仿制藥非臨床安全性再評(píng)價(jià)課件

江蘇鼎泰藥物研究有限公司2013.06仿制藥非臨床安全性再評(píng)價(jià)姚全勝江蘇鼎泰藥物研究有限公司2013.06仿制藥非臨床安全性再評(píng)新藥研究概況仿制藥的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)?zāi)７滤帲∕eToo藥）的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)致癌試驗(yàn)試驗(yàn)新藥研究概況我國(guó)新藥創(chuàng)制專項(xiàng)全面實(shí)施GCP臨床前研究新藥發(fā)現(xiàn)研究臨床研究產(chǎn)業(yè)化上市500個(gè)候選藥物

200個(gè)臨床前研究藥物8個(gè)新藥安全評(píng)價(jià)中心（GLP）

100個(gè)臨床研究藥物26個(gè)新藥臨床研究中心（GCP）

10個(gè)綜合性創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺(tái)39個(gè)企業(yè)為主體的藥物技術(shù)創(chuàng)新平臺(tái)99個(gè)關(guān)鍵技術(shù)研究

21個(gè)創(chuàng)新藥物孵化基地我國(guó)新藥創(chuàng)制專項(xiàng)全面實(shí)施GCP臨床前研究新藥發(fā)現(xiàn)研究臨床研究藥物發(fā)現(xiàn)及研發(fā)過(guò)程LO=先導(dǎo)化合物優(yōu)化CE=候選藥物評(píng)價(jià)CS=候選藥物選擇FHD=首次用于人PD=產(chǎn)品決策Submission=申報(bào)Submission從藥物發(fā)現(xiàn)到投放市場(chǎng),都要對(duì)藥物進(jìn)行毒理研究6-15年發(fā)現(xiàn)階段非臨床階段臨床階段I期II期III期投放市場(chǎng)Ⅳ期CSFHDPDLOCE靶標(biāo)確認(rèn)藥物發(fā)現(xiàn)及研發(fā)過(guò)程LO=先導(dǎo)化合物優(yōu)化新藥研發(fā)中的毒性發(fā)現(xiàn)臨床前階段:

毒性問(wèn)題是新藥開發(fā)失敗的主要原因，約占全部開發(fā)失敗的40％；臨床階段:臨床藥效則成為開發(fā)失敗的重要原因，約占Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗的75％；

新藥研發(fā)中的毒性發(fā)現(xiàn)臨床前階段:毒性問(wèn)題是新藥開發(fā)失敗的主20世紀(jì)10大藥害事件甘汞：汞中毒，死亡585人醋酸鉈：鉈中毒，死亡1萬(wàn)人氨基比林：粒細(xì)胞缺乏癥，死亡2082人磺胺酏：肝腎損害，死亡107人非那西?。耗I損害、溶血，死亡500人碘二乙基錫神經(jīng)毒性、腦炎、失明，死亡110人反應(yīng)停：海豹樣畸形兒10000多，死亡5000人異丙腎氣霧劑：嚴(yán)重心律失常、心衰，死亡3500人氯碘喹啉：骨髓變性、失明、受害7856人，死亡5%心得寧：眼-皮膚-粘膜綜合征，受害2257人20世紀(jì)10大藥害事件甘汞：汞中毒，21世紀(jì)10大藥物不良反應(yīng)事件頭孢曲松鈉的安全使用問(wèn)題（與鈣使用，嬰兒死亡）靜脈輸注人免疫球蛋白引起丙肝抗體陽(yáng)性率增加甲磺酸培高利特撤市（心臟瓣膜病）馬來(lái)酸替加色羅撤市(心肌梗死、腦卒中）含釓造影劑的安全問(wèn)題（腎源性纖維化病）羅格列酮的安全性受質(zhì)疑（心梗和心源性死亡）注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入長(zhǎng)春新堿（N受損）感冒藥禁用于2歲或以下兒童（死亡）哺乳婦女服用可待因可能導(dǎo)致嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)硫酸普羅寧與胸腺肽注射劑可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)

21世紀(jì)10大藥物不良反應(yīng)事件頭孢曲松鈉的安全使用問(wèn)題（與鈣我國(guó)藥害大事記齊二藥事件（2006-05）——亮菌甲素注射劑魚腥草事件（2006-06）——魚腥草有關(guān)的注射劑博雅事件（2008-06）——免疫球蛋白注射劑欣弗事件（2006-07）

——克林霉素磷酸酯注射劑佰易事件（2007-03）——血液制品（白蛋白）注射劑華聯(lián)事件（2007-07）——甲氨蝶呤注射劑（阿糖胞苷）完達(dá)山事件（2008-10）——刺五加注射液我國(guó)藥害大事記齊二藥事件（2006-05）——亮菌甲素注射劑仿制藥基本概念仿制藥定義：與“原商品名藥”在劑量、安全性、藥效作用、質(zhì)量和適應(yīng)癥相同的仿制品我國(guó)仿制藥的注冊(cè)范圍：（1）化學(xué)仿制藥：化學(xué)藥6類（2）中藥仿制藥：中藥9類、（3）生物仿制藥：生物制品15類仿制藥基本概念仿制藥定義：與“原商品名藥”在劑量、安全性、藥化學(xué)藥6類：（21號(hào)申報(bào)資料）必須執(zhí)行GLP局部用藥的仿制：（1）局部刺激性試驗(yàn)（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）（2）溶血試驗(yàn)（3）過(guò)敏試驗(yàn)（主動(dòng)和被動(dòng)）仿制藥的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)的注意點(diǎn)化學(xué)藥6類：（21號(hào)申報(bào)資料）仿制藥的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)的注意點(diǎn)實(shí)例某單位仿制一個(gè)頭孢類抗生素藥物（注射劑）安全評(píng)價(jià)結(jié)果：?jiǎn)挝坏慕Y(jié)果：1、過(guò)敏性試驗(yàn)：GLP資質(zhì)單位的結(jié)果：低劑量高于臨床劑量5倍（相當(dāng)于人臨床等效劑量）20-30%動(dòng)物死亡。高劑量高于臨床10倍，50-60%的動(dòng)物死亡，每組8只，剩余動(dòng)物評(píng)價(jià)高于臨床劑量5倍（相當(dāng)于人臨床等效劑量）無(wú)過(guò)敏反應(yīng)。某單位（非GLP資質(zhì)）的結(jié)果：高于臨床劑量10倍。每組6只，無(wú)動(dòng)物死亡記錄，評(píng)價(jià)無(wú)過(guò)敏反應(yīng)。實(shí)例某單位仿制一個(gè)頭孢類抗生素藥物（注射劑）實(shí)例

