核苷類藥物抗乙肝病毒的合理用藥實用課件

核苷類藥物抗乙肝病毒的合理用藥核苷類藥物抗乙肝病毒的合理用藥1（優(yōu)選）核苷類藥物抗乙肝病毒的合理用藥（優(yōu)選）核苷類藥物抗乙肝病毒的合理用藥2優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內(nèi)容慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療優(yōu)化治療的起源慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療3優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內(nèi)容慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療優(yōu)化治療的起源慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療4Roadmap流程不充分病毒學應(yīng)答2,000IU/ml

104copies/mL治療開始完全病毒學應(yīng)答

PCR陰性部分病毒學應(yīng)答

60-<2,000IU/ml

300-<104copies/mL治療24周:療效早期預(yù)測評估治療12周:評估原發(fā)無應(yīng)答Roadmap流程不充分病毒學應(yīng)答治療開始完全病毒學應(yīng)答部52010《慢性乙型肝炎防治指南》優(yōu)化治療的起源中國指南2010《慢性乙型肝炎防治指南》優(yōu)化治療的起源中國指南6優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內(nèi)容慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療優(yōu)化治療的起源慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療7在進行抗病毒治療前，必須對患者進行強制性徹底評估及咨詢指導。NaoKurashige,etal:JGastroenterol.FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.轉(zhuǎn)換時不存在LAM相關(guān)耐藥位點，是ETV治療有效（6個月內(nèi)HBVDNA降至不可測）的獨立預(yù)測因素之一Snow-LVDpartA,etal.Snow-LVDpartA,etal.治療48周時的HBVDNA水平為(3log～6log10)拷貝/ml的患者有26%發(fā)生耐藥,對于LAM初治應(yīng)答不佳的患者，有可能在轉(zhuǎn)換治療后發(fā)生耐ETVHadziyannisetal.105copies/mL低病毒載量的患者（<105cps/mL）：可選用ADV“TheNewEra”NEnglJMed.60-<2,000IU/ml在進行抗病毒治療前，必須對患者進行強制性徹底評估及咨詢指導。27例（61%）為慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）為HCC2,000IU/mlEASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.NEnglJMed.ClinGastroenterolHepatol,2008,6(12):1315-1341什么是優(yōu)化治療“優(yōu)化治療策略是指根據(jù)患者基線的特點，如ALT水平、病毒載量等選擇適當?shù)乃幬?，并通過在治療過程中對患者應(yīng)答的監(jiān)測，對早期病毒學應(yīng)答欠佳者及時調(diào)整治療方案，以達到更佳的長期療效”核苷(酸)類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎的優(yōu)化策略;臨床肝膽病雜志，2011，7(4):340-342在進行抗病毒治療前，必須對患者進行強制性徹底評估及咨詢指導。8理想應(yīng)答≤103

copy/mlHBeAg陽性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷貝/毫升優(yōu)化治療方案流程圖24周HBVDNA水平評估加用無交叉耐藥位點藥物并進行耐藥監(jiān)測部分應(yīng)答>103copy/ml繼續(xù)單藥治療并進行耐藥監(jiān)測HBeAg陰性患者HBVDNA<107拷貝/毫升

選擇NA開始治療12周：評價病毒學應(yīng)答，并繼續(xù)治療和監(jiān)測**應(yīng)答不理想的患者應(yīng)首先排除依從性問題理想應(yīng)答HBeAg陽性患者優(yōu)化治療方案流程圖24周HB優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內(nèi)容什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療10初始優(yōu)選患者優(yōu)選藥物優(yōu)選方案優(yōu)化優(yōu)化治療的內(nèi)容初始優(yōu)選優(yōu)化治療的內(nèi)容11初始優(yōu)選患者優(yōu)選藥物優(yōu)選方案優(yōu)化優(yōu)化治療的內(nèi)容初始優(yōu)選優(yōu)化治療的內(nèi)容12在進行抗病毒治療前，必須對患者進行強制性徹底評估及咨詢指導。治療適應(yīng)癥(IIA)*建議

1一般管理咨詢包括:傳染性/傳播,預(yù)防,生活方式,監(jiān)測的重要性,利益/風險

及可能治療的有利條件/不利條件*可以包括基因型和qHBsAg2012APASL在進行抗病毒治療前，必須對患者進行強制性徹底評估及咨詢指導。對病毒復(fù)制但血清ALT水平持續(xù)正?；蜉p微升高的患者，不應(yīng)進行抗病毒治療，除非患者存在嚴重肝纖維化或肝硬化。這些患者需要接受密切的隨訪，并且每3～6個月進行HCC監(jiān)測(IA)建議

2

指征2012APASL對病毒復(fù)制但血清ALT水平持續(xù)正對存在病毒血癥同時ALT在正常高值水平或輕微升高且年齡大于40歲的患者，推薦進行肝纖維化評估，除外已經(jīng)有臨床診斷肝硬化證據(jù)的患者(IIA)建議

3

肝纖維化評估*通過肝活檢進行分級,分期

并排除其他原因以指導治療指征，也可以選擇非傾入性方法進行評估2012APASL對存在病毒血癥同時ALT在正常高值水平或輕微升高HBeAg（+）：HBVDNA≥105

