慢性乙肝自然史及發(fā)病機(jī)制以及實驗室檢查課件

慢性乙肝自然史及發(fā)病機(jī)制以及實驗室檢查

胡琴巧李超蘭慢性乙肝自然史及發(fā)病機(jī)制以及實驗室檢查

胡琴巧李超蘭1自然史HBV感染的自然史取決于病毒、宿主和環(huán)境之間的相互作用。HBV感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍產(chǎn)期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5%～10%發(fā)展為慢性感染。我國HBV感染者多為圍產(chǎn)期或嬰幼兒時期感染。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為劃分為4個期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低(非)復(fù)制期和再活動期。自然史HBV感染的自然史取決于病毒、宿主和環(huán)境之間的相互作用2免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg陽性，HBVDNA水平高（通常>200000IU/mL），ALT正常，肝組織學(xué)無明顯異?；蜉p度炎癥壞死，無或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展29。免疫清除期：血清HBVDNA載量>2000IU/mL，ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死，肝纖維化可快速進(jìn)展，部分可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。低(非)復(fù)制期：血清HBeAg陰性、抗-HBe陽性，HBVDNA水平低或檢測不到（<2000IU/ml），ALT正常，肝組織學(xué)無炎癥或僅有輕度炎癥。在發(fā)展為明顯肝病之前出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的此期患者，發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險明顯減少。免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg陽性，HBVDNA水3再活動期：大約5%~15%非活動期患者可出現(xiàn)一次或數(shù)次肝炎發(fā)作，表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗-HBe陽性，HBVDNA中到高水平復(fù)制(>20000IU/mL)，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎30。也可再次出現(xiàn)HBeAg陽轉(zhuǎn)。并非所有HBV感染者都經(jīng)過以上4個期。青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，直接進(jìn)入免疫清除期。再活動期：大約5%~15%非活動期患者可出現(xiàn)一次或數(shù)次肝炎發(fā)4自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率約為2%～15%。年齡小于40歲、ALT升高、HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高28,。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年約有0.5%～1.0%發(fā)生HBsAg清除32。有研究顯示，HBsAg消失10年后，約14%的患者肝臟中仍可檢測出cccDNA。HBsAg消失時患者超過50歲，或已經(jīng)發(fā)展為肝硬化，或合并HCV或HDV感染，盡管發(fā)展為肝癌幾率低，但仍可能發(fā)生。自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率約為5慢性乙型肝炎患者肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%35，危險因素包括宿主（年齡大、男性、發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時大于40歲、ALT持續(xù)升高），病毒（HBVDNA>2000IU/mL）、HBeAg持續(xù)陽性38、基因型C、合并HCV、HDV或HIV感染），以及環(huán)境（酒精和肥胖）。代償期肝硬化進(jìn)展為肝功能失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%～5%，失代償期肝硬化5年生存率為14%～35%慢性乙型肝炎患者肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%35，危險因素6非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.5%～1.0%35。肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%～6%40-42。發(fā)生HCC、肝硬化的危險因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系親屬有肝癌病史、血清HBsAg高水平，以及黃曲霉毒素均與肝癌發(fā)生相關(guān)。較低的HBsAg水平常反映宿主對HBV復(fù)制和感染具有較好的免疫控制。對于HBeAg陰性、HBVDNA低水平（?2000IU/mL）、B或C基因型HBV感染患者，高水平HBsAg（HBsAg≥1000IU/mL）增加肝癌的發(fā)生風(fēng)險。非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.5%～1.0%357發(fā)病機(jī)制與實驗室檢查慢性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV不直接殺傷肝細(xì)胞，其引起的免疫應(yīng)答是肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機(jī)制。而炎癥反復(fù)存在是慢性乙型肝炎患者進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。