某單位仿制一個(gè)細(xì)胞毒抗癌藥物（注射劑）安全評(píng)價(jià)結(jié)果：?jiǎn)挝坏慕Y(jié)果：1、刺激性試驗(yàn)：GLP資質(zhì)單位的結(jié)果：低劑量相當(dāng)于人臨床等效劑量。高劑量高于臨床5倍，每組8只兔子，設(shè)恢復(fù)期，觀察可逆性。評(píng)價(jià)：有刺激性反應(yīng)，恢復(fù)期后恢復(fù)。

某單位（非GLP資質(zhì)）的結(jié)果：高于臨床劑量6倍。每組3只，評(píng)價(jià)：無(wú)刺激反應(yīng)。實(shí)例某單位仿制一個(gè)細(xì)胞毒抗癌藥物（注射劑）刺激性試驗(yàn)注意點(diǎn)

血管刺激性：1、動(dòng)物數(shù)量：兔，每組8只；單次給藥4只，多次給藥4只，可逆性觀察2只（單次和多次各留1只）。2、可逆性觀察：必須進(jìn)行恢復(fù)期觀察。肌肉刺激性：1、取材方法：給藥部位1.0cm*1.0cm,縱切面2、顯微鏡觀察：必須詳細(xì)觀察注射部位刺激性試驗(yàn)注意點(diǎn)中藥9類：（24號(hào)申報(bào)資料）必須執(zhí)行GLP中藥局部用藥的申報(bào)要求：（1）過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）（2）溶血性（3）局部刺激性（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）

仿制藥的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)的注意點(diǎn)中藥9類：（24號(hào)申報(bào)資料）

仿制藥的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)的注意點(diǎn)實(shí)例

某單位仿制一個(gè)心血管的中藥注射劑處方中輔料為聚山梨酯80（0.1-0.3%）。安全評(píng)價(jià)結(jié)果：過(guò)敏性：GLP資質(zhì)單位的結(jié)果：主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)劑量高于臨床10倍，每組8只，過(guò)敏反應(yīng)陽(yáng)性。被動(dòng)過(guò)敏反應(yīng)為陽(yáng)性。某單位（非GLP資質(zhì)）的結(jié)果：高于臨床劑量10倍。每組6只，主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)評(píng)價(jià)無(wú)過(guò)敏反應(yīng)。*聚山梨酯80（0.5%以上）能引起豚鼠I型過(guò)敏和類過(guò)敏反應(yīng)實(shí)例某單位仿制一個(gè)心血管的中藥注射劑生物仿制藥：生物制品注冊(cè)分類15類必須具備：1、完整的質(zhì)量2、確切的安全3、真正的有效安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)：18#、19#、20#、21#、25#、26#資料

生物仿制藥的安全評(píng)價(jià)生物仿制藥：生物制品注冊(cè)分類15類

生物仿制藥的安全評(píng)價(jià)1、免疫原性和免疫毒性研究（重點(diǎn)）潛在風(fēng)險(xiǎn)：（1）中和抗體，降低和喪失生物活性。（2）產(chǎn)生免疫毒性，造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)。2、大分子藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（難點(diǎn)）改變藥代動(dòng)力學(xué)，使得療效變得更強(qiáng)或者變?nèi)?，?dǎo)致嚴(yán)重的問(wèn)題。如：胰島素，效果變強(qiáng)，導(dǎo)致低血糖；如果變?nèi)酰荒芙档透哐恰?/p>

生物仿制藥的安全評(píng)價(jià)1、免疫原性和免疫毒性研究（重點(diǎn)）

生物仿制藥的安全評(píng)價(jià)指與已知藥物具有相仿藥效構(gòu)象，且作用于相同酶或受體，而產(chǎn)生類似效果的化合物。（MeToo藥）國(guó)外上市，國(guó)內(nèi)搶仿。（另一類仿制藥）

原則：是在不侵犯被模仿藥物專利的前提下進(jìn)行的專利邊緣創(chuàng)新。

模仿藥需按新藥申報(bào)模仿藥（MeToo藥）指與已知藥物具有相仿藥效構(gòu)象，且作用于相同酶或受體，而產(chǎn)生類國(guó)外已上市，國(guó)內(nèi)搶仿的另一類仿制藥

1、化學(xué)藥品注冊(cè)分類3、4、52、中藥、天然藥物注冊(cè)分類7、83、生物制品注冊(cè)分類7、13、14國(guó)外已上市，國(guó)內(nèi)搶仿的另一類仿制藥

1、化學(xué)藥品注冊(cè)分類實(shí)例

左旋泮托拉唑注射液1、在印度首選上市，國(guó)內(nèi)仿制；2、按3.1類新藥申報(bào)。安全評(píng)價(jià)必須左旋、右旋、消旋進(jìn)行相應(yīng)的比較。3、難道和工作量遠(yuǎn)超過(guò)創(chuàng)新藥。實(shí)例

左旋泮托拉唑注射液藥物毒代動(dòng)力學(xué)一般原則：在GLP實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行。在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究（用全部動(dòng)物或有代表性的部分動(dòng)物，也可以另設(shè)分組或者衛(wèi)星組專門進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究）毒代動(dòng)力學(xué)研究通常與毒性試驗(yàn)相同的三個(gè)劑量動(dòng)物毒性試驗(yàn)擬用的相同給藥途徑和藥物劑型，比較暴露程度與毒性之間的關(guān)系

藥物毒代動(dòng)力學(xué)一般原則：毒代動(dòng)力學(xué)研究的應(yīng)用范圍

最基本的毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（通常與毒性試驗(yàn)并行或者伴隨）在毒性試驗(yàn)的第一天和最后一天給藥后測(cè)定多時(shí)間點(diǎn)血藥濃度，計(jì)算AUC和其它動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

