺素能傳遞泰舒達(dá)緩釋片50mg--惟一具有2去甲腎上腺素能特性的多巴胺受體激動劑2receptorsStatusofautoreceptorsfornoradrenergicneurones2blockade:+releaseofnorepinephrineSti:postsynapticadrenergicdopaminergica1receptorsSti:activityofnigrostriatal

dopaminergic

neuronesNorepinephrine

sti

mesolimbic&mesocortical

dopaneuron:positiveinfluence/alertness,attention,depressedmoodNad▲a2a1A2▲NADASNLC+泰舒達(dá)緩釋片50mg有效治療:

左旋多巴敏感的主要癥狀

非左旋多巴敏感癥狀選擇性D2/D3多巴胺受體激動劑額外的2去甲腎上腺素能特性強(qiáng)直震顫運(yùn)動遲緩記憶注意力思維靈活性姿勢步態(tài)運(yùn)動障礙記憶失眠注意力分散家族性自主神經(jīng)功能異常運(yùn)動功能認(rèn)知功能其他泰舒達(dá)緩釋片50mg--惟一具有2去甲腎上腺素能特性的多巴胺受體激動劑泰舒達(dá)緩釋片50mg

單藥治療帕金森病療效出色帕金森病---REGAIN研究

(多巴胺受體激動劑泰舒達(dá)緩釋片50mg早期單藥治療帕金森病的臨床研究)研究總時間為期2年，治療前6個月時的療效觀察

國際、雙盲、安慰劑對照研究，共有386名帕金森病患者參加研究

評價泰舒達(dá)緩釋片50mg

單藥治療新診斷的帕金森病患者療效泰舒達(dá)用量從50mg/周開始，逐漸加量，到3個月時增加到150-250mg/

天，個別患者可以增加到300mg/天6周后可以加用左旋多巴（L-dopa）3次/日治療；

每日服用劑量由主管醫(yī)師決定泰舒達(dá)緩釋片50mg

單藥治療帕金森病療效出色帕金森病--REGAIN研究

研究表明，泰舒達(dá)緩釋片50mg

能顯著降低帕金森病患者總體運(yùn)動評分。=7.26P<0.0001n=386-5-4-3-2-10123泰舒達(dá)緩釋片50mg安慰劑+2.6-4.9治療6個月時，UPDRSIII

總分明顯改善泰舒達(dá)緩釋片50mg

單藥治療帕金森病療效出色帕金森病--REGAIN研究

UPDRSIII運(yùn)動癥狀亞組研究表明，泰舒達(dá)緩釋片50mg

治療后各運(yùn)動癥狀分項評分均明顯降低。-3-2-10123n=386+0.4+0.3+1.4-0.3-2.4-0.7-1.0P<0.0001P<0.0002P<0.0001靜止性震顫強(qiáng)直運(yùn)動遲緩治療6個月時，UPDRSIII各分項評分明顯改善帕金森病--REGAIN研究

改善率大于30％的患者,泰舒達(dá)緩釋片50mg

治療組遠(yuǎn)高于對照組。泰舒達(dá)緩釋片50mg

單藥治療帕金森病療效出色P<0.0001n=386泰舒達(dá)緩釋片50mg安慰劑13%42%改善患者的百分比泰舒達(dá)緩釋片50mg

單藥治療帕金森病療效出色

帕金森病-REGAIN研究

80%以上的帕金森病患者在使用泰舒達(dá)緩釋片50mg

單藥治療后,至少6個月以上不需要使用左旋多巴患者百分比左旋多巴的開始使用時間(天)1.00.80.60.40.20.00306090120150180210泰舒達(dá)緩釋片50mg安慰劑n=386減少運(yùn)動障礙的發(fā)生泰舒達(dá)緩釋片50mg

單藥治療帕金森病療效出色結(jié)論:泰舒達(dá)緩釋片50mg一線單藥治療

顯著改善帕金森病的各種運(yùn)動癥狀超過80%的患者不需要使用左旋多巴

表明泰舒達(dá)緩釋片50mg可減少運(yùn)動障礙的發(fā)生

(將在為期2年的研究結(jié)束時得到評定)顯著改善患者日常生活(UPDRSII)耐受性高 泰舒達(dá)緩釋片50mg

早期一線單藥治療帕金森病療效出色且耐受性高

泰舒達(dá)緩釋片50mg

聯(lián)合左旋多巴顯著改善帕金森病各主要運(yùn)動癥狀帕金森病--CONTROL研究

(泰舒達(dá)緩釋片50mg

和溴隱亭分別與左旋多巴早期聯(lián)合治療帕金森病的對照研究)