發(fā)病機(jī)制與實驗室檢查慢性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未8固有免疫在HBV感染初期發(fā)揮作用，并誘導(dǎo)后續(xù)的特異性免疫應(yīng)答。慢性HBV感染者的非特異免疫應(yīng)答受到損傷48,49。HBV可通過自身HBeAg、HBx等多種蛋白成分，通過干擾toll-樣受體（toll-likereceptors，TLRs)、維甲酸誘導(dǎo)基因(retinoicacidinduciblegene-I，RIG-I)兩種抗病毒信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，來抑制非特異免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。固有免疫在HBV感染初期發(fā)揮作用，并誘導(dǎo)后續(xù)的特異性免疫應(yīng)答9慢性乙型肝炎患者常表現(xiàn)為髓樣樹突狀細(xì)胞(mDc)、漿樣樹突狀細(xì)胞(pDc)在外周血中頻數(shù)低，mDC存在成熟障礙，pDc產(chǎn)生IFN-a的能力明顯降低，機(jī)體直接清除病毒和誘導(dǎo)HBV特異性T細(xì)胞功能產(chǎn)生的能力下降，不利于病毒清除。慢性乙型肝炎患者常表現(xiàn)為髓樣樹突狀細(xì)胞(mDc)、漿樣樹突10HBV特異性免疫應(yīng)答在HBV清除中起主要作用50。MHC1類分子限制性的CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，也可分泌IFN-γ，以非細(xì)胞裂解機(jī)制抑制其他肝細(xì)胞內(nèi)HBV基因表達(dá)和復(fù)制51。慢性感染時，HBV特異性T細(xì)胞易凋亡，寡克隆存在，分泌細(xì)胞因子功能和增殖能力顯著降低，T細(xì)胞功能耗竭，HBV持續(xù)復(fù)制52。HBV特異性免疫應(yīng)答在HBV清除中起主要作用50。MHC1類11實驗室檢查（一）HBV血清學(xué)檢測HBV血清學(xué)標(biāo)志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM陽性多見于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性發(fā)作；抗-HBc總抗體主要是抗-HBc-IgG，只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。實驗室檢查（一）HBV血清學(xué)檢測12在HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者中，基線抗-HBc抗體的定量對聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）和核苷（酸）類似物（NAs）治療的療效有一定的預(yù)測價值53,54。血清HBsAg定量檢測可用于預(yù)測疾病進(jìn)展、抗病毒療效和預(yù)后9,55,56。為了解有無HBV與HDV同時或重疊感染，可進(jìn)行HDV感染標(biāo)志物的檢測在HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者中，基線抗-HBc抗體的定13（二）HBVDNA、基因型和變異檢測1．HBVDNA定量檢測：主要用于判斷慢性HBV感染的病毒復(fù)制水平，可用于抗病毒治療適應(yīng)證的選擇及療效的判斷。準(zhǔn)確定量需采用實時定量聚合酶鏈反應(yīng)(real-timequantitativePCR)法。（二）HBVDNA、基因型和變異檢測1．HBVDNA定量142．HBV基因分型和耐藥突變株檢測：常用的方法有：（1）基因型特異性引物聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）法；（2）基因序列測定法；（3）線性探針反向雜交法。2．HBV基因分型和耐藥突變株檢測：常用的方法有：（1）基因15（三）生物化學(xué)檢查1.血清ALT和AST：血清ALT和AST水平可部分反映肝細(xì)胞損傷程度，但特異性不強(qiáng)，應(yīng)與心、腦、肌肉損害時的升高鑒別。2.血清膽紅素：血清膽紅素水平與膽汁代謝、排泄程度有關(guān)，膽紅素升高主要原因為肝細(xì)胞損害、肝內(nèi)外膽道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高，每天上升≥1倍正常值上限(ULN)，且有出現(xiàn)膽紅素升高與ALT和AST下降的分離現(xiàn)象。（三）生物化學(xué)檢查1.血清ALT和AST：血清ALT和AS163.血清白蛋白和球蛋白：反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。隨著肝損害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐漸下降或倒置（<1）。3.血清白蛋白和球蛋白：反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝174.凝血酶原時間(PT)及凝血酶原活動度(PTA)：PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，常用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)表示，對判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價值。5.γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）：正常人血清中GGT主要來自肝臟。此酶在急性肝炎、慢性活動性肝炎及肝硬變失代償時僅輕中度升高。各種原因?qū)е碌母蝺?nèi)外膽汁淤積時可以顯著升高。4.凝血酶原時間(PT)及凝血酶原活動度(PTA)：PT是186.血清堿性磷酸酶（ALP）經(jīng)肝膽系統(tǒng)進(jìn)行排泄。所以當(dāng)ALP產(chǎn)生過多或排泄受阻時，均可使血中ALP發(fā)生變化。臨床上常借助ALP的動態(tài)觀察來判斷病情發(fā)展，預(yù)后和臨床療效。7.總膽汁酸（TBA）：健康人的周圍血液中血清膽汁酸含量極微，當(dāng)肝細(xì)胞損害或肝內(nèi)、外阻塞時，膽汁酸代謝就會出現(xiàn)異常，總膽汁酸就會升高。6.血清堿性磷酸酶（ALP）經(jīng)肝膽系統(tǒng)進(jìn)行排泄。