類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)性節(jié)炎河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院周淑娟概述

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)是以多發(fā)性、對稱性、小關(guān)節(jié)受累為主的慢性炎癥性自身免疫性疾病。本病女性多發(fā)。

RA致殘率高，三年致殘率達(dá)到70%，早期合理的治療對于控制癥狀，減少關(guān)節(jié)及骨的破壞，防止關(guān)節(jié)功能的喪失極其重要。骶髂關(guān)節(jié)髖關(guān)節(jié)顳下頜關(guān)節(jié)頸關(guān)節(jié)胸鎖關(guān)節(jié)肩關(guān)節(jié)肘關(guān)節(jié)腕關(guān)節(jié)掌指關(guān)節(jié)近端指間關(guān)節(jié)膝關(guān)節(jié)跖趾關(guān)節(jié)踝關(guān)節(jié)跟距關(guān)節(jié)掌趾關(guān)節(jié)早期常累及的關(guān)節(jié)晚期受影響的關(guān)節(jié)RA病因病因

遺傳基易感因性：HLA-DR4；環(huán)境因素：病毒、細(xì)菌、鏈球菌感染內(nèi)分泌：雌激素

RA病理

滑膜炎：大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞侵潤，滑膜組織增生血管翳增生：軟骨、骨侵蝕性破壞，血管炎：

RA發(fā)病機(jī)制：

由免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子間復(fù)雜的相互作用而驅(qū)動GM-CSFP:粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子IFN:干擾素;

M-CSF:巨噬細(xì)胞集落刺激因子;OSM:抑瘤素M;

PDGF:血小板源生長因子;RANKL:核因子-κB配體的受體激動劑;

TGF:轉(zhuǎn)化生長因子ChoyEH,etal.NatRevRheumatol2013;9:154–163.IL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-10,IL-12,IL-13,IL-15,IL-21,IL-23,IL-27,IFN-γ,TGF-β細(xì)胞因子相互作用骨和軟骨T細(xì)胞,

B細(xì)胞巨噬細(xì)胞,

樹突狀細(xì)胞滑膜細(xì)胞早期滑膜組織病理學(xué)改變成纖維細(xì)胞髓細(xì)胞淋巴細(xì)胞IL-11,IL-10,IL-12,IL-27,IL-32,OSM,GM-CSF,

M-CSF,IFN-γ,PDGF,RANKL,TGF-βOSM,IL-11,IL-17,

IL-18,IFN-γ,IL-19,

IL-20,IL-22,TGF-βTNF在類風(fēng)濕關(guān)

節(jié)炎發(fā)病機(jī)制

中的重要作用VEGF=血管內(nèi)皮生長因子ChoyEH&PanayiGS.NEnglJMed2001;344:907–916.

FeldmannM,etal.AnnRevImmunol1996;14:397–440.

GravalleseEM&GoldringSR.ArthritisRheum2000;43:2143–2151.TNF巨噬細(xì)胞促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子

炎癥趨化因子內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞聚集促進(jìn)血管發(fā)生粘附分子血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）滑膜細(xì)胞關(guān)節(jié)軟骨退變金屬蛋白酶合成加劇炎癥反應(yīng)IL-6可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，且與多種生化活動有關(guān)ChoyE.RheumDisClinNAm2004;30:405415.

Rose-JohnS,etal.ExpertOpinTherTargets2007;11:613–624.單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞T細(xì)胞活化內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)細(xì)胞,成纖維細(xì)胞/滑膜細(xì)胞肝細(xì)胞急性期反應(yīng)蛋白,如：鐵調(diào)素，C反應(yīng)蛋白巨核細(xì)胞成熟血小板增多破骨細(xì)胞活化，骨質(zhì)吸收B細(xì)胞高γ球蛋白血癥自身抗體

(類風(fēng)濕因子)中性粒細(xì)胞IL-6原因：關(guān)節(jié)腔積液關(guān)節(jié)周圍軟組織炎癥滑膜慢性炎癥后肥厚特點(diǎn)：對稱性關(guān)節(jié)疼痛梭形腫脹關(guān)節(jié)表現(xiàn)（早期）--關(guān)節(jié)腫掌指關(guān)節(jié)半脫位：尺側(cè)偏斜

