濕熱滅菌法課件

第三章滅菌制劑與無菌制劑第一節(jié)概述一、滅菌與無菌1．滅菌（sterilization）是指用物理、化學(xué)或機(jī)械方法殺死或除去所有活的微生物，以獲得無菌狀態(tài)的過程，所用的滅菌方法稱滅菌法。2．無菌（sterility）系指不存在任何活的微生物。

濕熱滅菌法課件13.無菌操作（asepictechnique)系指在整個(gè)操作過程中利用和控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一種操作方法或技術(shù)。濕熱滅菌法課件24.防腐（antisepsis）系指用物理或化學(xué)方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。對微生物的生長與繁殖具有抑制作用的物質(zhì)稱抑菌劑或防腐劑。5.消毒（disinfection）系指用物理或化學(xué)方法殺滅或除去病原微生物的手段。對病原微生物具有殺滅或除去作用的物質(zhì)稱消毒劑。4.防腐（antisepsis）3藥物制劑規(guī)定無菌制劑：

不得檢出活菌。非規(guī)定無菌制劑（限菌制劑）：

限定染菌的種類與數(shù)量。藥物制劑規(guī)定無菌制劑：非規(guī)定無菌制劑（限菌制劑）：46.滅菌制劑系指采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。7.無菌制劑系指采用某一操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。濕熱滅菌法課件5無菌制劑注射用制劑眼用制劑植入型制劑創(chuàng)傷用制劑手術(shù)用制劑注射劑、輸液、注射粉針滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑植入片潰瘍、燒傷及外傷用制劑止血海棉、骨蠟無菌制劑注射用制劑眼用制劑植入型制劑創(chuàng)傷用制劑手術(shù)用制劑注射6二、滅菌與無菌技術(shù)提高藥物制劑的安全性保護(hù)制劑的穩(wěn)定性保證制劑的臨床療效目的滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法無菌操作法二、滅菌與無菌技術(shù)提高藥物制劑的安全性目的滅菌法物理滅菌法化7（一）物理滅菌技術(shù)利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物的技術(shù)稱為物理滅菌法，亦稱物理滅菌技術(shù)。1.干熱滅菌法2.濕熱滅菌法3.過濾滅菌法4.射線滅菌法（一）物理滅菌技術(shù)利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射81.干熱滅菌法系指在干燥環(huán)境中進(jìn)行滅菌的技術(shù)。包括：滅菌溫度和時(shí)間：135~145℃滅菌3~5h；160~170℃滅菌2~4h；180~200℃滅菌0.5~1h

火焰滅菌法干熱空氣滅菌法1.干熱滅菌法系指在干燥環(huán)境中進(jìn)行滅菌的技術(shù)。火焰滅菌法干91）火焰滅菌法系指用火焰直接灼燒滅菌的方法。該法適用于耐火焰材質(zhì)（如金屬、玻璃及瓷器等）的物品與用具的滅菌，不適合藥品的滅菌。1）火焰滅菌法系指用火焰直接灼燒滅菌的方法。102）干熱空氣滅菌法系指用高溫干熱空氣滅菌的方法。該法適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類（如油性軟膏基質(zhì)、注射用油等）和耐高溫的粉末化學(xué)藥品的滅菌，不適于橡膠、塑料及大部分藥品的滅菌。2）干熱空氣滅菌法系指用高溫干熱空氣滅菌的方法。112.濕熱滅菌法系指用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進(jìn)行滅菌的方法。包括：熱壓滅菌法流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法2.濕熱滅菌法系指用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進(jìn)行滅菌的方121）熱壓滅菌法系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽孢，適用于耐高溫和耐高壓蒸汽的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過濾器等。滅菌溫度（蒸氣表壓）和時(shí)間：115℃(67kPa)、30min；

121℃(97kPa)、20min；126℃(139kPa)、15min濕熱滅菌法1）熱壓滅菌法系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。能殺13★影響濕熱滅菌因素①微生物的種類和數(shù)量

耐熱、壓次序：芽孢＞繁殖體＞衰老體微生物數(shù)量滅菌時(shí)間★影響濕熱滅菌因素①微生物的種類和數(shù)量14②蒸氣性質(zhì)蒸氣飽和蒸氣過濕飽和蒸氣過熱蒸氣熱含量熱穿透力滅菌效率②蒸氣性質(zhì)蒸氣飽和蒸氣過濕飽和蒸氣過熱蒸氣熱含量熱穿透力滅菌15③藥物性質(zhì)和滅菌時(shí)間滅菌溫度愈高，滅菌時(shí)間愈長，藥品被破壞的可能性愈大。原則：在達(dá)到有效滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時(shí)間。③藥物性質(zhì)和滅菌時(shí)間滅菌溫度愈高，滅菌時(shí)間愈長16④其他介質(zhì)pH值介質(zhì)的營養(yǎng)成分中性最耐熱堿性次之酸性最弱抗熱性強(qiáng)營養(yǎng)高④其他介質(zhì)pH值介質(zhì)的營養(yǎng)成分中性最耐熱堿性172）流通蒸氣滅菌法系指在常壓下，采用100℃流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。滅菌時(shí)間通常為30~60min。該法適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。但不能保證殺滅所有的芽孢，不是可靠的滅菌法。濕熱滅菌法2）流通蒸氣滅菌法系指在常壓下，采用100℃流通183）煮沸滅菌法系指將待滅菌物品置沸水中加熱滅菌的方法。煮沸時(shí)間通常為30~60min。該法滅菌效果較差，常用于注射劑、注射針等器皿的消毒。必要時(shí)加入適量的抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高滅菌效果。濕熱滅菌法3）煮沸滅菌法系指將待滅菌物品置沸水中加熱滅菌的194）低溫間歇滅菌法系指將待滅菌物置60~80℃的水或流通蒸氣中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。該法適用于不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。缺點(diǎn)是費(fèi)時(shí)、工效低、滅菌效果差，加入適量抑菌劑可提高滅菌效率。濕熱滅菌法4）低溫間歇滅菌法系指將待滅菌物置60~80℃的203.過濾滅菌法系指采用過濾法除去微生物的方法。屬于機(jī)械除菌方法，該機(jī)械稱為除菌過濾器。適用于對熱不穩(wěn)定的藥液、氣體、水等物品的滅菌。對滅菌用過濾器應(yīng)有較高要求。常用的除菌過濾器：0.22μm的微孔濾膜器和0.3μmG6垂熔玻璃濾器。3.過濾滅菌法系指采用過濾法除去微生物的方法214.射線滅菌法系指采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的方法。包括：（1）輻射滅菌法（2）微波滅菌法（3）紫外線滅菌法4.射線滅菌法系指采用輻射、微波和紫外線221）輻射滅菌法系指采用放射線同位素（60Co和137Cs）放射的γ射線殺滅微生物和芽孢的方法。