拷貝/ml)HBeAg（-）：HBVDNA≥104

拷貝/mlALT≥2×ULN，血清總膽紅素應(yīng)＜2×ULNALT＜2×ULN，但肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2HBVDNA持續(xù)陽性患者，年齡>40，或肝臟顯示有活動性炎癥者，應(yīng)隨訪，必要時給予抗病毒治療治療適應(yīng)癥中華醫(yī)學會肝病學分會,感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).肝臟,2011,16:2-16患者優(yōu)選HBeAg（+）：ALT≥2×ULN，ALT＜2×ULN，但16優(yōu)化治療的內(nèi)容初始優(yōu)選患者優(yōu)選藥物優(yōu)選方案優(yōu)化優(yōu)化治療的內(nèi)容初始優(yōu)選1719922008andbeyond…

IFNalfaADVLdTLAM“TheNewEra”O(jiān)raltherapy199820022005ETVPegIFNalfa-2aTDFClevudine*CombinationRx?2006抗HBV藥物的發(fā)展*notFDAapprovedforthetreatmentofHBVTherapyforChronicHepatitisB:2008ApprovedforHBVUnlabelledInvestigationalInterferonalfa-2bLamivudineAdefovirEntecavirPeginterferonalfa-2aTelbivudineTenofovirDFPhaseIIIEmtricitabine/tenofovircombination*PhaseIIIClevudinePhaseIIPradefovirValtorcitabineAmdoxovirANA380Racivir19922008andbeyond…IFNalfa18HBeAg+初治患者治療1年結(jié)果HBeAg

血清轉(zhuǎn)換HBVDNA檢測不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008HBeAg+初治患者治療1年結(jié)果HBeAg

血清轉(zhuǎn)換HBV19HBVDNA檢測不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF63%72%51%90%88%92%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008HBeAg-初治患者治療1年結(jié)果HBVDNA檢測不到ALT正常PEG-IFNLAMADVE201.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韋MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.LAM1ETV*5LdT?2,3ADV?1TDF§4§第72周時HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性。5,6*耐藥的累積概率;?

初治HBeAg(+);?初治HBeAg(-);N/A無法獲得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

72周–1.2%ETV６年后的耐藥率僅1.2%1.LocarniniS.HepatolInt.221患者103例，對ADV應(yīng)答不佳初治首選PegIFNα-2a、TDF或ETV（不推薦首選LAM、ADV和LdT）觀察內(nèi)容：病毒學及乙肝血清標志物ClinGastroenterolHepatol,2008,6(12):1315-1341應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測加用無交叉耐藥位點藥物2009;14:13-22Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)[J].HBVDNA<LLQ,n/N(%)NEnglJMed.HBVDNA<107拷貝/ml：1年后HBVDNA陰轉(zhuǎn)率23.HBVDNA降到檢測下限HBVDNA<107拷貝/毫升LAM/LdT優(yōu)化策略89/89(100%)NEnglJMed.*可以包括基因型和qHBsAgNEnglJMed.HBVDNA<107拷貝/毫升LiawYF,etal.2011，7(4):340-342初始藥物選擇AASLD(2009)初治首選PegIFNα-2a、TDF或ETV（不推薦首選LAM、ADV和LdT）PegIFNα治療未產(chǎn)生應(yīng)答者可以考慮再給予NA治療中國指南（2010）如條件允許，宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物APASL(2012)IFN（ⅠB），PegIFNα-2a（ⅠA）;或ETV（ⅠA）,TDF（ⅠA）；或ADV（ⅠB）；LdT（ⅠB）;LAM（ⅠB）優(yōu)先推薦使用ETV或TDFEASL(2012)ETV/TDF強效并對耐藥具有高基因屏障，可以有信心地作為一線單藥使用(A1）患者103例，對ADV應(yīng)答不佳初始藥物選擇AASLD初治首選22阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠醫(yī)學院學報，2010低滴度患者藥物選擇阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠醫(yī)學院學報，23資料和方法：患者34例，慢乙肝患者，初治分為兩組：一組HBVDNA>

107

拷貝/ml，另一組HBVDNA<107

拷貝/ml，口服ADV10mg/天治療時間：1年觀察內(nèi)容：病毒學及乙肝血清標志物阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠醫(yī)學院學報，2010資料和方法：阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠24結(jié)果：HBVDNA>

107

拷貝/ml：1年后HBVDNA陰轉(zhuǎn)率66.7%HBVDNA<107

拷貝/ml：1年后HBVDNA陰轉(zhuǎn)率23.0%結(jié)論：阿德福韋酯的療效與治療時病毒載量有一定關(guān)系,即治療時病毒載量較低,HBVDNA的陰轉(zhuǎn)率較高,療效較好阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠醫(yī)學院學報，2010結(jié)果：結(jié)論：阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠25初始藥物選擇各國指南一致推薦初治患者，首選強效低耐藥的

ETV與TDF中國的特殊國情（經(jīng)濟發(fā)展不均衡）：低病毒載量的患者（<105cps/mL）：可選用ADV初始藥物選擇各國指南一致推薦初治患者，首選強效低耐藥的26ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略

耐藥及應(yīng)答不佳處理

維持療效時轉(zhuǎn)換治療方案優(yōu)化ADV的優(yōu)化策略方案優(yōu)化27ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略