—最常見天鵝頸樣畸形—常見扣眼畸形“爪形手”指間關(guān)節(jié)屈曲畸形CompanyLogo

RA系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)形式多樣RA系統(tǒng)癥狀心血管表現(xiàn)心包炎、心肌炎、脈管炎胸膜和肺部表現(xiàn)胸膜炎、間質(zhì)性肺病、肺動脈高壓腎臟表現(xiàn)腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎、淀粉樣變性神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)病變、多發(fā)性單神經(jīng)炎造血系統(tǒng)貧血、血小板增多癥免疫系統(tǒng)高丙種球蛋白血癥、自身抗體產(chǎn)生、淋巴細(xì)胞增生性疾病其他表現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、發(fā)熱、疼痛、乏力等、惡病質(zhì)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)影像學(xué)特征

實(shí)驗(yàn)室檢查

血液常規(guī)ESR，CRP免疫學(xué)指標(biāo)RFccpAKAAPF自身抗體診斷價(jià)值分析抗體特異性%敏感性%抗CCP96.6346.60APF91.5748.67抗Sa抗體91.5536.68AKA89.0144.131︰32RF72.4361.931︰64RF80.2551.381︰128RF90.5332.57X線分期I期：正?；蜿P(guān)節(jié)端骨質(zhì)疏松Ⅱ期：關(guān)節(jié)端骨質(zhì)疏松，偶有關(guān)節(jié)軟骨下囊樣破壞或骨侵蝕改變Ⅲ期：明顯的關(guān)節(jié)軟骨下囊性破壞，關(guān)節(jié)間隙狹窄，關(guān)節(jié)半脫位畸形Ⅳ期：除Ⅱ、Ⅲ期改變外，并有纖維性或骨性強(qiáng)直早期診斷及疾病活動度：MR

早期診斷：超聲

影像學(xué)——關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞的早期識別

普通X線——首次就診時80%完全正常MRI——首次就診時＞80%發(fā)現(xiàn)異常高分辨率超聲——對滑膜炎和骨質(zhì)破壞的檢出率是普通X線的7倍1987年ACR的分類標(biāo)準(zhǔn)晨僵＞1h/日，≥6w3個以上關(guān)節(jié)腫，≥6w腕、掌指及近端關(guān)節(jié)腫，≥6w對稱性關(guān)節(jié)腫，≥6w皮下結(jié)節(jié)X線改變RF陽性，＞1︰32目標(biāo)人群：有下列表現(xiàn)的患者有至少一個關(guān)節(jié)具有明確的臨床滑膜炎(腫脹)

具有滑膜炎，用其他疾病不能得到更好解釋的RA分類標(biāo)準(zhǔn)(評分算法：A-D的項(xiàng)目評分相加；患者如果按下列標(biāo)準(zhǔn)評分≥6/10，明確診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)

DanielAletaha,etal.Arthritis&Rheumatism2010;62(9):2569-2581早期診斷的意義進(jìn)展快，致殘率高，治療機(jī)會窗口（＜3個月？）如何早期診斷？癥狀特征（持續(xù)3個月以上的關(guān)節(jié)炎應(yīng)高度疑診）血清學(xué)——抗CCP，RF

影像學(xué)——關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞的早期識別普通X線——首次就診時80%完全正常MRI——首次就診時＞80%發(fā)現(xiàn)異常高分辨率超聲——對滑膜炎和骨質(zhì)破壞的檢出率是普通X線的7倍意義排除其它疾病為前提；強(qiáng)調(diào)抗CCP抗體和RF；增加了CRP和ESR；廢除了晨僵、皮下結(jié)節(jié)和對稱性關(guān)節(jié)炎；不再把“持續(xù)6周”作為必要條件強(qiáng)調(diào)早期強(qiáng)化治療，為達(dá)標(biāo)治療提供可能研究表明：延遲診斷和治療可造成長期預(yù)后的顯著差異vanderLindenMP,etal.ArthritisRheum.2010;62(12):3537-46本研究為荷蘭萊頓早期關(guān)節(jié)炎臨床中心(EAC)的隊(duì)列分析，收錄了自1993至2006年所有1881例就診患者數(shù)據(jù)，其中598例確診為RA。較早確診的RA患者在此后6年中的影像學(xué)進(jìn)展更少<12wks=病情出現(xiàn)后的12周(3個月)內(nèi)得到診斷≥12wks=病情出現(xiàn)后超過12周(3個月)才得到診斷504030201000 1 2 3 4 5 6 7Timeafterfirstassessment(yrs)SHS12wks <12wks所有RA患者(n=598)研究表明：延遲診斷和治療可造成長期預(yù)后的顯著差異vanderLindenMP,etal.ArthritisRheum.2010;62(12):3537-46<12wks=病情出現(xiàn)后的12周(3個月)內(nèi)得到診斷≥12wks=病情出現(xiàn)后超過12周(3個月)才得到診斷較早確診的RA患者在此后6年中達(dá)到停藥緩解的可能性越高0.40.30.20.10.0CumulativeRemissionTimeafterfirstassessment(yrs)0 2 4 6 8 10<12wks 12wks所有RA患者(n=598)RA的治療策略的演變改善關(guān)節(jié)腫痛控制癥狀，保持改善關(guān)節(jié)功能達(dá)標(biāo)治療T2T