輻射滅菌劑量一般為2.5×104Gy。本法適用于熱敏物料和制劑的滅菌，常用于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等物質(zhì)的滅菌。射線滅菌法1）輻射滅菌法系指采用放射線同位素（60Co和23優(yōu)點(diǎn)：不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強(qiáng)，滅菌效率高。缺點(diǎn)：設(shè)備費(fèi)用較高，對操作人員存在潛在的危險(xiǎn)性，對某些藥物（特別是溶液型）可能產(chǎn)生藥效降低或產(chǎn)生毒性物質(zhì)和發(fā)熱物質(zhì)等。射線滅菌法優(yōu)點(diǎn)：射線滅菌法242）微波滅菌法采用微波（頻率為300MHz~300kMHz)照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。該法適用于液體和固體物料的滅菌，且對固體物料具有干燥作用。特點(diǎn)：微波能穿透到介質(zhì)和物料的深部，可使介質(zhì)和物料表里一致地加熱；且具有低溫、常壓、高效、快速、低能耗、無污染、易操作、易維護(hù)、產(chǎn)品保質(zhì)期長等特點(diǎn)。射線滅菌法2）微波滅菌法采用微波（頻率為300MHz~300kMHz)25熱效應(yīng)—使微生物中蛋白質(zhì)變性而失活。微波殺菌機(jī)理非熱效應(yīng)—干擾了微生物正常的新陳代謝，破壞微生物的生長環(huán)境。低溫（70~80℃）即可殺滅微生物，不影響藥物的穩(wěn)定性。射線滅菌法熱效應(yīng)—使微生物中蛋白微波殺菌機(jī)理非熱效應(yīng)—干擾了微生物正常263）紫外線滅菌法系指用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽孢的方法。用于紫外滅菌的波長一般為200~300nm，最強(qiáng)滅菌力的波長為254nm。該法適用于照射物表面滅菌、無菌室空氣及蒸餾水的滅菌。不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌。射線滅菌法3）紫外線滅菌法系指用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽孢的方27滅菌機(jī)理：紫外線可導(dǎo)致核酸蛋白變性，又能使空氣中氧氣產(chǎn)生微量臭氧。紫外線穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，裝于容器中的藥物不能用紫外線滅菌。紫外線對人體有一定的傷害，照射過久易引起結(jié)膜炎、紅斑及皮膚燒灼。射線滅菌法滅菌機(jī)理：射線滅菌法28（二）化學(xué)滅菌法系指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法。殺菌劑是指對微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。殺菌劑只對微生物繁殖體有效，不能殺滅芽孢。殺菌效能決定于微生物的種類與數(shù)量、物體表面光潔度或多孔性以及殺菌劑的性質(zhì)等。（二）化學(xué)滅菌法系指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方29氣體滅菌法：

該法適用于環(huán)境消毒和不耐熱的醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施等的消毒，亦用于粉末注射劑的消毒。常用的氣態(tài)殺菌劑：環(huán)氧乙烷、甲醛、過氧乙酸等。藥液滅菌法：該法常作為其他滅菌法的輔助措施，適用于皮膚、無菌器具和設(shè)備的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.1~0.2%新潔爾滅溶液、酚或煤酚皂溶液等。濕熱滅菌法課件30（三）無菌操作法系指整個(gè)過程控制在無菌條件下進(jìn)行的一種操作方法。適用于一些不耐熱藥物的注射液、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備.無菌操作法包括無菌操作室的滅菌和無菌操作兩個(gè)環(huán)節(jié)。（三）無菌操作法系指整個(gè)過程控制在無菌條件下進(jìn)311.無菌操作室的滅菌常采用紫外線、液體和氣體滅菌法對無菌操作室環(huán)境進(jìn)行滅菌。常用甲醛溶液加熱熏蒸法。氣體發(fā)生裝置（蒸氣加熱夾層鍋）液態(tài)甲醛甲醛蒸氣鼓風(fēng)機(jī)無菌室關(guān)閉熏蒸12~24h濕度﹥60%溫度﹥25℃25%氨水除氣1.無菌操作室的滅菌常采用紫外線、液體和氣體322.無菌操作無菌操作的場所無菌操作室、層流潔凈工作臺(tái)、無菌操作柜。無菌操作的所用物品、器具、環(huán)境操作人員2.無菌操作無菌操作的場所33三、空氣凈化技術(shù)空氣凈化系指創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施?？諝鈨艋夹g(shù)系指為達(dá)到某種凈化要求所采用的凈化方法。分為工業(yè)凈化和生物凈化。三、空氣凈化技術(shù)空氣凈化系指創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施34（一）空氣凈化標(biāo)準(zhǔn)1.含塵濃度是指單位體積空氣中所含粉塵的個(gè)數(shù)（計(jì)數(shù)濃度）或毫克量（重量濃度）。2.凈化方法（1）一般凈化（2）中等凈化（3）超凈凈化主要指標(biāo)采用的技術(shù)溫度、濕度溫度、濕度，對含塵量和塵埃粒子有一般要求溫度、濕度，對含塵量和塵埃粒子有嚴(yán)格要求初效過慮初、中效二級過濾初、中、高效三級過濾（一）空氣凈化標(biāo)準(zhǔn)1.含塵濃度是指單位體積空氣中所含粉35（二）潔凈室的凈化度標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/m3微生物最大允許數(shù)

≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00060,000100015（二）潔凈室的凈化度標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/m3微生物36（三）空氣凈化技術(shù)1.過濾方式：1）表面過濾2）深層過濾2.過濾機(jī)理：1）攔截作用2）吸附作用3.影響因素：粒徑、過濾風(fēng)速、介質(zhì)纖維直徑和密實(shí)性、附塵。（三）空氣凈化技術(shù)1.過濾方式：37（四）空氣過濾器空氣過濾器的種類板式過濾器、契式過濾器、袋式過濾器、折疊式過濾器?？諝膺^濾器的特性1）過濾效率2）穿透率和凈化系數(shù)3）容塵量（四）空氣過濾器空氣過濾器的種類38四、微生物致死動(dòng)力學(xué)（一）致死速度常數(shù)（k）用加熱、輻射或氣體滅菌，微生物的死亡速度符合一級或近一級過程，用下式表示為：其指數(shù)形式為：Nt=Noe-kt

其對數(shù)形式為：1gNt=lgNo－

四、微生物致死動(dòng)力學(xué)39（二）D值在1gNt=lgNo－中，令其斜率的負(fù)倒數(shù)為D值，則：D=

可見：D值的含義為在一定滅菌溫度下被滅菌物品中微生物數(shù)減少90%所需時(shí)間，單位為min。濕熱滅菌法課件40D值愈大表明微生物抗熱性愈強(qiáng)，需要加熱滅菌較長時(shí)間才能將其殺死，故測定D值時(shí)應(yīng)選擇耐熱性強(qiáng)的微生物作指示劑。D值的大小除與微生物種類、滅菌溫度有關(guān)外，還與微生物存在的環(huán)境有關(guān)。以上關(guān)于D值的定義也適用于化學(xué)滅菌法和輻射滅菌法。濕熱滅菌法課件41濕熱滅菌法課件42（三）Z值1．衡量溫度對D值影響的參數(shù)稱Z。對特定的微生物在特定介質(zhì)或環(huán)境中，經(jīng)不同的溫度條件，可得到不同的D值。用1gD對溫度作圖，直線斜率＝D2是溫度T2時(shí)的D值；D1是溫度T1時(shí)的D值。（三）Z值43所以，Z定義為：在一定條件下對特定的微生物滅菌時(shí)，改變（或降低）一個(gè)1gD值所需改變的溫度數(shù)。Z的單位為℃。

濕熱滅菌法課件442．不同滅菌溫度與121℃滅菌對微生物致死效果的比較(Z＝10℃)溫度

1211.0001.0001200.7941.2591180.5011.9551160.3163.1621140.1995.0121120.1267.9341100.07912.600

濕熱滅菌法課件45測定嗜熱脂肪芽胞桿菌在不同溶液中的Z值溶液Z值（℃）5%葡萄糖溶液10.3注射用水8.45%葡萄糖乳酸鹽林格氏溶液11.3pH7磷酸鹽緩沖液7.6濕熱滅菌法課件46（四）致死指數(shù)（inactivationfactor）致死指數(shù)（IF）定義為經(jīng)一定方法滅菌后微生物數(shù)減少的程度，用下式表示為：

式中：D—滅菌條件下微生物的D值；t—滅菌時(shí)間。例如，某種微生物在121℃時(shí)D值為1.5min，滅菌時(shí)間為15min，則IF=1010，它說明在121℃滅15min，被滅菌物品中的微生物數(shù)減少1010。（四）致死指數(shù)（inactivationfactor）47致死指數(shù)常簡單地用t/D表示，即：例如其值為12時(shí)，它意味著選擇的滅菌方法能使微生物數(shù)目減少1012。因此，已知微生物的D值和滅菌方法的IF值，便可確定滅菌時(shí)間。致死指數(shù)常簡單地用t/D表示，即：48（五）F值和F0值1．F值（用于干熱滅菌）F值定義為：在一定滅菌溫度T，給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果，與設(shè)計(jì)的參比溫度T，給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間，單位為min。用公式表示如下：濕熱滅菌法課件49