耐藥及應(yīng)答不佳處理

維持療效時轉(zhuǎn)換治療方案優(yōu)化ADV的優(yōu)化策略方案優(yōu)化28應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測HBVDNA檢測不到NEnglJMed.應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測§第72周時HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；HBeAg陽性17例（39%）ClinGastroenterolHepatol,2008,6(12):1315-1341觀察內(nèi)容：病毒學及乙肝血清標志物44例慢性HBV感染者，LAM100mg/d，至少治療6個月FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.Evaluation≥1log10IU/ml）PegIFNα治療未產(chǎn)生應(yīng)答者可以考慮再給予NA治療研究結(jié)果：HBVDNA變化Marcellinetal.治療48周時的HBVDNA水平>6log拷貝/ml的患者有67%耐藥。治療48周時的HBVDNA水平為(3log～6log10)拷貝/ml的患者有26%發(fā)生耐藥,低病毒載量的患者（<105cps/mL）：可選用ADV“TheNewEra”rtM204V/I(無/NT)GallegoA,SheldonJ,Garcia-SamaniegoJ,etal.Evaluationofinitialvirologicalresponsetoadefoviranddevelopmentofadefovir-resistantmutationsinpatientswithchronichepatitisB[J].JViralHepat,2008,15(5):392-398.ADV治療：病毒療效的早期預(yù)測？應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測GallegoA,Sheldon29用阿德福韋酯治療的患者在24周時獲得HBVDNA檢測不到(12IU/ml)的患者，在１年時77%的患者可獲得HBVDNA下降≥4log10IU/ml，如果在24周時沒有獲得HBVDNA檢測不到的患者，只有5%的患者HBVDNA下降≥4log10IU/ml。研究結(jié)果：病毒療效的早期預(yù)測用阿德福韋酯治療的患者研究結(jié)果：病毒療效的早期預(yù)測30LocarniniS,Qix,ArterburmS,etal.Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)[J].JHepatol,2005,42(supplz)∶17.ADV治療:耐藥的早期預(yù)測？應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測LocarniniS,Qix,ArterburmS,31LocarniniS,Qix,ArterburmS,etal.Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)[J].JHepatol,2005,42(supplz)∶17.研究內(nèi)容：ADV三年的耐藥觀察LocarniniS,Qix,ArterburmS,32治療48周時的HBVDNA水平<3log10拷貝/ml的患者4%發(fā)生耐藥,治療48周時的HBVDNA水平為(3log～6log10)拷貝/ml的患者有26%發(fā)生耐藥,治療48周時的HBVDNA水平>6log拷貝/ml的患者有67%耐藥。LocarniniS,Qix,ArterburmS,etal.Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)[J].JHepatol,2005,42(supplz)∶17.144周結(jié)果：研究結(jié)果：耐藥的早期預(yù)測治療48周時的HBVDNA水平<3log10拷貝/ml的3324周療效情況可預(yù)測1年的療效48周療效情況可預(yù)測3年的耐藥應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測研究結(jié)論：24周療效情況可預(yù)測1年的療效應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測研究結(jié)34治療48周時的HBVDNA水平為(3log～6log10)拷貝/ml的患者有26%發(fā)生耐藥,2006年2008年，從LAM100mg轉(zhuǎn)換為ETV0.應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測ADV應(yīng)答不佳轉(zhuǎn)換為ETVIFN（ⅠB），PegIFNα-2a（ⅠA）;治療24周:療效早期預(yù)測評估慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).HBVDNA檢測不到ADV應(yīng)答不佳轉(zhuǎn)換為ETV的效果？應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測PegIFNα治療未產(chǎn)生應(yīng)答者可以考慮再給予NA治療轉(zhuǎn)換為ETV時的基線情況：Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)[J].2008;2:147-51.NEnglJMed.FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.24周療效情況可預(yù)測1年的療效患者34例，慢乙肝患者，初治慢性HBV感染者接受LAM治療6個月以上者，在出現(xiàn)耐藥變異之前轉(zhuǎn)換為ETV，療效顯著優(yōu)先推薦使用ETV或TDFADV應(yīng)答不佳轉(zhuǎn)換為ETV的效果？ADV的優(yōu)化策略治療48周時的HBVDNA水平為(3log～6log1035治療路線圖患者103例，對ADV應(yīng)答不佳治療方案：轉(zhuǎn)換為ETV時間：12個月觀察內(nèi)容：病毒學及肝功能指標實驗背景治療路線圖患者103例，對ADV應(yīng)答不佳實驗背景36研究結(jié)果：HBVDNA變化ADV應(yīng)答不佳的患者換用ETV，12個月后：HBVDNA降到檢測下限68%的患者病毒學得到完全抑制研究結(jié)果：HBVDNA變化ADV應(yīng)答不佳的患者換用ETV37ADV應(yīng)答不佳的患者換用ETV，12個月后：ALT平均水平降到29U/L80%的患者ALT恢復(fù)到正常研究結(jié)果：ALT變化ADV應(yīng)答不佳的患者換用ETV，12個月后：研究結(jié)果：ALT38研究結(jié)論：ADV應(yīng)答不佳的轉(zhuǎn)換為ETV后

，病毒學可降到檢測下限且肝功能恢復(fù)快。ADV應(yīng)答不佳轉(zhuǎn)換為ETV研究結(jié)論：ADV應(yīng)答不佳轉(zhuǎn)換為ETV39截止2012-3-19各醫(yī)院入組情況評價核苷或核苷酸類藥物抗病毒治療應(yīng)答不佳的慢乙肝經(jīng)治患者：比較ETV1mg、ETV0.5mg＋ADV10mg與ETV1mg+ADV10mg治療的療效與耐藥性。

