劉萬紅第六章細胞因子

第六章細胞因子（Cytokine）節(jié)細胞因子的共同特點第二節(jié)細胞因子的分類第三節(jié)細胞因子的生物學活性第四節(jié)細胞因子受體第五節(jié)細胞因子與臨床武漢大學免疫學系劉萬紅劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!細胞因子的概念細胞因子(Cytokine,CK)是由細胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物質的統(tǒng)稱。細胞因子是由免疫原、絲裂原或其他因子刺激細胞所產生的低分子量可溶性蛋白質，為生物信息分子，具有調節(jié)固有免疫和適應性免疫應答，促進造血，以及刺激細胞活化、增殖和分化等功能。細胞因子介導多種免疫細胞間的相互作用。劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!細胞因子的命名有多種其他名稱：單核因子、淋巴因子、集落刺激因子等單個核吞噬細胞產生的細胞因子稱為單核細胞（monokine）；由淋巴細胞產生的細胞因子稱為淋巴因子（lymphokine）；可刺激骨髓干細胞或祖細胞分化成熟的細胞因子稱為集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）。劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!節(jié)細胞因子的共同特點（1）多為小分子多肽（8-30kD）。（2）在較低濃度即有生物活性。（3）通過結合細胞表面高親和力受體發(fā)揮生物學效應。劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!二、按CK的功能分類*白細胞介素（interleukin,IL）*干擾素（interferon,IFN）家族*腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）超家族*集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）*生長因子（growthfactor,GF）*趨化因子（chemokine）家族劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!*

IL-3:又稱多克隆集落刺激因子，能促進多譜系造血干細胞的增生、分化、成熟并形成集落。產生的細胞包括Th1、Th2、活化的NK細胞等。*

IL-4：主要由CD4+T細胞產生。是B細胞生長、分化因子，促進B細胞表達MHC-Ⅱ類抗原，促進B細胞分泌IgE和IgG1。*

IL-5:主要由活化的Th2細胞和活化的肥大細胞產生。能刺激嗜酸性粒細胞生長、分化，參與體液免疫應答。*

IL-6:主要由單核巨噬細胞及Th2細胞產生。能促進B細胞增殖、分化和分泌抗體，具有抗瘤效應，能直接或間接增強NK細胞CTL細胞的殺瘤活性。

劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!2、干擾素指宿主細胞受干擾素誘生劑（如：病毒、聚集胞苷酸和絲裂原）作用后合成的一組糖蛋白，具有抗腫瘤、抗病毒及免疫調節(jié)作用。

根據(jù)來源和理化性分為α、β、γ三類。

IFN-α/β（I型IFN）主要由白細胞、成纖維細胞和病毒感染細胞產生；可增強NK細胞裂解靶細胞的功能，刺激感染細胞表達MHC-I類分子，從而增強CTL作用。

IFN-γ（II型IFN）主要由活化T細胞、NK細胞產生；可刺激抗原提呈細胞表達MHC-I類分子，促進CD4+細胞的活化；促進CTL成熟。劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!4、集落刺激因子指能刺激多能造血干細胞和不同發(fā)育分化階段的造血干細胞進行增殖、分化，并能在半固體培養(yǎng)基中形成集落的因子。其成員為：

粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）粒細胞集落刺激因子（G-CSF）單核-巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）

紅細胞生成素（EPO）干細胞生長因子（SCF）血小板生成素（TPO）IL-3可作用于多種早期造血祖細胞，因此也具有集落刺激因子的功能。劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!5、生長因子

具有刺激細胞生長作用的細胞因子。包括：轉化生長因子-β（TGF-β）表皮生長因子（EGF）血管內皮細胞生長因子（VEGF）成纖維細胞生長因子（FGF）神經生長因子（NGF）血小板衍生的生長因子（PDGF）劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!（1）C（γ）亞家族：以淋巴細胞趨化蛋白（lymphotactin）為代表，對淋巴細胞有趨化作用。（2）C-C（β）亞家族：以MCP-1（monocytechemotacticprotein-1）為代表，可趨化單核細胞；（3）C-X-C（α）亞家族：以IL-8為代表，對中性粒細胞有強大趨化和激活作用；（4）CX3C家族：比如Fractalkine對單核細胞和T淋巴細胞有趨化作用。