積分式為：如某個(gè)加熱滅菌過程的F＝3，它表示該滅菌過程對微生物的滅菌效果，相當(dāng)于被滅菌物品置于參比溫度下滅菌3min的滅菌效果。

濕熱滅菌法課件502．FO值1）FO值的定義及計(jì)算方法對于熱壓滅菌法，參比溫度定為121℃，參比微生物選擇特別耐濕熱的嗜熱脂肪芽胞桿菌，其Z值為10℃。此時(shí)得到的F值稱為FO值。∴FO定義為一定滅菌溫度（T），Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果，與121℃，Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（min）。2．FO值51積分式為：式中：△t—測量被滅菌物品溫度的時(shí)間間隔，T——是每個(gè)△t測得的被滅菌物品的溫度。上式計(jì)算的FO值又稱物理FO，它是由溫度T和時(shí)間兩個(gè)物理量決定的，只限于應(yīng)用在熱壓滅菌法。濕熱滅菌法課件52滅菌過程中不同時(shí)間的溫度（△t取1min）時(shí)間012345678溫度100102104106108110112115114時(shí)間9-394041424344溫度115110108106102100濕熱滅菌法課件53+++++++++++++++＝8.49F0＝8.49意味著44分鐘內(nèi)一系列溫度下的滅菌效果相當(dāng)于該物品在121℃滅菌8.49min產(chǎn)生的滅菌效果。+542）FO的其它表示方式（1）FO值還可以用D121與致死指數(shù)的對數(shù)乘積表示：

FO=D121·lgIF或：FO=D121·式中的t、D分別為滅菌溫度時(shí)的滅菌時(shí)間和D值。上式的FO相當(dāng)于用121℃滅菌減少相同個(gè)數(shù)的D值所需用的時(shí)間。濕熱滅菌法課件55(2)微生物死亡速度方程：若確定滅菌后被滅菌物品內(nèi)微生物殘存數(shù)Nt為10－6，即達(dá)到可靠的滅菌效果；同時(shí)，D=

故也可將在一定溫度T下殺死容器中全部微生物所需的時(shí)間稱為F值，它等于D值與微生物對數(shù)降低值的乘積，即：

FT＝DT(lgN0－lg10－6)濕熱滅菌法課件56T＝121℃時(shí)，有：

FO＝D121(lgN0－lgNt)

即FO為D121值與微生物對數(shù)降低值的乘積；式中的Nt為滅菌后希望達(dá)到的微生物殘存數(shù)，又叫染菌度概率，一般取Nt為10－6即認(rèn)為達(dá)到可靠的滅菌效果。則：

FO＝D121(lgN0－lg10－6)

因此，F(xiàn)O又相當(dāng)于121℃熱壓滅菌時(shí)殺死被滅菌物中全部微生物所需的時(shí)間，由于該F0由微生物的D值和微生物的初始數(shù)及殘存數(shù)所決定，故又稱其為生物F0。T＝121℃時(shí)，有：57例如：將含有200個(gè)嗜熱脂肪芽胞桿菌的5%葡萄糖溶液以121℃熱壓滅菌時(shí)，其D=2.4min，則：FO=2.4(1g200－1g10－6)=19.92min.=20min.濕熱滅菌法課件583)FO的計(jì)算及其影響因素FO值的計(jì)算對于滅菌過程的設(shè)計(jì)及驗(yàn)證滅菌效果極有意義，它將溫度與時(shí)間對滅菌的作用統(tǒng)一于FO值中，計(jì)算時(shí)應(yīng)用的溫度和時(shí)間更為精確。應(yīng)用中，將FO＝D121(lgN0－lg10－6)編入計(jì)算機(jī)程序中，并與滅菌器相聯(lián)，根據(jù)測得數(shù)據(jù)，就可自動(dòng)顯示F0值。3)FO的計(jì)算及其影響因素59影響FO值的因素主要有：容器的大小、形狀、熱穿透系數(shù)；滅菌溶液的粘度；容器的填充量；容器在滅菌裝置內(nèi)的數(shù)量和排布等；注射劑的溶劑不同，滅菌需要的FO有時(shí)也不一樣。實(shí)踐中，應(yīng)當(dāng)測定滅菌器內(nèi)不同位置的溫度，合理的安放滅菌物品，以使計(jì)算的FO值更為可靠。濕熱滅菌法課件60為了使FO值測定準(zhǔn)確，應(yīng)選擇靈敏度高，重現(xiàn)性好，精密度為0.1℃的熱電偶，并對熱電偶進(jìn)行校驗(yàn)。滅菌時(shí)將熱電偶的探針置于被滅菌物品的內(nèi)部，經(jīng)滅菌器與柜外的溫度記錄儀相連，對滅菌工藝及滅菌器進(jìn)行驗(yàn)證，要求滅菌器內(nèi)熱分布均勻一致，重現(xiàn)性好。濕熱滅菌法課件61為了確保滅菌效果，還應(yīng)注意兩個(gè)問題：①由式FO＝D121(lgN0－lg10－6)知：No越大，即被滅菌物中微生物越多，則滅菌時(shí)間越長，故盡可能減少各工序中微生物對藥品的污染，分裝好的藥品應(yīng)盡快滅菌，以使初始微生物數(shù)在最低水平，最好使每個(gè)容器的含菌量控制在10以下；②應(yīng)適當(dāng)考慮增加安全系數(shù)，一般實(shí)際操作增加50%。為了確保滅菌效果，還應(yīng)注意兩個(gè)問題：62五、滅菌方案的制定1.選擇參比微生物常用的參比微生物：1）濕熱滅菌為嗜熱脂肪芽胞桿菌；2）干熱滅菌為枯草芽胞桿菌或大腸桿菌內(nèi)毒素；3）環(huán)氧乙烷滅菌為枯草芽胞桿菌黑色變種芽胞（B.subtilisvarnigerspores）。濕熱滅菌法課件632.測定D值和Z值選擇了參比微生物后，考慮到外界條件能夠影響參比微生物的對抗性，因此應(yīng)在類似產(chǎn)品滅菌條件下測定D值。然后計(jì)算Z值。2.測定D值和Z值643.確定IF值確定IF值前應(yīng)了解被滅菌物品污染微生物的數(shù)量、種類和確定最大可接受的無菌度概率。污染的微生物愈多，選擇IF應(yīng)愈大，才能保證滅菌效果。濕熱滅菌法課件65第二節(jié)注射劑一、注射劑的定義注射劑(Injection)俗稱針劑，系指藥物制成的供注入機(jī)體內(nèi)的一種制劑。包括滅菌或無菌溶液、乳狀液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末。第二節(jié)注射劑一、注射劑的定義66二、注射劑的分類1.溶液型注射劑

對于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中穩(wěn)定的藥物，則制成溶液型注射劑，如氯化鈉注射液，葡萄糖注射液、二巰丙醇注射液等。2.混懸型注射劑

水難溶性藥物或注射后要求延長藥效作用的藥物，可制成水或油的混懸液，如醋酸可的松注射液、喜樹堿靜脈注射液。這類注射劑一般僅供肌內(nèi)注射。二、注射劑的分類1.溶液型注射劑673.乳劑型注射劑水不溶性液體藥物，根據(jù)醫(yī)療需要可以制成乳劑型注射劑，例如膠丁鈣注射液和靜脈營養(yǎng)脂肪乳注射劑等。4.注射用無菌粉末注射用無菌粉劑亦稱粉針，是指采用無菌操作法或凍干技術(shù)制成的注射用無菌粉末或塊狀制劑，制劑需用用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙饣蚴蛊浠鞈叶鴳?yīng)用。例如遇水不穩(wěn)定的藥物青霉素，-糜蛋白酶等的粉針劑。濕熱滅菌法課件68三、注射劑的給藥途徑