應(yīng)用范圍：

單次毒性試驗(yàn)長(zhǎng)期毒性研究生殖毒性研究遺傳毒性研究致癌性研究毒代動(dòng)力學(xué)研究的應(yīng)用范圍最基本的毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（通常TK的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的類型單獨(dú)試驗(yàn)或者伴隨試驗(yàn)給藥途徑與臨床途徑相同，特殊情況：對(duì)難以反復(fù)多次給藥的途徑，根據(jù)藥代信息采用替代給藥途徑；給藥劑量低劑量：無(wú)毒副作用劑量，動(dòng)物暴露等于或略超過(guò)人的最大暴露；中劑量：根據(jù)安評(píng)試驗(yàn)的需求是低劑量暴露的幾倍；高劑量：根據(jù)安評(píng)研究的考慮而設(shè)。采樣安排（原則：在滿足反映暴露水平的情況下，盡可能減少采樣點(diǎn)和量）TK的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的類型通過(guò)體內(nèi)暴露量與毒性表現(xiàn)的關(guān)系，評(píng)價(jià)和解釋非臨床安全性的結(jié)果/現(xiàn)象毒性的定量和定性推導(dǎo)

（如：安全范圍預(yù)測(cè)、毒性靶器官的確定、為臨床I期劑量選擇

提供依據(jù)、其他毒性特點(diǎn)的闡述等）TK的價(jià)值TK的價(jià)值根據(jù)具體藥物設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案1、評(píng)價(jià)與選擇合適的毒性試驗(yàn)用藥劑型：

一些溶解度很低的藥物要選擇適當(dāng)?shù)膭┬筒⒖疾炱湮粘潭?，吸收率過(guò)低將會(huì)影響毒性試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性。2、選擇合適的給藥劑量：根據(jù)具體藥物設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案1、評(píng)價(jià)與選擇合適的毒性試驗(yàn)用藥劑型圖.某個(gè)化合物在不同種屬動(dòng)物中的代謝差異和酶轉(zhuǎn)化差異。（在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化生成具有抗腫瘤活性的代謝物）TK顯示代謝物毒性和相關(guān)動(dòng)物種屬

圖.某個(gè)化合物在不同種屬動(dòng)物中的代謝差異和酶轉(zhuǎn)化差異。TK藥物代謝物因半衰期長(zhǎng)而產(chǎn)生蓄積性ng/mLPlasma53791115Day800400600100012001400200180016000

藥物代謝物因半衰期長(zhǎng)而產(chǎn)生蓄積性ng/mLPlasma53圖.某化合物不同劑量給藥方法的血漿藥物水平。（化合物為脂溶性，它的PK半衰期較長(zhǎng)）不同給藥方案的毒性反應(yīng)不同

圖.某化合物不同劑量給藥方法的血漿藥物水平。不同給藥方案的圖.化合物C在不同給藥程序的血樣藥物水平。（化合物C為是創(chuàng)新的，其半衰期較短）TK支持合理的給藥間隔、給藥方案

圖.化合物C在不同給藥程序的血樣藥物水平。TK支持合理的藥物致癌性研究致癌試驗(yàn)的目的：是考察藥物在動(dòng)物體內(nèi)的潛在致癌作用。1、體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物毒性試驗(yàn)和人體應(yīng)用中出現(xiàn)的潛在致癌性因素均可提示是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。2、國(guó)際上擬長(zhǎng)期使用的藥物已經(jīng)要求進(jìn)行嚙齒類動(dòng)物致癌試驗(yàn)。3、臨床前的遺傳毒性試驗(yàn)、毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和毒性機(jī)理研究的數(shù)據(jù)有助于判斷是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)和解釋研究結(jié)果與人體安全性的相關(guān)性。4、致癌試驗(yàn)耗費(fèi)大量時(shí)間和動(dòng)物資源，只有當(dāng)確實(shí)需要通過(guò)動(dòng)物研究評(píng)價(jià)人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時(shí)，才應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)。藥物致癌性研究致癌試驗(yàn)的目的：是考察藥物在動(dòng)物體內(nèi)的潛在致癌藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則，（國(guó)食藥監(jiān)注[2010]129號(hào)）ICHS1A：藥物致癌試驗(yàn)必要性的指導(dǎo)原則；ICHS1B：藥物致癌試驗(yàn)；ICHS1C：藥物致癌試驗(yàn)的劑量選擇；FDA：嚙齒類動(dòng)物致癌性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果分析統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮；FDA：致癌性試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的提交；EMEA：致癌性風(fēng)險(xiǎn)潛力；EMEA：對(duì)采用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物開展致癌性試驗(yàn)的建議。藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)用藥周期與致癌實(shí)驗(yàn)ICH：預(yù)期臨床連續(xù)用藥至少6個(gè)月的藥物都應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)；日本：臨床預(yù)期連續(xù)用藥超過(guò)6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，則需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。但如果存在其他因素，用藥少于6個(gè)月時(shí)也需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)；美國(guó)：一般藥物使用超過(guò)3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間需進(jìn)行致癌試驗(yàn)；歐洲：至少6個(gè)月的連續(xù)用，或頻繁的間歇性用藥以致總的暴露量與前者相似的藥物；中國(guó)：目前正在擬定致癌試驗(yàn)的指導(dǎo)原則，預(yù)期臨床連續(xù)用藥至少為6個(gè)月的藥物都應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)。用藥周期與致癌實(shí)驗(yàn)ICH：預(yù)期臨床連續(xù)用藥至少6個(gè)月的藥物都藥物致癌試驗(yàn)劑量選擇原則適當(dāng)超過(guò)人體治療劑量的一個(gè)安全范圍；能被耐受而無(wú)明顯的慢性生理功能失調(diào)，并且生存情況良好；根據(jù)側(cè)重于藥物性質(zhì)和動(dòng)物適用性和人體數(shù)據(jù)；能闡明數(shù)據(jù)與臨床應(yīng)用的關(guān)系。藥物致癌試驗(yàn)劑量選擇原則適當(dāng)超過(guò)人體治療劑量的一個(gè)安全范圍；藥物致癌試驗(yàn)應(yīng)考慮的因素