臨床緩解或低度活動

（目前主要指DAS28＜2.6~3.2）

影像學(xué)緩解RA的治療原則早期診斷積極治療：早期使用傳統(tǒng)DMARDs，尤其是MTX合理使用生物制劑和皮質(zhì)激素達(dá)標(biāo)治療：快速控制疾病活動，達(dá)到臨床緩解，維持疾病穩(wěn)定嚴(yán)格控制，縮短隨訪間隔，密切觀察病情變化功能鍛煉，病人教育聯(lián)合用藥方案-目前尚無某藥能單獨(dú)對RA起到滿意的治療效果，因此，在病程的早期聯(lián)合使用控制癥狀藥物及改變病情抗風(fēng)濕藥已成為風(fēng)濕科醫(yī)生的共識，聯(lián)合用藥優(yōu)于單一用藥。

-MTX用于多數(shù)聯(lián)合用藥方案

-MTX+SASP+HCQ/CQ、MTX+SASP、

MTX+HCQ、MTX+T2、MX+LEF等

-MTX+小劑量激素

合并使用葉酸明顯減少胃腸副作用MTX+生物制劑、2012-ACR早期RA治療推薦TNF抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合MTX，或DMARD聯(lián)合治療(兩聯(lián)或三聯(lián))SINGH，etal.

ArthritisCare&Research.2012;64(5):625-639.目標(biāo)：低疾病活動度或臨床緩解低高疾病活動度中等預(yù)后不良因素不伴伴不伴伴預(yù)后不良因素DMARD單藥治療DMARD聯(lián)合治療(兩聯(lián)或三聯(lián))DMARD單藥治療,或HCQ聯(lián)合MTX早期RA目標(biāo)治療早期DMARDs治療，每1~3月隨訪一次MTX7.5~20mg/w+(皮質(zhì)激素或聯(lián)合HCQ/SSZ)判斷是否達(dá)標(biāo)：每次隨訪改善在20%以上，6~12月內(nèi)達(dá)到目標(biāo)繼續(xù)，維持緩解6個月以上，可逐漸減藥DMARDs+TNFa或IL-6拮抗劑另一DMARDs（CyA，LEF，T2）+（激素）是否糖皮質(zhì)激素治療地位

PhilipHenchReichistein

PhilipHench菲利普亨奇·Reichistein賴希施泰因

此后50年，貶褒不一，近10年，得到進(jìn)一步認(rèn)識－－糖皮質(zhì)激素的合理使用

－中大劑量激素并聯(lián)合DMARDs：橋治療快速緩解癥狀

加快DMARDs的起效時間，有效的控制病情發(fā)展減少TNF-a的使用（16%vs35%）減少副作用：惡心、肝功異常等根據(jù)病情活動度，起始劑量不定－小劑量激素(強(qiáng)的松7.5mg/日)聯(lián)合其它DMARDs可

有效的控制炎癥和避免關(guān)節(jié)破壞

－注意預(yù)防骨質(zhì)疏松推薦：糖皮質(zhì)激素應(yīng)該以“盡可能最小的劑量及最短的療程”使用，以提供給患者最佳的風(fēng)險(xiǎn)獲益比。

傳統(tǒng)DMARDs治療不能阻止RA的病情進(jìn)展一年關(guān)節(jié)SHARP評分變化04益賽普

25mgMTX *P<0.05etanerceptvsMTX?P<0.05聯(lián)合vsMTX

?P<0.05聯(lián)合vsetanercept關(guān)節(jié)SHARP評分變化/年321-1MTXetanerceptetanercept＋MTX*??Ept:etanerceptEpt,25mg,每周2次TSS:TotalSharpScore*p<.05,etanerceptvsMTX?p<.05,combinationvsMTX?p<binationvsetanercept**?