1.皮內(nèi)注射[intradermal(ID)route]

皮內(nèi)注射系注于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，常用于過敏性試驗(yàn)或疾病診斷，如青霉素皮試液和結(jié)核菌素稀釋液等。三、注射劑的給藥途徑

1.皮內(nèi)注射[intradermal692.皮下注射[subcutaneous(SC)route]

注射于真皮和肌內(nèi)之間的松軟組織內(nèi)，注射劑量通常為1～2ml，皮下注射劑主要是水溶液，藥物吸收速度稍慢。由于人體皮下感覺比肌肉敏感；故具有刺激性的藥物混懸液一般不作皮下注射。3.肌內(nèi)注射[intramuscular(IM)route]

注射肌肉組織中，一次劑量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混懸液、乳濁液均可作肌內(nèi)注射。2.皮下注射[subcutaneous(SC)route704.靜脈注射[intravenous(IV)route]

靜脈注射分靜脈推注和靜脈滴注，前者用量小，一般5～50ml，后者用量大，多至數(shù)千ml。靜脈注射藥效最快，常作急救、補(bǔ)充體液和供營養(yǎng)之用，多為水溶液。平均直徑＜1μm的乳濁液，可作靜脈注射。油溶液和一般混懸型注射液不能作靜脈注射。凡能導(dǎo)致紅血球溶解或使蛋白質(zhì)沉淀的藥物，均不宜靜脈給藥。

濕熱滅菌法課件71

5.脊椎腔注射[vertebrocavalroute]由于神經(jīng)組織比較敏感，脊髓液循環(huán)較慢，滲透壓的紊亂，能很快引起頭痛和嘔吐，所以脊椎腔注射產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)嚴(yán)格控制，其滲透壓必須與脊椎液相等，注射體積在10ml以下，pH值在5.0~8.0之間，注入的速度應(yīng)緩慢。

726.動(dòng)脈內(nèi)注射（intra-arterialroute)

注入靶區(qū)動(dòng)脈末端，如診斷用動(dòng)脈造影劑、肝動(dòng)脈栓塞劑等。7.其他

包括心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘內(nèi)注射等。濕熱滅菌法課件73四、注射劑的特點(diǎn)

1.藥效迅速，作用可靠

藥劑直接注入人體組織或血管，所以吸收快，作用迅速。特別是靜脈注射，不需經(jīng)過吸收階段，適用于搶救危重病人之用。注射劑由于不經(jīng)過胃腸道，故不受消化液及食物的影響，作用可靠，易于控制。四、注射劑的特點(diǎn)1.藥效迅速，作用可靠74

2.適用于不能口服給藥的患者如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射給藥。3.適用于不宜口服的藥物某些藥物由于本身的性質(zhì)不易被胃腸道吸收，或具有刺激性，或易被消化酶破壞等，可制成注射劑應(yīng)用。如青霉素或胰島素可被消化液破壞，鏈霉素口服不易吸收。所以這些藥物只能作成注射劑，才能發(fā)揮它應(yīng)有的療效。

754.發(fā)揮局部定位作用

局部麻醉藥可以產(chǎn)生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻藥等。5.注射給藥不方便且注射時(shí)疼痛6.制造過程復(fù)雜，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格較高。濕熱滅菌法課件76五、注射劑的質(zhì)量要求

1.無菌

注射劑成品中不應(yīng)含有任何活的微生物和芽孢。不管用什么方法制備，都必須達(dá)到藥典無菌檢查的要求。

(2)無熱原

無熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo)，特別是用大量的，供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑，均需進(jìn)行熱原檢查，合格后方能使用。五、注射劑的質(zhì)量要求1.無菌77

3.澄明度

注射溶液要在規(guī)定條件下檢查，不得有肉眼可見的混濁或異物。鑒于微粒引入人體所造成的危害，目前對澄明度的要求更嚴(yán)。4.安全性

注射劑不能引起對組織刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，確保使用安全。

785.滲透壓

注射劑要有一定的滲透壓，其滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。供靜脈注射的大劑量注射劑還應(yīng)具有等張性。6.pH注射劑的pH要求與血液相等或接近，血液pH7.4，注射劑一般控制在4～9的范圍內(nèi)。濕熱滅菌法課件797.穩(wěn)定性注射劑多系水溶液，而且從制造到使用需要經(jīng)過一段時(shí)間，所以穩(wěn)定性問題比其它劑型突出，故要求注射劑具有必要的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全有效。8.降壓物質(zhì)有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，以保證用藥安全。濕熱滅菌法課件80六、注射劑的處方組成注射液用原料注射用溶劑注射用附加劑注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)六、注射劑的處方組成注射液用原料81（一）注射用原料必須符合藥典或國家質(zhì)量藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為防止不同批號間的質(zhì)量差異，正式生產(chǎn)之前需做小樣試制，各項(xiàng)檢驗(yàn)合格后可大批生產(chǎn)。（一）注射用原料必須符合藥典或國家質(zhì)量藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。82（二）注射用溶劑包括：

注射用水、注射用油、其他注射用非水溶劑。（二）注射用溶劑包括：83

制藥用水包括純化水、注射用水與滅菌注射用水。

純化水用原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的制得的供藥用的水，可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。

注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水，作為配制注射劑用的溶劑。

滅菌注射用水為滅菌后的注射用水，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。1.注射用水制藥用水包括純化水、注射用水與滅菌注射用水。

84注射用水的質(zhì)量要求

注射用水的質(zhì)量要求在藥典中有嚴(yán)格規(guī)定。一般蒸餾水的檢查項(xiàng)目：酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定。pH為5.0~7.0，氨含量不超過0.00002%.還必須通過熱原檢查。制備后12h內(nèi)使用。注射用水的質(zhì)量要求

注射用水的質(zhì)量要求在藥典中有嚴(yán)格規(guī)定。852.注射用油

注射用油的質(zhì)量要求藥典也有明確規(guī)定:注射用油應(yīng)無異臭，無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液；在10℃時(shí)應(yīng)保持澄明。碘值為79～128；皂化值為185～200；酸值不大于0.56。

2.注射用油

注射用油的質(zhì)量要求藥典也有明確規(guī)定:86碘值說明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化酸敗，不適合注射用。皂化值表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量多少，可看出油的種類和純度。酸值說明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質(zhì)量差，也可以看出酸敗的程度?？紤]到油脂氧化過程中，有生成過氧化物的可能性，故最好對注射用油中的過氧化物加以控制。碘值說明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化酸87

植物油是由各種脂肪酸的甘油酯所組成。在貯存時(shí)與空氣、光線接觸，時(shí)間較長往往發(fā)生復(fù)雜的化學(xué)變化，產(chǎn)生特異的刺激性臭味，稱為酸敗，酸敗的油脂產(chǎn)生低分子分解產(chǎn)物如醛類、酮類和脂肪酸。這樣的油，就不可能符合上述注射用油的標(biāo)準(zhǔn)。礦物油和碳?xì)浠衔锊荒鼙粰C(jī)體吸收，故不能被注射用。注射用油應(yīng)貯于避光密閉潔凈容器中，避免日光、空氣接觸，還可考慮加入沒食子酸丙酯、生育酚等抗氧劑。

濕熱滅菌法課件883.其他注射用溶劑

1）乙醇本品與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混合。毒性：對小白鼠的LD50靜脈注射為1.973g/kg，皮下注射為8.285g/kg。采用乙醇為注射用溶劑時(shí)濃度可高達(dá)50%，如氫化可的松注射液?？晒┘∪饣蜢o脈注射，但濃度超過10%肌內(nèi)注射就有疼痛感。3.其他注射用溶劑