以下幾個(gè)因素表明藥物存在潛在致癌性，可能需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。

已證明與人有相關(guān)致癌性的結(jié)構(gòu)類似的藥物。其構(gòu)效關(guān)系提示有致癌危險(xiǎn)性的藥物。在重復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)中有癌前病變的藥物。在組織內(nèi)長(zhǎng)期潴留的母體化合物或代謝產(chǎn)物導(dǎo)致局部組織反應(yīng)或其他病理生理學(xué)變化的藥物。藥物致癌試驗(yàn)應(yīng)考慮的因素以下幾個(gè)進(jìn)行致癌試驗(yàn)考慮的因素

用藥期限和暴露量：預(yù)期臨床用藥期至少連續(xù)6個(gè)月的藥物；某些類型的化合物可能不會(huì)連續(xù)用藥達(dá)6個(gè)月，但可能以間歇的方式重復(fù)使用；治療慢性和復(fù)發(fā)性疾?。òㄟ^(guò)敏性鼻炎、抑郁癥和焦慮癥），而需經(jīng)常間歇使用的藥物；某些可能導(dǎo)致暴露時(shí)間延長(zhǎng)的釋藥系統(tǒng)；短期接觸或非經(jīng)常使用的藥物（如麻醉藥和放射性同位素標(biāo)記的顯影劑），通常不需進(jìn)行致癌試驗(yàn)。進(jìn)行致癌試驗(yàn)考慮的因素用藥期限和暴露量：遺傳毒性：

明確有遺傳毒性的化合物,要求進(jìn)行致癌試驗(yàn)。病人群體：生存期較短的病人群(如2～3年之內(nèi)，如用于晚期全身性治療的抗腫瘤藥物）,不要求進(jìn)行致癌試驗(yàn)。當(dāng)抗癌藥物能有效地延長(zhǎng)生命,并有產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤的可能以及用于非腫瘤病人治療時(shí),通常需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。進(jìn)行致癌試驗(yàn)考慮的因素遺傳毒性：進(jìn)行致癌試驗(yàn)考慮的因素致癌實(shí)驗(yàn)給藥途徑動(dòng)物的給藥途徑應(yīng)盡可能與擬用的臨床途徑相一致；不同給藥途徑下代謝及系統(tǒng)暴露量相似，可采用其中一種給藥途徑開展致癌試驗(yàn)；應(yīng)充分關(guān)注與臨床給藥途徑相關(guān)的組織器官（如與吸入劑使用相關(guān)的肺部）中受試藥是否得到充分暴露；藥代動(dòng)力學(xué)分布數(shù)據(jù)可提供受試藥是否得到充分暴露的證據(jù)。致癌實(shí)驗(yàn)給藥途徑動(dòng)物的給藥途徑應(yīng)盡可能與擬用的臨床途徑相一致全身暴露的程度

局部用藥（皮膚和眼科）有明顯的全身暴露可能需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)；系統(tǒng)暴露量非常小的局部用藥不需要以經(jīng)口給藥途徑來(lái)評(píng)價(jià)其對(duì)內(nèi)臟器官的潛在致癌作用；潛在光致癌性，需要進(jìn)行皮膚給藥致癌試驗(yàn)；化合物改鹽、改酸根或堿基，若已有原化合物致癌試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)提供其與原化合物比較的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)或毒性等方面無(wú)明顯改變的證據(jù)；酯類和絡(luò)合衍生物，類似數(shù)據(jù)對(duì)考慮是否需進(jìn)行新的致癌試驗(yàn)是有價(jià)值的，應(yīng)根據(jù)具體情況具體分析。全身暴露的程度局部用藥（皮膚和眼科）有明顯的全身暴露可能需進(jìn)行致癌試驗(yàn)的時(shí)間安排當(dāng)需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)時(shí)，通常應(yīng)在申請(qǐng)上市前完成。若對(duì)患者人群存在特殊擔(dān)憂，在進(jìn)行大樣本臨床試驗(yàn)之前需完成嚙齒類動(dòng)物的致癌試驗(yàn)。對(duì)于開發(fā)用于治療某些嚴(yán)重疾病（如艾滋?。┑乃幬铮暾?qǐng)上市前可不必進(jìn)行動(dòng)物致癌試驗(yàn)，但在上市后應(yīng)進(jìn)行這些試驗(yàn)。這樣可加快治療危及生命或?qū)е聡?yán)重衰弱疾病藥物的上市。進(jìn)行致癌試驗(yàn)的時(shí)間安排當(dāng)需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)時(shí)，通常應(yīng)在申請(qǐng)上市試驗(yàn)設(shè)計(jì)的總體考慮致癌性試驗(yàn)是一項(xiàng)較為復(fù)雜的安全性評(píng)價(jià)工作，需考慮利用一組潛在致癌性關(guān)鍵信息來(lái)設(shè)計(jì)試驗(yàn)。應(yīng)包括如下內(nèi)容：遺傳毒性試驗(yàn)研究結(jié)果；附加遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果；動(dòng)物和人體藥效動(dòng)力學(xué)的相關(guān)劑量-反應(yīng)關(guān)系；重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)等。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的總體考慮致癌性試驗(yàn)是一項(xiàng)較為復(fù)雜的安全性評(píng)價(jià)3、附加體內(nèi)致癌性試驗(yàn)：應(yīng)盡量使用能提供致癌終點(diǎn)的體內(nèi)模型；嚙齒類啟動(dòng)-促進(jìn)模型；用轉(zhuǎn)基因嚙齒類動(dòng)物致癌模型采用新生嚙齒類動(dòng)物或者第二種嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中注意的幾個(gè)問(wèn)題3、附加體內(nèi)致癌性試驗(yàn)：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中注意的幾個(gè)問(wèn)題內(nèi)源性肽類、蛋白類物質(zhì)及其

類似物的致癌性重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的內(nèi)源性肽類、蛋白質(zhì)以及同類物,一般不需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)(如動(dòng)物胰島素、生長(zhǎng)激素和降鈣素)。如果治療療程、臨床適應(yīng)證或病人群體認(rèn)為有必要時(shí),亦應(yīng)考慮進(jìn)行動(dòng)物的致癌試驗(yàn)。