廣州南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院，國內(nèi)16家醫(yī)院參加，隨機雙盲對照ADV應(yīng)答不佳加用ETV截止2012-3-19各醫(yī)院入組情況評價核苷或核苷酸類藥物抗40優(yōu)化時機KeeffeEB,DieterichDT,HanSH,etal.ClinGastroenterolHepatol,2008,6(12):1315-134112周評估原發(fā)無應(yīng)答24早期療效預(yù)測優(yōu)化時機KeeffeEB,DieterichDT,H41ADV的優(yōu)化策略HBVDNA<105copies/mL12周評估原發(fā)應(yīng)答情況ADV治療24周評估早期療效預(yù)測因素病毒學應(yīng)答（HBVDNA較基線下降≥1log10IU/ml）原發(fā)治療失?。℉BVDNA較基線下降＜1log10IU/ml）：加用ETV應(yīng)答不充分HBVDNA≥300copies/mL轉(zhuǎn)換或加用ETV，3個月監(jiān)測完全病毒學應(yīng)答PCR檢測HBVDNA陰性繼續(xù)原治療，6個月監(jiān)測ADV的優(yōu)化策略HBVDNA<12周評估原發(fā)應(yīng)答情況AD42方案優(yōu)化ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略

耐藥及應(yīng)答不佳處理

維持療效時轉(zhuǎn)換治療方案優(yōu)化ADV的優(yōu)化策略43藥物耐藥挽救治療方案LAM加用ADVLdT加用ADVLAM/LdT耐藥及應(yīng)答不佳處理藥物耐藥挽救治療方案LAM加用ADVLdT加用ADVLAM/44FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.0log10cps/mlNEnglJMed.這些患者需要接受密切的隨訪，并且每3～6個月進行HCC監(jiān)測(IA)慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).Valtorcitabine對于LAM初治應(yīng)答不佳的患者，有可能在轉(zhuǎn)換治療后發(fā)生耐ETV治療12周:評估原發(fā)無應(yīng)答ADV應(yīng)答不佳的患者換用ETV，12個月后：§第72周時HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；TenofovirDF核苷類藥物抗乙肝病毒的合理用藥0log10cps/ml§第72周時HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；44例慢性HBV感染者，LAM100mg/d，至少治療6個月PegIFNalfa-2a在進行抗病毒治療前，必須對患者進行強制性徹底評估及咨詢指導。HBVDNA(log10cps/ml)如為初治選藥不慎，盡早換藥，最佳時間點是治療后24周以內(nèi)，可以不檢測耐藥變異位點。分為兩組：一組HBVDNA>107拷貝/ml，另一組HBVDNA<107拷貝/ml，口服ADV10mg/天ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略

耐藥及應(yīng)答不佳處理

維持療效時轉(zhuǎn)換治療方案優(yōu)化FumitakaSusuki,etal:JGastr45NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-87044例慢性HBV感染者，LAM100mg/d，至少治療6個月轉(zhuǎn)換為ETV時的基線情況：男性28例，女性16例，年齡：33-79歲（平均59歲）HBeAg陽性17例（39%）27例（61%）為慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）為HCCNaoKurashige,etal:JGastroe46轉(zhuǎn)換時基線HBVDNA水平與療效分析NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870基線HBVDNA<2.6log10cps/ml(n=31)2.6-4.0log10cps/ml(n=7)>4.0log10cps/ml(n=6)LAM治療時間（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBVDNA(log10cps/ml)<2.63.1(2.6-3.6)4.6(4.0-5.2)rtM204V/I(無/NT)23/85/25/1ALT(IU/L)25(11-64)31(13-46)20(17-78)CHB/LC/HCC19/7/54/2/14/2/0ETV治療時間（月）19(10-23)19(10-22)20(16-22)HBVDNA不可測31(100%)7(100%)3(50%)耐ETV0(0%)0(0%)1(17%)轉(zhuǎn)換時基線HBVDNA水平與療效分析NaoKurashi47結(jié)論慢性HBV感染者接受LAM治療6個月以上者，在出現(xiàn)耐藥變異之前轉(zhuǎn)換為ETV，療效顯著轉(zhuǎn)換治療可以減少后續(xù)耐藥變異對于LAM初治應(yīng)答不佳的患者，有可能在轉(zhuǎn)換治療后發(fā)生耐ETV推論：由拉米夫定轉(zhuǎn)換為恩替卡韋宜盡早實施NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870結(jié)論慢性HBV感染者接受LAM治療6個月以上者，在出現(xiàn)耐48FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898回顧性分析，134例患者，來自日本Toranomon醫(yī)院2006年2008年，從LAM100mg轉(zhuǎn)換為ETV0.5mg，接受ETV治療至少6個月羅氏AmplicoHBVDNA最低檢測限：<2.6lgcps/mL觀察療效與病毒變異FumitakaSusuki,etal:JGastr4950轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(病毒載量)FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898按基線分組的終點療程6月1年2年HBVDNA<LLQ,n/N(%)<2.6log10cps/ml90/92(96%)89/89(100%)32/32(100%)LAM治療史<1年10/10(100)9/9(100)5/5(100)LAM治療史1-3年35/35(100)35/35(100)14/14(100)LAM治療史>3年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治療史<1年5/5(100)5/5(100)3/3(100)LAM治療史1-3年4/4(100)4/4(100)2/2(100)LAM治療史>3年15/16(94)14/15(93)7/8(88)>5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治療史<1年2/6(33)3/6(50)2/4(50)LAM治療史1-3年2/7(29)3/7(43)2/4(50)LAM治療史>3年1/4(25)1/4(25)0/1(0)50轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(病毒載量)FumitakaSus50暴露于拉米夫定的時間越長，耐藥變異越高“基線”時病毒載量越高，耐藥變異越高FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898LAM治療時間，年<11-3≥3所有患者按基線分治療組<2.6log10cps/ml1/10(10%)4/35(11%)16/47(34%)23%2.6-5.0log10cps/ml1/5(20%)3/4(75%)15/16(94%)76%>5.0log10cps/ml3/6(50%)6/7(86%)4/4(100%)76%所有患者24%29%52%-轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(耐藥變異)暴露于拉米夫定的時間越長，耐藥變異越高FumitakaSu51結(jié)論基線病毒載量越大，轉(zhuǎn)換為ETV后抑制病毒復(fù)制的效果越差，耐藥發(fā)生率越高使用拉米夫定治療時間越長，轉(zhuǎn)換為ETV后抑制病毒復(fù)制的效果越差，耐藥發(fā)生率越高轉(zhuǎn)換時不存在LAM相關(guān)耐藥位點，是ETV治療有效（6個月內(nèi)HBVDNA降至不可測）的獨立預(yù)測因素之一FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898結(jié)論基線病毒載量越大，轉(zhuǎn)換為ETV后抑制病毒復(fù)制的效果越5224周是預(yù)測和調(diào)整抗病毒治療方案的