1）乙醇892）甘油本品與水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能單獨(dú)作為注射用溶劑，利用它對許多藥物具有較大溶解性的特點(diǎn)，常與乙醇、丙二醇、水等混合應(yīng)用。毒性：對小白鼠的LD50皮下注射為10ml/kg，肌內(nèi)注射6ml/kg，大白鼠靜脈注射LD50為5～6g/kg。常用濃度一般為1～50%。濕熱滅菌法課件903）丙二醇即1,2-丙二醇，本品與水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多種揮發(fā)油。在注射劑中，本品在一般情況下穩(wěn)定，但高溫下(250℃以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已廣泛用作注射用溶劑，其特點(diǎn)是溶解范圍較廣?？晒┘?nèi)、靜脈等給藥。采用丙二醇為溶劑的有安定注射液。毒性：小鼠腹腔注射的LD50為9.7g/kg，皮下注射LD50為18.5g/kg，靜脈注射LD50為5～8g/kg。常用濃度為1%～50%。濕熱滅菌法課件914）二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)本品為澄明的中性液體，能與水、乙醇任意混合，如足葉噻吩苷注射液含有二甲基乙酰胺。毒性：對小白鼠腹腔注射LD50為3.266g/kg，但連續(xù)使用時(shí)，應(yīng)注意其慢性毒性。常用濃度0.01%。濕熱滅菌法課件92（三）注射劑的附加劑

為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加其它物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為“附加劑”。附加劑在注射液中的主要作用：（1）增加藥物的理化穩(wěn)定性（2）增加主藥的溶解度（3）抑制微生物生長，尤其對多劑量注射劑更要注意（4）減輕疼痛或?qū)M織的刺激性。（三）注射劑的附加劑

為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性93增溶劑、濕潤劑或乳化劑：附加劑濃度范圍(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐溫80)0.04～4.0聚維酮0.2~1.0聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.0脫氧膽酸鈉0.21普郎尼克F-680.2濕熱滅菌法課件94緩沖劑：用量

醋酸，醋酸鈉0.22,0.8枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸鈉0.65,1.2磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7,0.71碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005,0.06緩沖劑：95助懸劑：用量

明膠2.0甲基纖維素0.03～1.05羧甲基纖維素鈉0.05～0.75果膠0.2助懸劑：用量96螯合劑：用量

EDTA2Na0.01～0.05抗氧劑：用量亞硫酸鈉0.1～0.2亞硫酸氫鈉0.1～0.2焦亞硫酸鈉0.1～0.2硫代硫酸鈉0.1螯合劑：97抑菌劑：用量苯甲醇1～2對羥基苯甲酸丁酯、甲酯0.01～0.015苯酚0.25～0.5三氯叔丁醇0.25～0.5硫柳汞0.001～0.01抑菌劑：98穩(wěn)定劑：

肌酐0.5～0.8甘氨酸1.5～2.25菸酰胺1.25～2.5辛酸鈉0.4穩(wěn)定劑：99（四）注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)

等滲溶液（isoosmoticsolution）：與血漿滲透壓相等的溶液。等張溶液（isototlicsolution）：滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液。（四）注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)

等滲溶液（isoosmotic100調(diào)節(jié)滲透壓的方法冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法

氯化鈉等滲當(dāng)量法W=0.52-ab氯化鈉等滲當(dāng)量系指與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。調(diào)節(jié)滲透壓的方法冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法W=0.52-ab101

七、熱原

熱原(Pyrogens)是微生物的代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。含有熱原的輸液注入人體，大約半小時(shí)以后，就使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。熱原反應(yīng)的溫度變化曲線，因熱原種類不同而有差異。七、熱原

熱原(Pyrogens)是微生物的代謝產(chǎn)物。大102一般先經(jīng)過一個(gè)短的潛伏期后，溫度略微上升，然后又略微下降，接著又很快上升，并出現(xiàn)一個(gè)高峰，根據(jù)這種現(xiàn)象而導(dǎo)致一個(gè)假設(shè)：即細(xì)菌性熱原本身不引起發(fā)熱反應(yīng)。但熱原使多型核白細(xì)胞(polymorphonuclerleucocyte)及其他細(xì)胞釋放一種內(nèi)源性熱原(endogenouspyrogen)，雖然有人提出內(nèi)源性熱原可能是蛋白質(zhì)或脂蛋白(lipoprotein)組成，但其確切組成尚未肯完，它作用于視丘下部體溫調(diào)節(jié)中樞，可能引起5-羥色胺的升高而導(dǎo)致發(fā)熱，熱原的致熱量因菌種而異，由于注射途徑不同，引起發(fā)熱反應(yīng)的程度也有差異。一般先經(jīng)過一個(gè)短的潛伏期后，溫度略微上升，然后又略微下降，接103（一）熱原的組成

熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，它存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的熱原活性，因而大致可以認(rèn)為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。脂多糖的化學(xué)組成因菌種不同而異，從大腸桿菌分出來的脂多糖中有68%～69%的糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)，12～13%的類脂化合物，7%的有機(jī)磷和其它一些成分。熱原的分子量一般為10105左右。（一）熱原的組成熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，它存在于細(xì)菌的細(xì)104（二）

熱原的性質(zhì)

1.耐熱性一般說來，熱原在60℃加熱1小時(shí)不受影響，100℃也不會(huì)發(fā)生熱解，在180℃3～4小時(shí)，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些熱原具有熱不穩(wěn)定性，但在通常注射劑滅菌的條件下，往往不足以使熱原破壞，這點(diǎn)必須引起注意。（二）熱原的性質(zhì)

1.耐熱性1052.濾過性熱原體積小，約在1～5nm之間，故一般濾器均可通過。即使微孔濾膜，也不能截留。3.水溶性熱原能溶于水。4.不揮發(fā)性熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法防止。5.其它熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。濕熱滅菌法課件106（四）

熱原的除去方法

1.高溫法對于注射用的針筒或其他玻璃器皿，在洗滌干燥后，于250℃加熱30分鐘以上，可以破壞熱原；2.酸堿法玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞；3.吸附法活性炭對熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時(shí)有助濾脫色作用，所以在注射劑中使用較廣。常用量為0.1%～0.5%。也可用活性炭與白陶土合用除去熱原；（四）熱原的除去方法

1.高溫法1074.離子交換法國內(nèi)有用#301弱堿性陰離子交換樹脂10%與#122弱酸性陽離子交換樹脂8%成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原；5.凝膠濾過法用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠（分子篩）制備無熱原去離子水；6.反滲透法通過三醋酸纖維膜除去熱原是近幾年發(fā)展起來有實(shí)用價(jià)值的新方法。超濾法也能除去熱原。濕熱滅菌法課件108（五）污染熱原的途徑

1.從溶劑中帶入這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因。蒸餾器結(jié)構(gòu)不合理，操作不當(dāng)，注射用水貯藏時(shí)間過長都會(huì)污染熱原。故應(yīng)使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用；2.從原料中帶入容易滋長微生物的藥物，如葡萄糖因貯存年久包裝損壞常致污染熱原。用生物方法制造的藥品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致熱物質(zhì)未除盡而引起發(fā)熱反應(yīng)；（五）污染熱原的途徑

1.從溶劑中帶入1093.從容器、用具、管道和裝置等帶入在生產(chǎn)中對所用容器用具等物要認(rèn)真處理，合格后方能使用；4.制備過程中的污染制備過程中，由于室內(nèi)衛(wèi)生條件差，操作時(shí)間長，裝置不密閉，均增加污染細(xì)菌的機(jī)會(huì)，而可能產(chǎn)生熱原；5.從輸液器帶入有時(shí)輸液本身不含熱原，但仍發(fā)現(xiàn)熱原反應(yīng)。這往往是由于輸液器具如輸液吊瓶、膠皮管等污染所致。3.從容器、用具、管道和裝置等帶入110第三節(jié)