其中C代表半胱氨酸，X代表任一氨基酸。

劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!細胞因子的網絡特性細胞因子間可相互誘生IL-1能誘生IFN、IL-1、IL-2、IL-4等，IL-2能誘生TNF、IL-2、LT等。細胞因子可調節(jié)細胞因子受體的表達IL-1、IL-5、IL-6等可促進IL-2受體的表達；IL-1能降低TNF受體的密度。細胞因子生物活性之間的相互影響B(tài)細胞和T細胞活化過程中，常需要兩種以上細胞因子的協(xié)同作用或彼此調節(jié)。劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!第四節(jié)細胞因子受體從細胞因子結合其受體開始，到某些基因轉錄的啟動，要經歷復雜的細胞內分子間的相互作用，這樣的作用過程稱為細胞因子的信號轉導。細胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成。劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!第五節(jié)細胞因子與臨床一、細胞因子與疾病*

感染后誘生的細胞因子既可參與機體抗感染免疫，也能引起發(fā)熱、參與急性期反應及感染性休克。如：IL-1、6、8和TNF-α具有趨化、激活白細胞，引起機體發(fā)熱的作用*

細胞因子對腫瘤的作用有雙重性，既能殺傷腫瘤，也能促進腫瘤生長。如：IL-6與多發(fā)性骨髓瘤、何杰金淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、急性髓樣白血病的發(fā)病有關。劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!*

細胞因子與移植排斥反應

如：在急性移植排斥反應中，血清中IL-1、2、6、TNF-α水平升高，移植物局部升高更明顯。

*

細胞因子與其他疾病

如：IL-3、CSF產生異常與造血功能異常的疾病有關。TNF可誘發(fā)急性肝壞死、惡液質。劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!細胞因子補充和添加療法IFN：IFN-2主要用于治療病毒性感染和腫瘤。對病毒性肝炎，皰疹性角膜炎，帶狀皰疹，慢性宮頸炎等有較好療效。IL-2：目前多將IL-2與LAK/TIL合用治療實體腫瘤，對腎細胞瘤，黑色素瘤，非何杰金淋巴瘤，結腸直腸癌有較顯著的療效。TNF：局部應用，全身應用副作用嚴重。CSF：用于各種粒細胞低下患者，如化療后的輔助治療。劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!細胞因子療法可從以下幾個方面加以改進細胞因子的局部應用誘導機體持續(xù)產生內源性細胞因子細胞因子導向療法改進細胞因子在體內的應用方案聯(lián)合應用優(yōu)于單獨用細胞因子基因療法劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!（4）通常以自分泌、旁分泌或內分泌形式發(fā)揮作用

*自分泌（autocrine）

某種CK的靶細胞也是其產生細胞，則該CK對靶細胞表現(xiàn)出的生物學作用稱為自分泌。

*旁分泌（paracrine）

某種CK的產生細胞和靶細胞并非同一細胞，且二者鄰近，則該CK對靶細胞表現(xiàn)出的生物學作用稱為旁分泌。

*

內分泌（endocrine）

少數(shù)CK如TGF、IL1和MCSF在高劑量時也作用于遠處的靶細胞，表現(xiàn)為內分泌效應。劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!（5）具有多效性、重疊性、拮抗性或協(xié)同性。一種細胞可產生多種細胞因子，不同類型的細胞也可產生一種或幾種相同的細胞因子；一種細胞因子可對多種靶細胞發(fā)揮作用，產生多種不同的生物學效應，稱多效性。幾種不同的細胞因子也可同一種靶細胞發(fā)生作用，產生相同或相似的生物學效應，稱重疊性。一種細胞因子可以抑制另一種細胞因子的某些生物學作用，表現(xiàn)為拮抗效應；可以增強另一細胞因子的某些生物學作用表現(xiàn)為協(xié)同效應。劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!一、按產生CK的細胞類型分類*單核因子:單核巨噬細胞產生(IL-6,TNF-)*淋巴因子:淋巴細胞產生(IL-2,IFN-)*集落刺激因子(CSF):刺激骨髓干細胞or祖細胞分化成熟的CK