所以當(dāng)AL198.膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對了解肝臟應(yīng)急功能和貯備功能有參考價值。9.甲胎蛋白(AFP)：血清AFP及其異質(zhì)體是診斷原發(fā)性肝細(xì)胞癌的重要指標(biāo)。應(yīng)注意AFP升高的幅度、動態(tài)變化及其與ALT和AST的消長關(guān)系，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟超聲顯像等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析57-60。8.膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對了解肝臟應(yīng)急功能和貯備2010.維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白（ProteininducedbyvitaminKabsenceorantagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ），又名脫γ羧基凝血酶原（Des-gamma-carboxyprothrombin,DCP），是診斷肝癌的另一個重要指標(biāo)，可與AFP互為補(bǔ)充。10.維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白（Proteini21謝謝謝謝！謝謝謝謝！22慢性乙肝自然史及發(fā)病機(jī)制以及實驗室檢查

胡琴巧李超蘭慢性乙肝自然史及發(fā)病機(jī)制以及實驗室檢查

胡琴巧李超蘭23自然史HBV感染的自然史取決于病毒、宿主和環(huán)境之間的相互作用。HBV感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍產(chǎn)期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5%～10%發(fā)展為慢性感染。我國HBV感染者多為圍產(chǎn)期或嬰幼兒時期感染。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為劃分為4個期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低(非)復(fù)制期和再活動期。自然史HBV感染的自然史取決于病毒、宿主和環(huán)境之間的相互作用24免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg陽性，HBVDNA水平高（通常>200000IU/mL），ALT正常，肝組織學(xué)無明顯異?；蜉p度炎癥壞死，無或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展29。免疫清除期：血清HBVDNA載量>2000IU/mL，ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死，肝纖維化可快速進(jìn)展，部分可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。低(非)復(fù)制期：血清HBeAg陰性、抗-HBe陽性，HBVDNA水平低或檢測不到（<2000IU/ml），ALT正常，肝組織學(xué)無炎癥或僅有輕度炎癥。在發(fā)展為明顯肝病之前出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的此期患者，發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險明顯減少。免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg陽性，HBVDNA水25再活動期：大約5%~15%非活動期患者可出現(xiàn)一次或數(shù)次肝炎發(fā)作，表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗-HBe陽性，HBVDNA中到高水平復(fù)制(>20000IU/mL)，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎30。也可再次出現(xiàn)HBeAg陽轉(zhuǎn)。并非所有HBV感染者都經(jīng)過以上4個期。青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，直接進(jìn)入免疫清除期。再活動期：大約5%~15%非活動期患者可出現(xiàn)一次或數(shù)次肝炎發(fā)26自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率約為2%～15%。年齡小于40歲、ALT升高、HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高28,。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年約有0.5%～1.0%發(fā)生HBsAg清除32。有研究顯示，HBsAg消失10年后，約14%的患者肝臟中仍可檢測出cccDNA。HBsAg消失時患者超過50歲，或已經(jīng)發(fā)展為肝硬化，或合并HCV或HDV感染，盡管發(fā)展為肝癌幾率低，但仍可能發(fā)生。自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率約為27慢性乙型肝炎患者肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%35，危險因素包括宿主（年齡大、男性、發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時大于40歲、ALT持續(xù)升高），病毒（HBVDNA>2000IU/mL）、HBeAg持續(xù)陽性38、基因型C、合并HCV、HDV或HIV感染），以及環(huán)境（酒精和肥胖）。代償期肝硬化進(jìn)展為肝功能失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%～5%，失代償期肝硬化5年生存率為14%～35%慢性乙型肝炎患者肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%35，危險因素28非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.5%～1.0%35。肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%～6%40-42。發(fā)生HCC、肝硬化的危險因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系親屬有肝癌病史、血清HBsAg高水平，以及黃曲霉毒素均與肝癌發(fā)生相關(guān)。較低的HBsAg水平常反映宿主對HBV復(fù)制和感染具有較好的免疫控制。對于HBeAg陰性、HBVDNA低水平（?2000IU/mL）、B或C基因型HBV感染患者，高水平HBsAg（HBsAg≥1000IU/mL）增加肝癌的發(fā)生風(fēng)險。非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.5%～1.0%3529發(fā)病機(jī)制與實驗室檢查慢性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV不直接殺傷肝細(xì)胞，其引起的免疫應(yīng)答是肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機(jī)制。而炎癥反復(fù)存在是慢性乙型肝炎患者進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。發(fā)病機(jī)制與實驗室檢查慢性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未30固有免疫在HBV感染初期發(fā)揮作用，并誘導(dǎo)后續(xù)的特異性免疫應(yīng)答。慢性HBV感染者的非特異免疫應(yīng)答受到損傷48,49。HBV可通過自身HBeAg、HBx等多種蛋白成分，通過干擾toll-樣受體（toll-likereceptors，TLRs)、維甲酸誘導(dǎo)基因(retinoicacidinduciblegene-I，RIG-I)兩種抗病毒信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，來抑制非特異免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。固有免疫在HBV感染初期發(fā)揮作用，并誘導(dǎo)后續(xù)的特異性免疫應(yīng)答31慢性乙型肝炎患者常表現(xiàn)為髓樣樹突狀細(xì)胞(mDc)、漿樣樹突狀細(xì)胞(pDc)在外周血中頻數(shù)低，mDC存在成熟障礙，pDc產(chǎn)生IFN-a的能力明顯降低，機(jī)體直接清除病毒和誘導(dǎo)HBV特異性T細(xì)胞功能產(chǎn)生的能力下降，不利于病毒清除。慢性乙型肝炎患者常表現(xiàn)為髓樣樹突狀細(xì)胞(mDc)、漿樣樹突32HBV特異性免疫應(yīng)答在HBV清除中起主要作用50。MHC1類分子限制性的CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，也可分泌IFN-γ，以非細(xì)胞裂解機(jī)制抑制其他肝細(xì)胞內(nèi)HBV基因表達(dá)和復(fù)制51。慢性感染時，HBV特異性T細(xì)胞易凋亡，寡克隆存在，分泌細(xì)胞因子功能和增殖能力顯著降低，T細(xì)胞功能耗竭，HBV持續(xù)復(fù)制52。HBV特異性免疫應(yīng)答在HBV清除中起主要作用50。MHC1類33實驗室檢查（一）HBV血清學(xué)檢測HBV血清學(xué)標(biāo)志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM陽性多見于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性發(fā)作；抗-HBc總抗體主要是抗-HBc-IgG，只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。實驗室檢查（一）HBV血清學(xué)檢測34在HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者中，基線抗-HBc抗體的定量對聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）和核苷（酸）類似物（NAs）治療的療效有一定的預(yù)測價值53,54。血清HBsAg定量檢測可用于預(yù)測疾病進(jìn)展、抗病毒療效和預(yù)后9,55,56。為了解有無HBV與HDV同時或重疊感染，可進(jìn)行HDV感染標(biāo)志物的檢測在HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者中，基線抗-HBc抗體的定35（二）HBVDNA、基因型和變異檢測1．HBVDNA定量檢測：主要用于判斷慢性HBV感染的病毒復(fù)制水平，可用于抗病毒治療適應(yīng)證的選擇及療效的判斷。準(zhǔn)確定量需采用實時定量聚合酶鏈反應(yīng)(real-timequantitativePCR)法。（二）HBVDNA、基因型和變異檢測1．HBVDNA定量362．HBV基因分型和耐藥突變株檢測：常用的方法有：（1）基因型特異性引物聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）法；（2）基因序列測定法；（3）線性探針反向雜交法。2．HBV基因分型和耐藥突變株檢測：常用的方法有：（1）基因37（三）生物化學(xué)檢查1.血清ALT和AST：血清ALT和AST水平可部分反映肝細(xì)胞損傷程度，但特異性不強(qiáng)，應(yīng)與心、腦、肌肉損害時的升高鑒別。2.血清膽紅素：血清膽紅素水平與膽汁代謝、排泄程度有關(guān)，膽紅素升高主要原因為肝細(xì)胞損害、肝內(nèi)外膽道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高，每天上升≥1倍正常值上限(ULN)，且有出現(xiàn)膽紅素升高與ALT和AST下降的分離現(xiàn)象。（三）生物化學(xué)檢查1.血清ALT和AST：血清ALT和AS383.血清白蛋白和球蛋白：反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。隨著肝損害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