理想時間點Yun-FanLiao:AntiviralTherapy.2009;14:13-2224周是預(yù)測和調(diào)整抗病毒治療方案的

理想時間點Yun-Fan5324周HBVDNA<300cps/mL耐藥發(fā)生率低24周HBVDNA<300cps/mL耐藥發(fā)生率低54HBeAg陽性17例（39%）2009;44:861-870LaiCL,etal.觀察內(nèi)容：病毒學及乙肝血清標志物NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.0log10cps/ml低病毒載量的患者（<105cps/mL）：可選用ADV用阿德福韋酯治療的患者Marcellinetal.Marcellinetal.阿德福韋酯的療效與治療時病毒載量有一定關(guān)系,即治療時病毒載量較低,HBVDNA的陰轉(zhuǎn)率較高,療效較好ADV應(yīng)答不佳轉(zhuǎn)換為ETV的效果？患者103例，對ADV應(yīng)答不佳慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).患者103例，對ADV應(yīng)答不佳維持療效時轉(zhuǎn)換治療NEnglJMed.“優(yōu)化治療策略是指根據(jù)患者基線的特點，如ALT水平、病毒載量等選擇適當?shù)乃幬?，并通過在治療過程中對患者應(yīng)答的監(jiān)測，對早期病毒學應(yīng)答欠佳者及時調(diào)整治療方案，以達到更佳的長期療效”分為兩組：一組HBVDNA>107拷貝/ml，另一組HBVDNA<107拷貝/ml，口服ADV10mg/天ALT平均水平降到29U/L32/32(100%)治療中調(diào)整方案的建議治療中調(diào)整治療方案（拉米夫定轉(zhuǎn)換為恩替卡韋）已經(jīng)具備一定循證醫(yī)學證據(jù)。如為初治選藥不慎，盡早換藥，最佳時間點是治療后24周以內(nèi)，可以不檢測耐藥變異位點。如果治療1年以上，病毒沒有完全被抑制，應(yīng)當轉(zhuǎn)換。但建議檢測耐藥變異位點。HBeAg陽性17例（39%）治療中調(diào)整方案的建議治療中調(diào)整55核苷類藥物抗乙肝病毒的合理用藥核苷類藥物抗乙肝病毒的合理用藥56（優(yōu)選）核苷類藥物抗乙肝病毒的合理用藥（優(yōu)選）核苷類藥物抗乙肝病毒的合理用藥57優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內(nèi)容慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療優(yōu)化治療的起源慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療58優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內(nèi)容慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療優(yōu)化治療的起源慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療59Roadmap流程不充分病毒學應(yīng)答2,000IU/ml

104copies/mL治療開始完全病毒學應(yīng)答

PCR陰性部分病毒學應(yīng)答

60-<2,000IU/ml

300-<104copies/mL治療24周:療效早期預(yù)測評估治療12周:評估原發(fā)無應(yīng)答Roadmap流程不充分病毒學應(yīng)答治療開始完全病毒學應(yīng)答部602010《慢性乙型肝炎防治指南》優(yōu)化治療的起源中國指南2010《慢性乙型肝炎防治指南》優(yōu)化治療的起源中國指南61優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內(nèi)容慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療優(yōu)化治療的起源慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療62在進行抗病毒治療前，必須對患者進行強制性徹底評估及咨詢指導。NaoKurashige,etal:JGastroenterol.FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.轉(zhuǎn)換時不存在LAM相關(guān)耐藥位點，是ETV治療有效（6個月內(nèi)HBVDNA降至不可測）的獨立預(yù)測因素之一Snow-LVDpartA,etal.Snow-LVDpartA,etal.治療48周時的HBVDNA水平為(3log～6log10)拷貝/ml的患者有26%發(fā)生耐藥,對于LAM初治應(yīng)答不佳的患者，有可能在轉(zhuǎn)換治療后發(fā)生耐ETVHadziyannisetal.105copies/mL低病毒載量的患者（<105cps/mL）：可選用ADV“TheNewEra”NEnglJMed.60-<2,000IU/ml在進行抗病毒治療前，必須對患者進行強制性徹底評估及咨詢指導。27例（61%）為慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）為HCC2,000IU/mlEASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.NEnglJMed.ClinGastroenterolHepatol,2008,6(12):1315-1341什么是優(yōu)化治療“優(yōu)化治療策略是指根據(jù)患者基線的特點，如ALT水平、病毒載量等選擇適當?shù)乃幬?，并通過在治療過程中對患者應(yīng)答的監(jiān)測，對早期病毒學應(yīng)答欠佳者及時調(diào)整治療方案，以達到更佳的長期療效”核苷(酸)類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎的優(yōu)化策略;臨床肝膽病雜志，2011，7(4):340-342在進行抗病毒治療前，必須對患者進行強制性徹底評估及咨詢指導。63理想應(yīng)答≤103

copy/mlHBeAg陽性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷貝/毫升優(yōu)化治療方案流程圖24周HBVDNA水平評估加用無交叉耐藥位點藥物并進行耐藥監(jiān)測部分應(yīng)答>103copy/ml繼續(xù)單藥治療并進行耐藥監(jiān)測HBeAg陰性患者HBVDNA<107拷貝/毫升