研究目的比較泰舒達(dá)緩釋片50mg

和溴隱亭對帕金森病患者主要運(yùn)動癥狀的療效早期與左旋多巴聯(lián)合治療，療程超過12個月共425名患者國際、多中心、隨機(jī)、雙盲、平行分組研究時間最長，也是最為重要的對照研究之一帕金森病---CONTROL研究

早期與左旋多巴聯(lián)合治療帕金森病時，

泰舒達(dá)緩釋片50mg

在控制患者運(yùn)動癥狀方面與溴隱亭療效相當(dāng)-10-8-6-4-20泰舒達(dá)緩釋片50mg150mg/天溴隱亭

25mg/天-8.7±9.1-8.6±9.1=-0.09

ns治療12個月后UPDRSIII

降低泰舒達(dá)緩釋片50mg

聯(lián)合左旋多巴顯著改善帕金森病各主要運(yùn)動癥狀帕金森病--CONTROL研究

泰舒達(dá)緩釋片50mg

治療有效率高于溴隱亭60.8%58.1%治療有效率(%)=2.63

ns泰舒達(dá)緩釋片50mg

150mg/天溴隱亭

25mg/天泰舒達(dá)緩釋片50mg

聯(lián)合左旋多巴顯著改善帕金森病各主要運(yùn)動癥狀帕金森病--CONTROL研究

研究發(fā)現(xiàn)，與溴隱亭相比，

泰舒達(dá)緩釋片50mg

合并使用更少劑量的左旋多巴即能取得滿意的療效泰舒達(dá)緩釋片50mg

聯(lián)合治療時左旋多巴的使用量更低0369121518左旋多巴每日增加劑量(mg)16.6

91泰舒達(dá)緩釋片50mg

150mg/天溴隱亭

25mg/天7.6

122=9.0

ns

帕金森病--CONTROL研究結(jié)果表明：

泰舒達(dá)緩釋片50mg:與溴隱亭同樣有效治療帕金森病患者主要運(yùn)動癥狀有效率高于溴隱亭左旋多巴合并使用的劑量更少

降低因使用左旋多巴而出現(xiàn)異動癥的發(fā)生率結(jié)論：泰舒達(dá)緩釋片50mg

對帕金森病有出色的療效泰舒達(dá)緩釋片50mg

顯著改善帕金森病各主要運(yùn)動癥狀泰舒達(dá)緩釋片50mg

顯著改善認(rèn)知功能帕金森病-CONTROL研究–認(rèn)知方面泰舒達(dá)緩釋片50mg

能顯著改善帕金森病患者的執(zhí)行能力=0.51.5

P=0.035=-0,21.4

ns治療前治療前WCST記分泰舒達(dá)緩釋片50mg溴隱亭治療后治療后帕金森病-CONTROL研究–認(rèn)知方面泰舒達(dá)緩釋片50mg

對患者認(rèn)知方面的改善與帕金森病患者的年齡相關(guān)，患者年齡越小，療效越明顯，即早期使用泰舒達(dá)，對改善認(rèn)知功能有明顯優(yōu)勢。

22,533,544,55D0M6M12[50-59][60-69]>=70泰舒達(dá)緩釋片50mg22,533,544,55D0M6M12[50-59][60-69]>=70溴隱亭泰舒達(dá)緩釋片50mg

顯著改善認(rèn)知功能帕金森病-CONTROL研究–認(rèn)知方面泰舒達(dá)緩釋片50mg能顯著改善帕金森病患者認(rèn)知功能的機(jī)制與其對突觸前2受體的拮抗作用有關(guān)泰舒達(dá)緩釋片50mg改善患者認(rèn)知功能的療效與患者年齡相關(guān)，患者年齡越小，療效越顯著，即早期使用泰舒達(dá)，對改善認(rèn)知功能有明顯優(yōu)勢。泰舒達(dá)緩釋片50mg對帕金森病患者主要運(yùn)動癥狀療效顯著；并且能改善帕金森病患者的認(rèn)知功能釋片50mg

顯著改善認(rèn)知功能泰舒達(dá)緩釋片50mg的安全性與安慰劑相似副作用-嗜睡-體位性低血壓NS睡眠障礙無泰舒達(dá)緩釋片50mg--更好的安全性泰舒達(dá)緩釋片50mg—藥代動力學(xué)吸收: 口服后吸收迅速相對生物利用度: 82%血漿峰值時間: 用藥后1小時血漿半衰期: 6.9小時代謝: 經(jīng)肝臟徹底代謝排泄: 經(jīng)尿液排泄LD50: 800-1600mg/kg(猴子,口服),遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過臨床 應(yīng)用劑量致畸作用： 30倍劑量動物試驗，未見任何致畸作用。 預(yù)防起見，孕婦禁用

強(qiáng)效抗帕金森病藥物—應(yīng)用廣泛、使