在下列情況下,進(jìn)行致癌試驗(yàn)尤為重要。

1）生物活性與天然物質(zhì)明顯不同；

2）與天然物質(zhì)比較顯示修飾后結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變；

3）藥物的暴露量超過(guò)了血液或組織中的正常水平。內(nèi)源性肽類、蛋白類物質(zhì)及其

類似物的致癌性重組DNA技術(shù)短期與長(zhǎng)期動(dòng)物致癌實(shí)驗(yàn)短期動(dòng)物致癌模型：小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)小鼠肺瘤誘發(fā)試驗(yàn)大鼠肝轉(zhuǎn)化灶誘發(fā)試驗(yàn)雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗(yàn)長(zhǎng)期動(dòng)物致癌模型：小鼠長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)（1.5年）大鼠長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)（2年）短期與長(zhǎng)期動(dòng)物致癌實(shí)驗(yàn)短期動(dòng)物致癌模型：后面內(nèi)容直接刪除就行資料可以編輯修改使用資料可以編輯修改使用資料僅供參考，實(shí)際情況實(shí)際分析后面內(nèi)容直接刪除就行主要經(jīng)營(yíng)：課件設(shè)計(jì)，文檔制作，網(wǎng)絡(luò)軟件設(shè)計(jì)、圖文設(shè)計(jì)制作、發(fā)布廣告等秉著以優(yōu)質(zhì)的服務(wù)對(duì)待每一位客戶，做到讓客戶滿意！致力于數(shù)據(jù)挖掘，合同簡(jiǎn)歷、論文寫作、PPT設(shè)計(jì)、計(jì)劃書、策劃案、學(xué)習(xí)課件、各類模板等方方面面，打造全網(wǎng)一站式需求主要經(jīng)營(yíng)：課件設(shè)計(jì)，文檔制作，網(wǎng)絡(luò)軟件設(shè)計(jì)、圖文設(shè)計(jì)制作、發(fā)感謝您的觀看和下載Theusercandemonstrateonaprojectororcomputer,orprintthepresentationandmakeitintoafilmtobeusedinawiderfield感謝您的觀看和下載Theusercandemonstr后面內(nèi)容直接刪除就行資料可以編輯修改使用資料可以編輯修改使用資料僅供參考，實(shí)際情況實(shí)際分析后面內(nèi)容直接刪除就行主要經(jīng)營(yíng)：課件設(shè)計(jì)，文檔制作，網(wǎng)絡(luò)軟件設(shè)計(jì)、圖文設(shè)計(jì)制作、發(fā)布廣告等秉著以優(yōu)質(zhì)的服務(wù)對(duì)待每一位客戶，做到讓客戶滿意！致力于數(shù)據(jù)挖掘，合同簡(jiǎn)歷、論文寫作、PPT設(shè)計(jì)、計(jì)劃書、策劃案、學(xué)習(xí)課件、各類模板等方方面面，打造全網(wǎng)一站式需求主要經(jīng)營(yíng)：課件設(shè)計(jì)，文檔制作，網(wǎng)絡(luò)軟件設(shè)計(jì)、圖文設(shè)計(jì)制作、發(fā)感謝您的觀看和下載Theusercandemonstrateonaprojectororcomputer,orprintthepresentationandmakeitintoafilmtobeusedinawiderfield感謝您的觀看和下載Theusercandemonstr江蘇鼎泰藥物研究有限公司2013.06仿制藥非臨床安全性再評(píng)價(jià)姚全勝江蘇鼎泰藥物研究有限公司2013.06仿制藥非臨床安全性再評(píng)新藥研究概況仿制藥的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)?zāi)７滤帲∕eToo藥）的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)致癌試驗(yàn)試驗(yàn)新藥研究概況我國(guó)新藥創(chuàng)制專項(xiàng)全面實(shí)施GCP臨床前研究新藥發(fā)現(xiàn)研究臨床研究產(chǎn)業(yè)化上市500個(gè)候選藥物

200個(gè)臨床前研究藥物8個(gè)新藥安全評(píng)價(jià)中心（GLP）

100個(gè)臨床研究藥物26個(gè)新藥臨床研究中心（GCP）

10個(gè)綜合性創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺(tái)39個(gè)企業(yè)為主體的藥物技術(shù)創(chuàng)新平臺(tái)99個(gè)關(guān)鍵技術(shù)研究

21個(gè)創(chuàng)新藥物孵化基地我國(guó)新藥創(chuàng)制專項(xiàng)全面實(shí)施GCP臨床前研究新藥發(fā)現(xiàn)研究臨床研究藥物發(fā)現(xiàn)及研發(fā)過(guò)程LO=先導(dǎo)化合物優(yōu)化CE=候選藥物評(píng)價(jià)CS=候選藥物選擇FHD=首次用于人PD=產(chǎn)品決策Submission=申報(bào)Submission從藥物發(fā)現(xiàn)到投放市場(chǎng),都要對(duì)藥物進(jìn)行毒理研究6-15年發(fā)現(xiàn)階段非臨床階段臨床階段I期II期III期投放市場(chǎng)Ⅳ期CSFHDPDLOCE靶標(biāo)確認(rèn)藥物發(fā)現(xiàn)及研發(fā)過(guò)程LO=先導(dǎo)化合物優(yōu)化新藥研發(fā)中的毒性發(fā)現(xiàn)臨床前階段:

毒性問(wèn)題是新藥開發(fā)失敗的主要原因，約占全部開發(fā)失敗的40％；臨床階段:臨床藥效則成為開發(fā)失敗的重要原因，約占Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗的75％；