選擇NA開始治療12周：評價病毒學應(yīng)答，并繼續(xù)治療和監(jiān)測**應(yīng)答不理想的患者應(yīng)首先排除依從性問題理想應(yīng)答HBeAg陽性患者優(yōu)化治療方案流程圖24周HB優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內(nèi)容什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療65初始優(yōu)選患者優(yōu)選藥物優(yōu)選方案優(yōu)化優(yōu)化治療的內(nèi)容初始優(yōu)選優(yōu)化治療的內(nèi)容66初始優(yōu)選患者優(yōu)選藥物優(yōu)選方案優(yōu)化優(yōu)化治療的內(nèi)容初始優(yōu)選優(yōu)化治療的內(nèi)容67在進行抗病毒治療前，必須對患者進行強制性徹底評估及咨詢指導。治療適應(yīng)癥(IIA)*建議

1一般管理咨詢包括:傳染性/傳播,預(yù)防,生活方式,監(jiān)測的重要性,利益/風險

及可能治療的有利條件/不利條件*可以包括基因型和qHBsAg2012APASL在進行抗病毒治療前，必須對患者進行強制性徹底評估及咨詢指導。對病毒復(fù)制但血清ALT水平持續(xù)正?；蜉p微升高的患者，不應(yīng)進行抗病毒治療，除非患者存在嚴重肝纖維化或肝硬化。這些患者需要接受密切的隨訪，并且每3～6個月進行HCC監(jiān)測(IA)建議

2

指征2012APASL對病毒復(fù)制但血清ALT水平持續(xù)正對存在病毒血癥同時ALT在正常高值水平或輕微升高且年齡大于40歲的患者，推薦進行肝纖維化評估，除外已經(jīng)有臨床診斷肝硬化證據(jù)的患者(IIA)建議

3

肝纖維化評估*通過肝活檢進行分級,分期

并排除其他原因以指導治療指征，也可以選擇非傾入性方法進行評估2012APASL對存在病毒血癥同時ALT在正常高值水平或輕微升高HBeAg（+）：HBVDNA≥105

拷貝/ml)HBeAg（-）：HBVDNA≥104

拷貝/mlALT≥2×ULN，血清總膽紅素應(yīng)＜2×ULNALT＜2×ULN，但肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2HBVDNA持續(xù)陽性患者，年齡>40，或肝臟顯示有活動性炎癥者，應(yīng)隨訪，必要時給予抗病毒治療治療適應(yīng)癥中華醫(yī)學會肝病學分會,感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).肝臟,2011,16:2-16患者優(yōu)選HBeAg（+）：ALT≥2×ULN，ALT＜2×ULN，但71優(yōu)化治療的內(nèi)容初始優(yōu)選患者優(yōu)選藥物優(yōu)選方案優(yōu)化優(yōu)化治療的內(nèi)容初始優(yōu)選7219922008andbeyond…

IFNalfaADVLdTLAM“TheNewEra”O(jiān)raltherapy199820022005ETVPegIFNalfa-2aTDFClevudine*CombinationRx?2006抗HBV藥物的發(fā)展*notFDAapprovedforthetreatmentofHBVTherapyforChronicHepatitisB:2008ApprovedforHBVUnlabelledInvestigationalInterferonalfa-2bLamivudineAdefovirEntecavirPeginterferonalfa-2aTelbivudineTenofovirDFPhaseIIIEmtricitabine/tenofovircombination*PhaseIIIClevudinePhaseIIPradefovirValtorcitabineAmdoxovirANA380Racivir19922008andbeyond…IFNalfa73HBeAg+初治患者治療1年結(jié)果HBeAg

血清轉(zhuǎn)換HBVDNA檢測不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008HBeAg+初治患者治療1年結(jié)果HBeAg

血清轉(zhuǎn)換HBV74HBVDNA檢測不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF63%72%51%90%88%92%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008HBeAg-初治患者治療1年結(jié)果HBVDNA檢測不到ALT正常PEG-IFNLAMADVE751.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韋MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.LAM1ETV*5LdT?2,3ADV?1TDF§4§第72周時HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性。5,6*耐藥的累積概率;?

初治HBeAg(+);?初治HBeAg(-);N/A無法獲得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

72周–1.2%ETV６年后的耐藥率僅1.2%1.LocarniniS.HepatolInt.276患者103例，對ADV應(yīng)答不佳初治首選PegIFNα-2a、TDF或ETV（不推薦首選LAM、ADV和LdT）觀察內(nèi)容：病毒學及乙肝血清標志物ClinGastroenterolHepatol,2008,6(12):1315-1341應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測加用無交叉耐藥位點藥物2009;14:13-22Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)[J].HBVDNA<LLQ,n/N(%)NEnglJMed.HBVDNA<107拷貝/ml：1年后HBVDNA陰轉(zhuǎn)率23.HBVDNA降到檢測下限HBVDNA<107拷貝/毫升LAM/LdT優(yōu)化策略89/89(100%)NEnglJMed.*可以包括基因型和qHBsAgNEnglJMed.HBVDNA<107拷貝/毫升LiawYF,etal.2011，7(4):340-342初始藥物選擇AASLD(2009)初治首選PegIFNα-2a、TDF或ETV（不推薦首選LAM、ADV和LdT）PegIFNα治療未產(chǎn)生應(yīng)答者可以考慮再給予NA治療中國指南（2010）如條件允許，宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物APASL(2012)IFN（ⅠB），PegIFNα-2a（ⅠA）;或ETV（ⅠA）,TDF（ⅠA）；或ADV（ⅠB）；LdT（ⅠB）;LAM（ⅠB）優(yōu)先推薦使用ETV或TDFEASL(2012)ETV/TDF強效并對耐藥具有高基因屏障，可以有信心地作為一線單藥使用(A1）患者103例，對ADV應(yīng)答不佳初始藥物選擇AASLD初治首選77阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠醫(yī)學院學報，2010低滴度患者藥物選擇阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠醫(yī)學院學報，78資料和方法：患者34例，慢乙肝患者，初治分為兩組：一組HBVDNA>