???

?3年關(guān)節(jié)骨損害得到持久抑制生物制劑應(yīng)用

DMARDs的治療已經(jīng)改變了RA的自然病程，絕大多數(shù)傳統(tǒng)RA療效滿意，不需要TNFa的治療。DMARDs治療不理想者應(yīng)加用TNFa，生物制劑作用機(jī)制TNF在RA骨侵蝕中的作用TNFα協(xié)同IL-1刺激微血管單層內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，募集單核細(xì)胞進(jìn)入滑膜，轉(zhuǎn)化為破骨細(xì)胞RA血管翳中單核細(xì)胞是破骨細(xì)胞的祖細(xì)胞。TNFα刺激滑膜成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞釋放RANKL，增加RANKL活化破骨細(xì)胞的效能,破骨細(xì)胞活化的主要信號：M-CSF/RANKLTNFa是RA炎癥的核心因子，TNF拮抗劑具有抑制炎癥、抑制骨侵蝕進(jìn)展的雙重作用。－正清風(fēng)痛寧120mgbid＋MTX（7.5－15mg/w）

－正清風(fēng)痛寧120mgbid＋LEF（20mg/d）

－正清風(fēng)痛寧120mgbid＋雷公藤（20mg/bid）

配合正清風(fēng)痛寧關(guān)節(jié)腔注射和中藥風(fēng)濕1、風(fēng)濕2

－NSAID＋MTX＋HCQ

－NSAID＋MTX＋SASP(1.0bid)

－NSAID＋MTX＋HCQ＋SASP輕癥RA

NSAIDs:胃腸道副作用

SASP：抑制精子活性雷公藤－正清或少量激素＋MTX＋LEF（10mg/d）

－正清或少量激素＋MTX＋T2（10mg/d）

NSAID或激素＋MTX＋CyA（100－150mg/d)中重癥RA需及時換用安全和經(jīng)濟(jì)的方案

激素用量據(jù)疾病活動程度而定－正清風(fēng)痛寧緩釋片

－MTX（或LEF）

－雷公藤多甙

－MTX（LEF）+HCQ

－MTX（LEF）+SASP

－MTX（LEF）+HCQ+SASP長期維持治療不良預(yù)后因素內(nèi)容詳表涉及的方面主要表現(xiàn)癥狀體征（SJCandTCJ）關(guān)節(jié)腫痛及關(guān)節(jié)變形DAS28評分>2.6SDAI關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、病人評價(jià)緩解、醫(yī)生評價(jià)緩解、CRP>3.3影像學(xué)改變早期骨和軟骨的快速、進(jìn)行性侵蝕性破壞血清學(xué)改變ESR、RF、CRF、AKA、CCP、ACPA(高滴度陽性)疾病活動度低活動度：DAS28<2.6輕活動度：2.6<DAS28<3.2中活動度：3.2<DAS28<5.1重活動度：DAS28>5.1

DAS28<2.4并不意味沒有疾病活動！

ACR疾病活動性核心標(biāo)準(zhǔn)

DAS28評分臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)

至少符合五項(xiàng)，并持續(xù)至少2個月晨僵<15分鐘無疲乏感無關(guān)節(jié)痛(病史)無關(guān)節(jié)壓痛或活動時關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)或腱鞘無軟組織腫脹ESR：男<20mm/hr,女<30mm/hr影像學(xué)緩解

最高標(biāo)準(zhǔn)

1MR2超聲

RA是否復(fù)發(fā)與影像學(xué)緩解有關(guān)達(dá)標(biāo)控制(Treat-to-Target)早期DMARDs治療，每1-3月隨訪一次MTX7.5–25mg/w+(皮質(zhì)激素或聯(lián)合HCQ/SSZ)繼續(xù)，并可維持達(dá)標(biāo)6個月以上，可逐漸減藥

判斷是否達(dá)標(biāo)：1：每次隨訪改善在20%以上，2：3-6個月內(nèi)達(dá)到目標(biāo)，

DAS28<2.6,CDAI<2.8,ACR70等是TNFa阻滯劑依那西普（益賽普，恩利）(etanercept)英夫利昔單抗（inflix