新藥研發(fā)中的毒性發(fā)現(xiàn)臨床前階段:毒性問(wèn)題是新藥開發(fā)失敗的主20世紀(jì)10大藥害事件甘汞：汞中毒，死亡585人醋酸鉈：鉈中毒，死亡1萬(wàn)人氨基比林：粒細(xì)胞缺乏癥，死亡2082人磺胺酏：肝腎損害，死亡107人非那西?。耗I損害、溶血，死亡500人碘二乙基錫神經(jīng)毒性、腦炎、失明，死亡110人反應(yīng)停：海豹樣畸形兒10000多，死亡5000人異丙腎氣霧劑：嚴(yán)重心律失常、心衰，死亡3500人氯碘喹啉：骨髓變性、失明、受害7856人，死亡5%心得寧：眼-皮膚-粘膜綜合征，受害2257人20世紀(jì)10大藥害事件甘汞：汞中毒，21世紀(jì)10大藥物不良反應(yīng)事件頭孢曲松鈉的安全使用問(wèn)題（與鈣使用，嬰兒死亡）靜脈輸注人免疫球蛋白引起丙肝抗體陽(yáng)性率增加甲磺酸培高利特撤市（心臟瓣膜?。R來(lái)酸替加色羅撤市(心肌梗死、腦卒中）含釓造影劑的安全問(wèn)題（腎源性纖維化?。┝_格列酮的安全性受質(zhì)疑（心梗和心源性死亡）注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入長(zhǎng)春新堿（N受損）感冒藥禁用于2歲或以下兒童（死亡）哺乳婦女服用可待因可能導(dǎo)致嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)硫酸普羅寧與胸腺肽注射劑可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)

21世紀(jì)10大藥物不良反應(yīng)事件頭孢曲松鈉的安全使用問(wèn)題（與鈣我國(guó)藥害大事記齊二藥事件（2006-05）——亮菌甲素注射劑魚腥草事件（2006-06）——魚腥草有關(guān)的注射劑博雅事件（2008-06）——免疫球蛋白注射劑欣弗事件（2006-07）

——克林霉素磷酸酯注射劑佰易事件（2007-03）——血液制品（白蛋白）注射劑華聯(lián)事件（2007-07）——甲氨蝶呤注射劑（阿糖胞苷）完達(dá)山事件（2008-10）——刺五加注射液我國(guó)藥害大事記齊二藥事件（2006-05）——亮菌甲素注射劑仿制藥基本概念仿制藥定義：與“原商品名藥”在劑量、安全性、藥效作用、質(zhì)量和適應(yīng)癥相同的仿制品我國(guó)仿制藥的注冊(cè)范圍：（1）化學(xué)仿制藥：化學(xué)藥6類（2）中藥仿制藥：中藥9類、（3）生物仿制藥：生物制品15類仿制藥基本概念仿制藥定義：與“原商品名藥”在劑量、安全性、藥化學(xué)藥6類：（21號(hào)申報(bào)資料）必須執(zhí)行GLP局部用藥的仿制：（1）局部刺激性試驗(yàn)（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）（2）溶血試驗(yàn)（3）過(guò)敏試驗(yàn)（主動(dòng)和被動(dòng)）仿制藥的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)的注意點(diǎn)化學(xué)藥6類：（21號(hào)申報(bào)資料）仿制藥的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)的注意點(diǎn)實(shí)例某單位仿制一個(gè)頭孢類抗生素藥物（注射劑）安全評(píng)價(jià)結(jié)果：?jiǎn)挝坏慕Y(jié)果：1、過(guò)敏性試驗(yàn)：GLP資質(zhì)單位的結(jié)果：低劑量高于臨床劑量5倍（相當(dāng)于人臨床等效劑量）20-30%動(dòng)物死亡。高劑量高于臨床10倍，50-60%的動(dòng)物死亡，每組8只，剩余動(dòng)物評(píng)價(jià)高于臨床劑量5倍（相當(dāng)于人臨床等效劑量）無(wú)過(guò)敏反應(yīng)。某單位（非GLP資質(zhì)）的結(jié)果：高于臨床劑量10倍。每組6只，無(wú)動(dòng)物死亡記錄，評(píng)價(jià)無(wú)過(guò)敏反應(yīng)。實(shí)例某單位仿制一個(gè)頭孢類抗生素藥物（注射劑）實(shí)例

某單位仿制一個(gè)細(xì)胞毒抗癌藥物（注射劑）安全評(píng)價(jià)結(jié)果：?jiǎn)挝坏慕Y(jié)果：1、刺激性試驗(yàn)：GLP資質(zhì)單位的結(jié)果：低劑量相當(dāng)于人臨床等效劑量。高劑量高于臨床5倍，每組8只兔子，設(shè)恢復(fù)期，觀察可逆性。評(píng)價(jià)：有刺激性反應(yīng)，恢復(fù)期后恢復(fù)。

某單位（非GLP資質(zhì)）的結(jié)果：高于臨床劑量6倍。每組3只，評(píng)價(jià)：無(wú)刺激反應(yīng)。實(shí)例某單位仿制一個(gè)細(xì)胞毒抗癌藥物（注射劑）刺激性試驗(yàn)注意點(diǎn)

血管刺激性：1、動(dòng)物數(shù)量：兔，每組8只；單次給藥4只，多次給藥4只，可逆性觀察2只（單次和多次各留1只）。2、可逆性觀察：必須進(jìn)行恢復(fù)期觀察。肌肉刺激性：1、取材方法：給藥部位1.0cm*1.0cm,縱切面2、顯微鏡觀察：必須詳細(xì)觀察注射部位刺激性試驗(yàn)注意點(diǎn)中藥9類：（24號(hào)申報(bào)資料）必須執(zhí)行GLP中藥局部用藥的申報(bào)要求：（1）過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）（2）溶血性（3）局部刺激性（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）

仿制藥的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)的注意點(diǎn)中藥9類：（24號(hào)申報(bào)資料）

仿制藥的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)的注意點(diǎn)實(shí)例

某單位仿制一個(gè)心血管的中藥注射劑處方中輔料為聚山梨酯80（0.1-0.3%）。安全評(píng)價(jià)結(jié)果：過(guò)敏性：GLP資質(zhì)單位的結(jié)果：主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)劑量高于臨床10倍，每組8只，過(guò)敏反應(yīng)陽(yáng)性。被動(dòng)過(guò)敏反應(yīng)為陽(yáng)性。某單位（非GLP資質(zhì)）的結(jié)果：高于臨床劑量10倍。每組6只，主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)評(píng)價(jià)無(wú)過(guò)敏反應(yīng)。*聚山梨酯80（0.5%以上）能引起豚鼠I型過(guò)敏和類過(guò)敏反應(yīng)實(shí)例某單位仿制一個(gè)心血管的中藥注射劑生物仿制藥：生物制品注冊(cè)分類15類必須具備：1、完整的質(zhì)量2、確切的安全3、真正的有效安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)：18#、19#、20#、21#、25#、26#資料