注射劑的制備

第三節(jié)注射劑的制備111一、注射劑車間的設(shè)計(jì)與生產(chǎn)管理

注射劑生產(chǎn)車間按生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品質(zhì)量要求可分一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)指無空氣潔凈度要求的生產(chǎn)或輔助房間?？刂茀^(qū)指對空氣潔凈度或菌落數(shù)有一定要求的生產(chǎn)或輔助房間，一般定為>10萬級或10萬級。潔凈區(qū)指有較高潔凈度或菌落數(shù)要求的生產(chǎn)房間。一般規(guī)定為1萬級或100級。控制區(qū)要求溫度18～28℃，相對濕度50%～65%。潔凈區(qū)要求溫度18～24℃，相對濕度45%～65%。亮度不應(yīng)低于300Lx，噪聲不得超過80分貝。一、注射劑車間的設(shè)計(jì)與生產(chǎn)管理

注射劑生產(chǎn)車間按生產(chǎn)工藝及產(chǎn)112室內(nèi)墻壁要平直，無縫隙，無死角，無顆粒性物質(zhì)脫落，內(nèi)墻飾面材料可用環(huán)氧樹脂漆，天棚呈弧形，易清洗，易消毒。室內(nèi)電氣線路，抽氣管道應(yīng)全部嵌人夾墻內(nèi)，墻壁與天棚及地板連接處，亦應(yīng)砌成弧形，便于刷洗。地板可用水磨石或環(huán)氧樹脂涂面，光滑、平整、耐腐蝕。100級潔凈室不宜設(shè)置地漏。要求較高的潔凈室采用空調(diào)，不設(shè)計(jì)窗戶。門要求光滑，關(guān)閉嚴(yán)密。開啟方向朝潔凈度高的房間，門框應(yīng)無門檻。濕熱滅菌法課件113

二、注射劑的容器和處理方法(一)注射劑容器種類和式樣注射劑的容器是由硬質(zhì)中性玻璃制成的安瓿或其它式樣的容器如青霉素廣口小瓶、輸液瓶等。安瓿的式樣目前采用有頸安瓿與粉末安瓿兩種。其容積通常為1、2、5、10、20ml等幾種規(guī)格。粉末安瓿系供分裝注射用粉末或結(jié)晶性藥物之用。故瓶的口頸粗或帶喇叭口，便于將藥物裝入，這種瓶的瓶身與頸同粗，在頸與身的連接處吹有溝槽，以便臨用時(shí)鋸開，灌入溶劑溶解后注射。

目前國內(nèi)規(guī)定用易折安瓿，即在安瓿上有一環(huán)或刻痕，此種安瓿又叫刻痕色點(diǎn)曲頸易折安瓿。

二、注射劑的容器和處理方法(一)注射劑容器種類和式樣114（二）安瓿的質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性的關(guān)系

若玻璃容器含有過多的游離堿將增高注射的pH值，。玻璃容器若不耐水腐蝕，則在盛裝注射用水有時(shí)產(chǎn)生“脫片”現(xiàn)象。不耐堿或不耐侵蝕的容器，在裝入磺胺嘧啶鈉等堿性較大的或枸椽酸鈉、碳酸氫鈉、乳酸鈉、氯化鈣等鈣鈉鹽類的注射液時(shí)往往滅菌后或長期貯存時(shí)發(fā)生“小白點(diǎn)”、“脫片”甚至產(chǎn)生混濁現(xiàn)象。。（二）安瓿的質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性的關(guān)系若玻璃容器含有過多115如耐熱性能差則在熔封或加熱滅菌后往往發(fā)生爆裂、漏氣等現(xiàn)象。玻璃安瓿的清潔度不良，特別是粘著于瓶壁的麻點(diǎn)或玻屑等不易洗凈，而在灌封及熱壓滅菌后往往脫落而成廢品。外形規(guī)格差別大的安瓿，不利于機(jī)械自動(dòng)化生產(chǎn)，如頸絲粗細(xì)相差過大，在灌封機(jī)上灌封時(shí)就會(huì)產(chǎn)生玻屑或封口不嚴(yán)產(chǎn)生毛細(xì)孔或出現(xiàn)爆頭現(xiàn)象。濕熱滅菌法課件116（三）對安瓿玻璃容器的要求

1.安瓿玻璃應(yīng)無色透明，以便于檢查澄明度、雜質(zhì)以及變質(zhì)情況；2.應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)，以耐受洗滌和滅菌過程中所產(chǎn)生的熱沖擊，使在生產(chǎn)過程中不易冷爆破裂；3.要有足夠的物理強(qiáng)度以耐受當(dāng)熱壓滅菌時(shí)所產(chǎn)生較高的壓力差，并避免在生產(chǎn)、裝運(yùn)和保存過程中所造成的破損；4.應(yīng)具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性，不改變?nèi)芤旱膒H，不易被注射液所侵蝕；5.熔點(diǎn)較低，易于熔封；6.不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒。（三）對安瓿玻璃容器的要求1.安瓿玻璃應(yīng)無色透明，以便于檢117目前制造安瓿根據(jù)它們的組成可分：中性玻璃、含鋇玻璃與含鋯玻璃三種。中性玻璃是低硼硅酸鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性較好，作為pH接近中性或弱酸性注射劑的容器，如各種輸液、葡萄糖注射液、注射用水等可以中性玻璃安瓿。含鋇玻璃的耐堿性能好，可作堿性較強(qiáng)注射劑的容器，如磺胺嘧啶鈉注射液（pH10～10.5）。含鋯玻璃系含少量氧化鋯的中性玻璃，具有更高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕，此種玻璃安瓿可用于盛裝如乳酸鈉、碘化鈉、磺胺嘧啶鈉、酒石酸銻鉀等注射液。除玻璃組成外，安瓿的制法、貯藏、退火等技術(shù)條件，也在一定程度上影響安瓿的質(zhì)量。目前制造安瓿根據(jù)它們的組成可分：中性玻璃、含鋇118（四）安瓿的檢查

物理檢查：主要檢查安瓿外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性等，具體要求及檢查方法，可參照中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)（安瓿）?；瘜W(xué)檢查：玻璃容器的耐酸性、耐堿性檢查和中性檢查，可按有關(guān)規(guī)定的方法進(jìn)行。裝藥試驗(yàn)：必要時(shí)特別當(dāng)安瓿材料變更時(shí)，理化性能檢查雖合格，尚需作裝藥試驗(yàn)，證明無影響方能應(yīng)用。（四）安瓿的檢查物理檢查：119（五)）安瓿的切割與圓口

手工切割適于小量生產(chǎn)，采用安瓿切割板，按規(guī)定長度調(diào)好砂石和檔板之間的距離，采用半拉半撳動(dòng)作折斷瓶頸。圓口系利用強(qiáng)烈火焰噴烘頸口截面，使熔融光滑。圓口完畢后拍出安瓿內(nèi)的玻屑，貯存時(shí)不得重壓。（五)）安瓿的切割與圓口手工切割適于小量生產(chǎn)，采用安瓿切割120

（六）安瓿的洗滌安瓿可先灌瓶蒸煮，進(jìn)行熱處理。一般使用離子交換水，質(zhì)量較差的安瓿須用0.5%的醋酸水溶液，灌滿后，以100℃30分鐘熱處理。此項(xiàng)操作在滅菌器內(nèi)或熱處理連動(dòng)機(jī)內(nèi)進(jìn)行。蒸瓶的目的是使瓶內(nèi)灰塵和附著的砂粒等雜質(zhì)經(jīng)加熱浸泡后落入水中，容易洗滌干凈，同時(shí)也是一種化學(xué)處理，讓玻璃表面的硅酸鹽水解，微量的游離堿和金屬離子溶解，使安瓿的化學(xué)穩(wěn)定性提高。安瓿的洗滌方法一般有甩水洗滌法和加壓噴射氣水洗滌法兩種。