107

拷貝/ml，另一組HBVDNA<107

拷貝/ml，口服ADV10mg/天治療時間：1年觀察內(nèi)容：病毒學及乙肝血清標志物阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠醫(yī)學院學報，2010資料和方法：阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠79結(jié)果：HBVDNA>

107

拷貝/ml：1年后HBVDNA陰轉(zhuǎn)率66.7%HBVDNA<107

拷貝/ml：1年后HBVDNA陰轉(zhuǎn)率23.0%結(jié)論：阿德福韋酯的療效與治療時病毒載量有一定關(guān)系,即治療時病毒載量較低,HBVDNA的陰轉(zhuǎn)率較高,療效較好阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠醫(yī)學院學報，2010結(jié)果：結(jié)論：阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠80初始藥物選擇各國指南一致推薦初治患者，首選強效低耐藥的

ETV與TDF中國的特殊國情（經(jīng)濟發(fā)展不均衡）：低病毒載量的患者（<105cps/mL）：可選用ADV初始藥物選擇各國指南一致推薦初治患者，首選強效低耐藥的81ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略

耐藥及應(yīng)答不佳處理

維持療效時轉(zhuǎn)換治療方案優(yōu)化ADV的優(yōu)化策略方案優(yōu)化82ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略

耐藥及應(yīng)答不佳處理

維持療效時轉(zhuǎn)換治療方案優(yōu)化ADV的優(yōu)化策略方案優(yōu)化83應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測HBVDNA檢測不到NEnglJMed.應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測§第72周時HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；HBeAg陽性17例（39%）ClinGastroenterolHepatol,2008,6(12):1315-1341觀察內(nèi)容：病毒學及乙肝血清標志物44例慢性HBV感染者，LAM100mg/d，至少治療6個月FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.Evaluation≥1log10IU/ml）PegIFNα治療未產(chǎn)生應(yīng)答者可以考慮再給予NA治療研究結(jié)果：HBVDNA變化Marcellinetal.治療48周時的HBVDNA水平>6log拷貝/ml的患者有67%耐藥。治療48周時的HBVDNA水平為(3log～6log10)拷貝/ml的患者有26%發(fā)生耐藥,低病毒載量的患者（<105cps/mL）：可選用ADV“TheNewEra”rtM204V/I(無/NT)GallegoA,SheldonJ,Garcia-SamaniegoJ,etal.Evaluationofinitialvirologicalresponsetoadefoviranddevelopmentofadefovir-resistantmutationsinpatientswithchronichepatitisB[J].JViralHepat,2008,15(5):392-398.ADV治療：病毒療效的早期預(yù)測？應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測GallegoA,Sheldon84用阿德福韋酯治療的患者在24周時獲得HBVDNA檢測不到(12IU/ml)的患者，在１年時77%的患者可獲得HBVDNA下降≥4log10IU/ml，如果在24周時沒有獲得HBVDNA檢測不到的患者，只有5%的患者HBVDNA下降≥4log10IU/ml。研究結(jié)果：病毒療效的早期預(yù)測用阿德福韋酯治療的患者研究結(jié)果：病毒療效的早期預(yù)測85LocarniniS,Qix,ArterburmS,etal.Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)[J].JHepatol,2005,42(supplz)∶17.ADV治療:耐藥的早期預(yù)測？應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測LocarniniS,Qix,ArterburmS,86LocarniniS,Qix,ArterburmS,etal.Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)[J].JHepatol,2005,42(supplz)∶17.研究內(nèi)容：ADV三年的耐藥觀察LocarniniS,Qix,ArterburmS,87治療48周時的HBVDNA水平<3log10拷貝/ml的患者4%發(fā)生耐藥,治療48周時的HBVDNA水平為(3log～6log10)拷貝/ml的患者有26%發(fā)生耐藥,治療48周時的HBVDNA水平>6log拷貝/ml的患者有67%耐藥。LocarniniS,Qix,ArterburmS,etal.Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)[J].JHepatol,2005,42(supplz)∶17.144周結(jié)果：研究結(jié)果：耐藥的早期預(yù)測治療48周時的HBVDNA水平<3log10拷貝/ml的8824周療效情況可預(yù)測1年的療效48周療效情況可預(yù)測3年的耐藥應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測研究結(jié)論：24周療效情況可預(yù)測1年的療效應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測研究結(jié)89治療48周時的HBVDNA水平為(3log～6log10)拷貝/ml的患者有26%發(fā)生耐藥,2006年2008年，從LAM100mg轉(zhuǎn)換為ETV0.應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測ADV應(yīng)答不佳轉(zhuǎn)換為ETVIFN（ⅠB），PegIFNα-2a（ⅠA）;治療24周:療效早期預(yù)測評估慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).HBVDNA檢測不到ADV應(yīng)答不佳轉(zhuǎn)換為ETV的效果？應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測PegIFNα治療未產(chǎn)生應(yīng)答者可以考慮再給予NA治療轉(zhuǎn)換為ETV時的基線情況：Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)[J].2008;2:147-51.NEnglJMed.FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.24周療效情況可預(yù)測1年的療效患者34例，慢乙肝患者，初治慢性HBV感染者接受LAM治療6個月以上者，在出現(xiàn)耐藥變異之前轉(zhuǎn)換為ETV，療效顯著優(yōu)先推薦使用ETV或TDFADV應(yīng)答不佳轉(zhuǎn)換為ETV的效果？ADV的優(yōu)化策略治療48周時的HBVDNA水平為(3log～6log1090治療路線圖患者103例，對ADV應(yīng)答不佳治療方案：轉(zhuǎn)換為ETV時間：12個月觀察內(nèi)容：病毒學及肝功能指標實驗背景治療路線圖患者103例，對ADV應(yīng)答不佳實驗背景91研究結(jié)果：HBVDNA變化ADV應(yīng)答不佳的患者換用ETV，12個月后：HBVDNA降到檢測下限68%的患者病毒學得到完全抑制研究結(jié)果：HBVDNA變化ADV應(yīng)答不佳的患者換用ETV92ADV應(yīng)答不佳的患者換用ETV，12個月后：ALT平均水平降到29U/L80%的患者ALT恢復(fù)到正常研究結(jié)果：ALT變化ADV應(yīng)答不佳的患者換用ETV，12個月后：研究結(jié)果：ALT93研究結(jié)論：ADV應(yīng)答不佳的轉(zhuǎn)換為ETV后