第二節(jié)細胞因子的分類劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!1、白細胞介素

是一組由多種細胞產生的、主要介導白細胞或其他細胞間相互作用、發(fā)揮免疫調節(jié)功能的細胞因子（IL-1∽IL-35）。

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IL-1

主要由活化的單核/巨噬細胞產生。能促進免疫應答、參與炎癥反應、促進傷口愈合和刺激造血功能。*

IL-2

主要由CD4+和CD8+T細胞產生。是參與免疫應答的重要CK，促進Th細胞增殖并產生CK，促進B細胞增殖及產生抗體，激活單核巨噬細胞，參與抗腫瘤效應和移植排斥反應。增強NK細胞殺傷活性并產生CK，誘導LAK細胞的形成。（LAK:lymphokineactivatedkillercells淋巴細胞激活的殺傷細胞）劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!

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IL-8：由單核巨噬細胞產生，屬趨化性細胞因子（CXC型）。對中性粒細胞有很強的趨化性，并使之激活。*

IL-10：主要由Th2細胞產生。能抑制巨噬細胞的抗原提呈，抑制Th1細胞的活性，促進B細胞分化產生抗體。

*

IL-12：由p35及p40兩條多肽鏈組成，p35由T細胞、B細胞、NK細胞、及單核細胞產生；p40主要由活化的單核細胞及B細胞產生?？纱龠MCD4+Th0細胞分化為Th1細胞，是最強的NK細胞激活因子。

*

IL-13：由活化的T細胞產生。與IL-4有共同的信號傳導途徑。劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!3、腫瘤壞死因子指一種能使腫瘤發(fā)生出血壞死的物質。TNF超家族目前有19個成員。

根據(jù)其結構和來源不同，分為兩類：

*

TNF-α

主要由激活的單核-巨噬細胞產生。參與炎癥、免疫應答、抗腫瘤、參與內毒素性休克等病理過程，引起惡病質等。*

TNF-β

又稱淋巴毒素（lymphotoxin,LT），主要由激活的淋巴細胞產生。其生物學作用與TNF-α

極為相似，最大不同在于LT在局部發(fā)揮作用。

劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!6、趨化因子主要由白細胞與造血微環(huán)境中的基質細胞分泌，可結合在內皮細胞的表面，具有對中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞等血細胞的趨化、激活作用。根據(jù)其氨基端含1個或2個半胱氨酸（Cys）以及排列方式，可分為4個家族：

劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!一、調節(jié)固有免疫應答，參與抗腫瘤和抗感染。二、調節(jié)適應性免疫應答，即調節(jié)T、B活化、增殖和分化，介導細胞免疫和體液免疫。

三、刺激造血，即刺激造血細胞增殖和分化。*干細胞因子（SCF）刺激造血干細胞增殖分化；

*

GM-CSF、G-CSF、M-CSF刺激粒細胞、單核細胞增殖；

*

EPO刺激紅細胞增殖；

*TPO刺激骨髓巨核細胞分化成熟為血小板。第三節(jié)細胞因子的生物學活性劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!四、促進創(chuàng)傷的修復，調節(jié)炎癥反應。五、促進或誘導凋亡，直接殺傷靶細胞。IL-2可誘導抗原活化的T淋巴細胞凋亡，TNF可誘導腫瘤細胞凋亡。

劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!細胞因子受體的分類

免疫球蛋白基因超家族（Igsuperfamily，IgSF）受體

受體的細胞膜外區(qū)有一個或多個免疫球蛋白樣結構域。I型細胞因子受體家族其胞膜外區(qū)有兩個不連續(xù)的半胱氨酸殘基和WSXWS基序。II型細胞因子受體家族其胞膜外區(qū)有四個不連續(xù)的半胱氨酸殘基。腫瘤壞死因子受體超家族有20多個成員，其胞膜外區(qū)有富含半胱氨酸的基序。趨化因子受體家族G蛋白偶聯(lián)受體，由7個疏水性的跨膜區(qū)組成，和相應的配體結合后，經偶聯(lián)GTP結合蛋白而發(fā)揮生物學效應。劉萬紅第六章細胞因子共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!多亞單位受體和細胞因子受體共用亞單位I型細胞因子受體家族的多數(shù)成員屬多亞單位受體，其中一種亞單位是細胞因子結合亞單位，另一為細胞信號傳遞亞單位。多種I型細胞因子受體有共用的相同的信號傳遞亞單位?？扇苄约毎蜃邮荏w