（六）安瓿的洗滌安瓿可先灌瓶蒸煮，進(jìn)行熱處121（七）安瓿的干燥或滅菌

安瓿洗滌后，一般要在烘箱內(nèi)用120～140℃溫度干燥。盛裝無菌操作或低溫滅菌的安瓿則須用180℃干熱滅菌一個(gè)半小時(shí)。大量生產(chǎn)，現(xiàn)多采用隧道式烘箱，采用適當(dāng)?shù)妮椛湓M成的遠(yuǎn)紅外干燥裝置，溫度可達(dá)250～350℃，一般350℃經(jīng)5分鐘，能達(dá)到安瓿滅菌的目的。經(jīng)過350℃的高溫，很快就完成了干熱滅菌，而且安瓿極為潔凈。滅菌好的空安瓿存放柜應(yīng)有凈化空氣保護(hù)，安瓿存放時(shí)間不應(yīng)超過24小時(shí)。（七）安瓿的干燥或滅菌安瓿洗滌后，一般要在烘箱122三、注射液的配制與濾過（一）注射液的配制

1.原輔料的質(zhì)量要求與投料計(jì)算供注射用的原料藥，必須符合《中國藥典》2000年版所規(guī)定的各項(xiàng)雜質(zhì)檢查與含量限度。醫(yī)療上確實(shí)需要，必須將普通藥用原料進(jìn)行精制，使之符合注射原料標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)有關(guān)部門批準(zhǔn)后方可使用?；钚蕴恳褂冕槃┯锰?。濕熱滅菌法課件123在配制前，應(yīng)先將原料按處方規(guī)定計(jì)算其用量，如果注射劑在滅菌后含量有下降時(shí)，應(yīng)酌情增加投料量。在稱量計(jì)算時(shí)，如原料含有結(jié)晶水應(yīng)注意換算，在計(jì)算處方時(shí)應(yīng)將附加劑的用量一起算出，然后分別準(zhǔn)確稱量。稱量時(shí)應(yīng)兩人核對。濕熱滅菌法課件124

2.配制用具的選擇與處理大量生產(chǎn)用夾層配液鍋，同時(shí)應(yīng)裝配輕便式攪拌器，夾層鍋可以通蒸汽加熱也可通冷水冷卻?？捎貌讳P鋼配液缸，搪瓷桶等容器。調(diào)配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈。臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。每次配液后，一定要立即刷洗干凈，玻璃容器可加入少量硫酸清潔液或75%乙醇放置，以免長菌，用時(shí)再依法洗凈。

2.配制用具的選擇與處理大量生產(chǎn)用夾層配液鍋，同時(shí)應(yīng)裝1253.配制方法配液方式有兩種，一種是將原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度即所謂稀配法，原料質(zhì)量好的可用此法。另外還有全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱過濾，必要時(shí)也可冷藏后再濾過，然后稀釋至所需濃度，此法叫濃配法，溶解度小的雜質(zhì)在濃配時(shí)可以濾過除去。配制所用注射用水其貯存時(shí)間不得超過12小時(shí)。3.配制方法配液方式有兩種，一種是將原料加入所126對于不易濾清的藥液可加0.1%～0.3%的活性炭或通過鋪有炭層的布氏漏斗；但使用活性炭時(shí)要注意其對藥物的吸附作用，特別對小劑量藥物如生物堿鹽等的吸附，要通過加炭前后藥物含量的變化，確定能否使用；活性炭在酸性溶液中吸附作用較強(qiáng)，在堿性溶液中有時(shí)出現(xiàn)“膠溶”或脫吸附作用，反使溶液中的雜質(zhì)增加，故活性炭最好用酸處理并活化后使用。濕熱滅菌法課件127配制油性注射液一般先將注射用油在150～160℃1～2小時(shí)滅菌，冷卻后進(jìn)行配制。配制油性注射液一般先將注射用油在150～160℃1～2小時(shí)滅128（二）濾器的種類與選擇1.垂熔玻璃濾器這種濾器系用硬質(zhì)中性玻璃細(xì)粉燒結(jié)而成。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。根據(jù)濾板孔徑大小制成1～6號。垂熔玻璃濾器在注射劑生產(chǎn)中常作精濾或膜濾器前的預(yù)濾。型號的選擇：3號多用于常壓濾過，4號可用于減壓或加壓濾過，6號作無菌濾過。（二）濾器的種類與選擇1.垂熔玻璃濾器1292.微孔濾膜常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚碳酸酯膜等。1）微孔濾膜的性能測定：通常主要測定孔徑大小及分布、流速等。孔徑大小測定一般用氣泡法，每種濾膜都有特定的氣泡點(diǎn)，它是濾膜孔隙度額定值的函數(shù)，是推動(dòng)空氣通過被液體飽和的膜濾器所需的壓力。在未達(dá)此壓力以前，濾孔仍滯留著液體，當(dāng)壓力不斷增加達(dá)到克服濾膜上較大孔中液體的表面張力時(shí)，則濾液就從孔中排出，使氣泡出來，這個(gè)壓力值就是氣泡點(diǎn)。通過實(shí)驗(yàn)測定氣泡點(diǎn)，可以算出薄膜孔徑的大小。2.微孔濾膜常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維130測試方法：將微孔濾膜濕潤后裝在過濾器中，并在濾膜上覆蓋一層水，從濾過器下端通入氮?dú)狻．?dāng)壓力升高至一定值，濾膜上面水層中開始有連續(xù)氣泡逸出時(shí)，此壓力值即為該濾膜氣泡點(diǎn)。流速的測定；常在一定壓力下，以一定面積的濾膜濾過一定體積的水求得。此外對于用于除菌濾過的濾膜，還應(yīng)測定其截留細(xì)菌的能力。濕熱滅菌法課件1312）微孔濾膜的物理化學(xué)性質(zhì)纖維素混合酯濾膜(商品名叫MF-Millipore)在干熱125℃以下在空氣中是穩(wěn)定的，在125℃以上就逐漸分解，故在121℃熱壓滅菌，濾膜不受影響。聚四氟乙烯膜在260℃的高溫，也不受影響。纖維素酯濾膜適用于藥物的水溶液、稀酸和稀堿、脂肪族和芳香族碳?xì)浠衔锘蚍菢O性液體。它不適用于酮類、酯類、乙醚-乙醇混合溶液，也不適用于強(qiáng)酸和強(qiáng)堿。聚四氟乙烯濾膜，強(qiáng)酸強(qiáng)堿及各種有機(jī)溶劑對它均無影響。2）微孔濾膜的物理化學(xué)性質(zhì)132（三）濾過裝置高位靜壓濾過裝置加壓濾過裝置：減壓濾過裝置（三）濾過裝置高位靜壓濾過裝置加壓濾過裝置：減壓濾過裝置133減壓濾過裝置減壓濾過裝置134加壓濾過裝置加壓濾過裝置135

四、注射液的灌封（一）手工灌封

四、注射液的灌封（一）手工灌封136

（二）機(jī)械灌封①移動(dòng)齒檔送安瓿；②灌注針頭下降；③灌注藥液入安瓿；④灌注針頭上升后安瓿離開同時(shí)灌注器吸入藥液。四個(gè)動(dòng)作順序進(jìn)行，而且必須協(xié)調(diào)，這主要通過主軸上的側(cè)凸輪和灌注凸輪來實(shí)現(xiàn)的。（二）機(jī)械灌封①移動(dòng)齒檔送安瓿；137濕熱滅菌法課件138（三）通氣問題