，病毒學可降到檢測下限且肝功能恢復(fù)快。ADV應(yīng)答不佳轉(zhuǎn)換為ETV研究結(jié)論：ADV應(yīng)答不佳轉(zhuǎn)換為ETV94截止2012-3-19各醫(yī)院入組情況評價核苷或核苷酸類藥物抗病毒治療應(yīng)答不佳的慢乙肝經(jīng)治患者：比較ETV1mg、ETV0.5mg＋ADV10mg與ETV1mg+ADV10mg治療的療效與耐藥性。

廣州南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院，國內(nèi)16家醫(yī)院參加，隨機雙盲對照ADV應(yīng)答不佳加用ETV截止2012-3-19各醫(yī)院入組情況評價核苷或核苷酸類藥物抗95優(yōu)化時機KeeffeEB,DieterichDT,HanSH,etal.ClinGastroenterolHepatol,2008,6(12):1315-134112周評估原發(fā)無應(yīng)答24早期療效預(yù)測優(yōu)化時機KeeffeEB,DieterichDT,H96ADV的優(yōu)化策略HBVDNA<105copies/mL12周評估原發(fā)應(yīng)答情況ADV治療24周評估早期療效預(yù)測因素病毒學應(yīng)答（HBVDNA較基線下降≥1log10IU/ml）原發(fā)治療失?。℉BVDNA較基線下降＜1log10IU/ml）：加用ETV應(yīng)答不充分HBVDNA≥300copies/mL轉(zhuǎn)換或加用ETV，3個月監(jiān)測完全病毒學應(yīng)答PCR檢測HBVDNA陰性繼續(xù)原治療，6個月監(jiān)測ADV的優(yōu)化策略HBVDNA<12周評估原發(fā)應(yīng)答情況AD97方案優(yōu)化ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略

耐藥及應(yīng)答不佳處理

維持療效時轉(zhuǎn)換治療方案優(yōu)化ADV的優(yōu)化策略98藥物耐藥挽救治療方案LAM加用ADVLdT加用ADVLAM/LdT耐藥及應(yīng)答不佳處理藥物耐藥挽救治療方案LAM加用ADVLdT加用ADVLAM/99FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.0log10cps/mlNEnglJMed.這些患者需要接受密切的隨訪，并且每3～6個月進行HCC監(jiān)測(IA)慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).Valtorcitabine對于LAM初治應(yīng)答不佳的患者，有可能在轉(zhuǎn)換治療后發(fā)生耐ETV治療12周:評估原發(fā)無應(yīng)答ADV應(yīng)答不佳的患者換用ETV，12個月后：§第72周時HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；TenofovirDF核苷類藥物抗乙肝病毒的合理用藥0log10cps/ml§第72周時HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；44例慢性HBV感染者，LAM100mg/d，至少治療6個月PegIFNalfa-2a在進行抗病毒治療前，必須對患者進行強制性徹底評估及咨詢指導。HBVDNA(log10cps/ml)如為初治選藥不慎，盡早換藥，最佳時間點是治療后24周以內(nèi)，可以不檢測耐藥變異位點。分為兩組：一組HBVDNA>107拷貝/ml，另一組HBVDNA<107拷貝/ml，口服ADV10mg/天ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略

耐藥及應(yīng)答不佳處理

維持療效時轉(zhuǎn)換治療方案優(yōu)化FumitakaSusuki,etal:JGastr100NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-87044例慢性HBV感染者，LAM100mg/d，至少治療6個月轉(zhuǎn)換為ETV時的基線情況：男性28例，女性16例，年齡：33-79歲（平均59歲）HBeAg陽性17例（39%）27例（61%）為慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）為HCCNaoKurashige,etal:JGastroe101轉(zhuǎn)換時基線HBVDNA水平與療效分析NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870基線HBVDNA<2.6log10cps/ml(n=31)2.6-4.0log10cps/ml(n=7)