生物仿制藥的安全評(píng)價(jià)生物仿制藥：生物制品注冊(cè)分類15類

生物仿制藥的安全評(píng)價(jià)1、免疫原性和免疫毒性研究（重點(diǎn)）潛在風(fēng)險(xiǎn)：（1）中和抗體，降低和喪失生物活性。（2）產(chǎn)生免疫毒性，造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)。2、大分子藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（難點(diǎn)）改變藥代動(dòng)力學(xué)，使得療效變得更強(qiáng)或者變?nèi)酰瑢?dǎo)致嚴(yán)重的問(wèn)題。如：胰島素，效果變強(qiáng)，導(dǎo)致低血糖；如果變?nèi)?，不能降低高血糖?/p>

生物仿制藥的安全評(píng)價(jià)1、免疫原性和免疫毒性研究（重點(diǎn)）

生物仿制藥的安全評(píng)價(jià)指與已知藥物具有相仿藥效構(gòu)象，且作用于相同酶或受體，而產(chǎn)生類似效果的化合物。（MeToo藥）國(guó)外上市，國(guó)內(nèi)搶仿。（另一類仿制藥）

原則：是在不侵犯被模仿藥物專利的前提下進(jìn)行的專利邊緣創(chuàng)新。

模仿藥需按新藥申報(bào)模仿藥（MeToo藥）指與已知藥物具有相仿藥效構(gòu)象，且作用于相同酶或受體，而產(chǎn)生類國(guó)外已上市，國(guó)內(nèi)搶仿的另一類仿制藥

1、化學(xué)藥品注冊(cè)分類3、4、52、中藥、天然藥物注冊(cè)分類7、83、生物制品注冊(cè)分類7、13、14國(guó)外已上市，國(guó)內(nèi)搶仿的另一類仿制藥

1、化學(xué)藥品注冊(cè)分類實(shí)例

左旋泮托拉唑注射液1、在印度首選上市，國(guó)內(nèi)仿制；2、按3.1類新藥申報(bào)。安全評(píng)價(jià)必須左旋、右旋、消旋進(jìn)行相應(yīng)的比較。3、難道和工作量遠(yuǎn)超過(guò)創(chuàng)新藥。實(shí)例

左旋泮托拉唑注射液藥物毒代動(dòng)力學(xué)一般原則：在GLP實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行。在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究（用全部動(dòng)物或有代表性的部分動(dòng)物，也可以另設(shè)分組或者衛(wèi)星組專門進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究）毒代動(dòng)力學(xué)研究通常與毒性試驗(yàn)相同的三個(gè)劑量動(dòng)物毒性試驗(yàn)擬用的相同給藥途徑和藥物劑型，比較暴露程度與毒性之間的關(guān)系

藥物毒代動(dòng)力學(xué)一般原則：毒代動(dòng)力學(xué)研究的應(yīng)用范圍

最基本的毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（通常與毒性試驗(yàn)并行或者伴隨）在毒性試驗(yàn)的第一天和最后一天給藥后測(cè)定多時(shí)間點(diǎn)血藥濃度，計(jì)算AUC和其它動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

應(yīng)用范圍：

單次毒性試驗(yàn)長(zhǎng)期毒性研究生殖毒性研究遺傳毒性研究致癌性研究毒代動(dòng)力學(xué)研究的應(yīng)用范圍最基本的毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（通常TK的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的類型單獨(dú)試驗(yàn)或者伴隨試驗(yàn)給藥途徑與臨床途徑相同，特殊情況：對(duì)難以反復(fù)多次給藥的途徑，根據(jù)藥代信息采用替代給藥途徑；給藥劑量低劑量：無(wú)毒副作用劑量，動(dòng)物暴露等于或略超過(guò)人的最大暴露；中劑量：根據(jù)安評(píng)試驗(yàn)的需求是低劑量暴露的幾倍；高劑量：根據(jù)安評(píng)研究的考慮而設(shè)。采樣安排（原則：在滿足反映暴露水平的情況下，盡可能減少采樣點(diǎn)和量）TK的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的類型通過(guò)體內(nèi)暴露量與毒性表現(xiàn)的關(guān)系，評(píng)價(jià)和解釋非臨床安全性的結(jié)果/現(xiàn)象毒性的定量和定性推導(dǎo)

（如：安全范圍預(yù)測(cè)、毒性靶器官的確定、為臨床I期劑量選擇

提供依據(jù)、其他毒性特點(diǎn)的闡述等）TK的價(jià)值TK的價(jià)值根據(jù)具體藥物設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案1、評(píng)價(jià)與選擇合適的毒性試驗(yàn)用藥劑型：

一些溶解度很低的藥物要選擇適當(dāng)?shù)膭┬筒⒖疾炱湮粘潭龋章蔬^(guò)低將會(huì)影響毒性試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性。2、選擇合適的給藥劑量：根據(jù)具體藥物設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案1、評(píng)價(jià)與選擇合適的毒性試驗(yàn)用藥劑型圖.某個(gè)化合物在不同種屬動(dòng)物中的代謝差異和酶轉(zhuǎn)化差異。（在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化生成具有抗腫瘤活性的代謝物）TK顯示代謝物毒性和相關(guān)動(dòng)物種屬

圖.某個(gè)化合物在不同種屬動(dòng)物中的代謝差異和酶轉(zhuǎn)化差異。TK藥物代謝物因半衰期長(zhǎng)而產(chǎn)生蓄積性ng/mLPlasma53791115Day800400600100012001400200180016000

藥物代謝物因半衰期長(zhǎng)而產(chǎn)生蓄積性ng/mLPlasma53圖.某化合物不同劑量給藥方法的血漿藥物水平。（化合物為脂溶性，它的PK半衰期較長(zhǎng)）不同給藥方案的毒性反應(yīng)不同

圖.某化合物不同劑量給藥方法的血漿藥物水平。不同給藥方案的圖.化合物C在不同給藥程序的血樣藥物水平。（化合物C為是創(chuàng)新的，其半衰期較短）TK支持合理的給藥間隔、給藥方案