常用的有氮?dú)夂投趸?。高純度的氮可不?jīng)處理，純度差的氮?dú)饪上韧ㄟ^緩沖瓶，然后經(jīng)硫酸、堿性焦性沒食子酸、1%的高錳酸鉀溶液處理。二氧化碳可用裝有濃硫酸、硫酸銅溶液、1%的高錳酸鉀溶液與50%甘油溶液的洗氣瓶處理。通氣時(shí)安瓿先通氣，再灌注藥液，（三）通氣問題常用的有氮?dú)夂投趸?。高純?39純度差的氮?dú)饩彌_瓶硫酸堿性焦性沒食子酸1%的高錳酸鉀安瓿純度差的氮?dú)饩彌_瓶硫酸堿性焦性沒食子酸1%的高錳酸鉀安瓿140二氧化碳濃硫酸

硫酸銅溶液1%的高錳酸鉀溶液50%甘油溶液安瓿二氧化碳濃硫酸硫酸銅溶液1%的高錳酸鉀溶液50%甘油溶液安141五、注射劑的滅菌和檢漏（一）注射劑的滅菌對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在避菌條件較好的情況下生產(chǎn)的注射劑，一般1～5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃30分鐘，10～20ml安瓿使用100℃45分鐘。滅菌時(shí)間還可根據(jù)情況延長或縮短。要求按滅菌效果F0值大于8進(jìn)行驗(yàn)證。。注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成(一般12小時(shí))。凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用115℃30分鐘滅菌。五、注射劑的滅菌和檢漏（一）注射劑的滅菌142（二）檢漏

檢漏一般應(yīng)用一種滅菌檢漏兩用滅菌器。滅菌完畢后，稍開鍋門，從進(jìn)水管，放進(jìn)冷水淋洗安瓿使溫度降低，然后關(guān)緊鍋門并抽氣，滅菌器內(nèi)壓力逐漸降低。如有漏氣安瓿，則安瓿內(nèi)空氣也被抽出。當(dāng)真空度達(dá)到85.3～90.6kPa(640～680mmHg)后，停止抽氣將顏料溶液吸入滅菌鍋中至蓋過安瓿后，然后關(guān)閉色水閥，放開氣閥，再將色水抽回貯器中，開啟鍋門，將注射劑車架推出，淋洗后檢查，剔去帶色的漏氣安瓿。也可在滅菌后，趁熱立即于滅菌鍋內(nèi)放入顏色水，安瓿遇冷內(nèi)部壓力收縮，顏色水即從漏氣的毛細(xì)孔進(jìn)入而被檢出。濕熱滅菌法課件143六、注射劑的質(zhì)量檢查（一）澄明度檢查取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合關(guān)于澄明度檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。國內(nèi)生產(chǎn)的BY-1型澄明度檢測儀可以用于澄明度檢查，并可調(diào)節(jié)照度，使用方便。白點(diǎn)多為原料或安瓿產(chǎn)生；纖維多半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不當(dāng)所造成。六、注射劑的質(zhì)量檢查（一）澄明度檢查144（二）熱原檢查熱原檢查目前各國藥典法定的方法仍為家兔法。選用家兔作試驗(yàn)動(dòng)物，是因?yàn)榧彝脤嵩姆磻?yīng)和人是相同的。鱟試驗(yàn)法：鑒于家兔法費(fèi)時(shí)較長，操作繁瑣，近年來發(fā)展了體外熱原試驗(yàn)法即鱟試驗(yàn)法，其原理是利用鱟(Limuspolyphemus)的變形細(xì)胞溶解物(amebecytelysate)與內(nèi)毒素之間的凝集反應(yīng)。（二）熱原檢查熱原檢查目前各國藥典法定的方法仍為家兔法。選用145

鱟試驗(yàn)法

鱟試劑(一般0.1～0.2ml)

供試品(一般0.1～0.2ml)

37C水浴中培育60分鐘

37C水浴中培育60分鐘

觀察結(jié)果

鱟試驗(yàn)法鱟試劑(一般0.1～0.2ml)供試品(一般0146

（三）無菌檢查

任何注射劑在滅菌操作完成后，必須抽出一定數(shù)量的樣品進(jìn)行無菌試驗(yàn)，以確保制品的滅菌質(zhì)量。通過無菌操作制備的成品更應(yīng)注意無菌檢查的結(jié)果。（三）無菌檢查任何注射劑在滅菌操作完成后，必須抽出一定數(shù)147（四）降壓物質(zhì)檢查有些注射劑品種如生物制品要求檢查降壓物質(zhì)。以貓為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。（四）降壓物質(zhì)檢查有些注射劑品種如生物制品要求檢查降壓物質(zhì)。148七、注射劑的舉例（一）鹽酸普魯卡因注射液procainehydrochlorideinjection處方0.5%2%鹽酸普魯卡因5.0g20.0g氯化鈉8.0g4.0g0.1mol/L鹽酸適量適量注射用水加到1000ml1000ml

七、注射劑的舉例（一）鹽酸普魯卡因注射液149制法：取注射用水約800ml，加入氯化鈉，攪拌溶解，再加鹽酸普魯卡因使之溶解，加入0.1mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH，再加水至足量，攪勻，過濾分裝于中性玻璃容器中，用流通蒸氣100℃30分鐘滅菌，瓶裝者可適當(dāng)延長滅菌時(shí)間（100℃45分鐘）。

作用與用途：

本品為局部麻醉藥，用于封閉療法、浸潤麻醉和傳導(dǎo)麻醉。濕熱滅菌法課件150注解：本品為酯類藥物故易水解。保證本品穩(wěn)定性的關(guān)鍵是調(diào)節(jié)pH，本品pH應(yīng)控制在3.5～5.0。滅菌溫度不宜過高，時(shí)間不宜過長。2.氯化鈉用于調(diào)節(jié)等滲，實(shí)驗(yàn)表明還有穩(wěn)定本品的作用。未加氯化鈉的處方，一個(gè)月分解1.23%，加0.85%氧化鈉的僅分解0.4%。3.極少數(shù)病人對本品有過敏反應(yīng)，故用藥前詢問病人過敏史或做皮內(nèi)試驗(yàn)（0.25%普魯卡因溶液0.1ml）。注解：151（二）維生素C注射液

VitaminCinjection處方：維生素C104g依地酸二鈉0.05g碳酸氫鈉49g亞硫酸氫鈉2g

注射用水加到1000ml（二）維生素C注射液

VitaminCinjection152制法：在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通二氧化碳飽和，加維生素C溶解后，分次緩緩加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解，加入預(yù)先配制好的依地酸二鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌均勻，調(diào)節(jié)藥液pH6.0～6.2，添加二氧化碳飽和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗與膜濾器濾過，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮?dú)饬飨鹿喾?，最后?00℃流通蒸氣15分鐘滅菌。濕熱滅菌法課件153維生素C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，故顯強(qiáng)酸性。加入碳酸氫鈉或碳酸鈉，使維生素C部分地中和成鈉鹽，以避免疼痛。同時(shí)碳酸氫鈉起調(diào)節(jié)pH的作用，以增強(qiáng)本品的穩(wěn)定性。維生素C的水溶液與空氣接觸，自動(dòng)氧化成脫氫抗壞血酸。本品穩(wěn)定性與溫度有關(guān)。故以100℃15分鐘滅菌為好。但操作過程應(yīng)盡量在避菌條件下進(jìn)行，以防污染。維生素C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，故顯強(qiáng)酸性。加入碳酸氫鈉或碳154第四節(jié)

輸

液一、概述

輸液（infusionsolution）是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液，它是注射劑一個(gè)分支。由于其用量和給藥方式與普通注射劑不同，故質(zhì)量要求，生產(chǎn)工藝等均有一定差異。第四節(jié)輸液一、概述155（一）輸液的種類1.電解質(zhì)輸液用以補(bǔ)充體內(nèi)水份、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。如氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。2.營養(yǎng)輸液

糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液等。3.膠體輸液

膠體輸液有多糖