圖.化合物C在不同給藥程序的血樣藥物水平。TK支持合理的藥物致癌性研究致癌試驗(yàn)的目的：是考察藥物在動(dòng)物體內(nèi)的潛在致癌作用。1、體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物毒性試驗(yàn)和人體應(yīng)用中出現(xiàn)的潛在致癌性因素均可提示是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。2、國(guó)際上擬長(zhǎng)期使用的藥物已經(jīng)要求進(jìn)行嚙齒類動(dòng)物致癌試驗(yàn)。3、臨床前的遺傳毒性試驗(yàn)、毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和毒性機(jī)理研究的數(shù)據(jù)有助于判斷是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)和解釋研究結(jié)果與人體安全性的相關(guān)性。4、致癌試驗(yàn)耗費(fèi)大量時(shí)間和動(dòng)物資源，只有當(dāng)確實(shí)需要通過(guò)動(dòng)物研究評(píng)價(jià)人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時(shí)，才應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)。藥物致癌性研究致癌試驗(yàn)的目的：是考察藥物在動(dòng)物體內(nèi)的潛在致癌藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則，（國(guó)食藥監(jiān)注[2010]129號(hào)）ICHS1A：藥物致癌試驗(yàn)必要性的指導(dǎo)原則；ICHS1B：藥物致癌試驗(yàn)；ICHS1C：藥物致癌試驗(yàn)的劑量選擇；FDA：嚙齒類動(dòng)物致癌性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果分析統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮；FDA：致癌性試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的提交；EMEA：致癌性風(fēng)險(xiǎn)潛力；EMEA：對(duì)采用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物開展致癌性試驗(yàn)的建議。藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)用藥周期與致癌實(shí)驗(yàn)ICH：預(yù)期臨床連續(xù)用藥至少6個(gè)月的藥物都應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)；日本：臨床預(yù)期連續(xù)用藥超過(guò)6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，則需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。但如果存在其他因素，用藥少于6個(gè)月時(shí)也需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)；美國(guó)：一般藥物使用超過(guò)3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間需進(jìn)行致癌試驗(yàn)；歐洲：至少6個(gè)月的連續(xù)用，或頻繁的間歇性用藥以致總的暴露量與前者相似的藥物；中國(guó)：目前正在擬定致癌試驗(yàn)的指導(dǎo)原則，預(yù)期臨床連續(xù)用藥至少為6個(gè)月的藥物都應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)。用藥周期與致癌實(shí)驗(yàn)ICH：預(yù)期臨床連續(xù)用藥至少6個(gè)月的藥物都藥物致癌試驗(yàn)劑量選擇原則適當(dāng)超過(guò)人體治療劑量的一個(gè)安全范圍；能被耐受而無(wú)明顯的慢性生理功能失調(diào)，并且生存情況良好；根據(jù)側(cè)重于藥物性質(zhì)和動(dòng)物適用性和人體數(shù)據(jù)；能闡明數(shù)據(jù)與臨床應(yīng)用的關(guān)系。藥物致癌試驗(yàn)劑量選擇原則適當(dāng)超過(guò)人體治療劑量的一個(gè)安全范圍；藥物致癌試驗(yàn)應(yīng)考慮的因素

以下幾個(gè)因素表明藥物存在潛在致癌性，可能需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。

已證明與人有相關(guān)致癌性的結(jié)構(gòu)類似的藥物。其構(gòu)效關(guān)系提示有致癌危險(xiǎn)性的藥物。在重復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)中有癌前病變的藥物。在組織內(nèi)長(zhǎng)期潴留的母體化合物或代謝產(chǎn)物導(dǎo)致局部組織反應(yīng)或其他病理生理學(xué)變化的藥物。藥物致癌試驗(yàn)應(yīng)考慮的因素以下幾個(gè)進(jìn)行致癌試驗(yàn)考慮的因素

用藥期限和暴露量：預(yù)期臨床用藥期至少連續(xù)6個(gè)月的藥物；某些類型的化合物可能不會(huì)連續(xù)用藥達(dá)6個(gè)月，但可能以間歇的方式重復(fù)使用；治療慢性和復(fù)發(fā)性疾病（包括過(guò)敏性鼻炎、抑郁癥和焦慮癥），而需經(jīng)常間歇使用的藥物；某些可能導(dǎo)致暴露時(shí)間延長(zhǎng)的釋藥系統(tǒng)；短期接觸或非經(jīng)常使用的藥物（如麻醉藥和放射性同位素標(biāo)記的顯影劑），通常不需進(jìn)行致癌試驗(yàn)。進(jìn)行致癌試驗(yàn)考慮的因素用藥期限和暴露量：遺傳毒性：

明確有遺傳毒性的化合物,要求進(jìn)行致癌試驗(yàn)。病人群體：生存期較短的病人群(如2～3年之內(nèi)，如用于晚期全身性治療的抗腫瘤藥物）,不要求進(jìn)行致癌試驗(yàn)。當(dāng)抗癌藥物能有效地延長(zhǎng)生命,并有產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤的可能以及用于非腫瘤病人治療時(shí),通常需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。進(jìn)行致癌試驗(yàn)考慮的因素遺傳毒性：進(jìn)行致癌試驗(yàn)考慮的因素致癌實(shí)驗(yàn)給藥途徑動(dòng)物的給藥途徑應(yīng)盡可能與擬用的臨床途徑相一致；不同給藥途徑下代謝及系統(tǒng)暴露量相似，可采用其中一種給藥途徑開展致癌試驗(yàn)；應(yīng)充分關(guān)注與臨床給藥途徑相關(guān)的組織器官（如與吸入劑使用相關(guān)的肺部）中受試藥是否得到充分暴露；藥代動(dòng)力學(xué)分布數(shù)據(jù)可提供受試藥是否得到充分暴露的證據(jù)。致癌實(shí)驗(yàn)給藥途徑動(dòng)物的給藥途徑應(yīng)盡可能與擬用的臨床途徑相一致全身暴露的程度

局部用藥（皮膚和眼科）有明顯的全身暴露可能需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)；系統(tǒng)暴露量非常小的局部用藥不需要以經(jīng)口給藥途徑來(lái)評(píng)價(jià)其對(duì)內(nèi)臟器官的潛在致癌作用；潛在光致癌