溶出度試驗(yàn)的相關(guān)問題課件

溶出度試驗(yàn)的相關(guān)理論一、溶出度概念與適用范圍二、溶出度試驗(yàn)的重要性三、溶出曲線的測定四、溶出度方法的建立五、溶出度方法的驗(yàn)證六、影響溶出度測定的因素1溶出度試驗(yàn)的相關(guān)理論一、溶出度概念與適用范圍1一、概念與適用范圍1、概念溶出度：藥物從制劑中溶出的速率與程度（評價(jià)藥品有效性）包括溶出度與釋放度。溶出度試驗(yàn)是評價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種重要手段，旨在保證不同生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品的口服固體制劑具有相同的品質(zhì)和療效。2、適用范圍2.1水中難溶藥物的制劑2.2水中雖易溶，但處方與工藝造成阻溶的制劑2.3治療劑量與中毒劑量接近的制劑2.4緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑等2.5易溶的藥物，也應(yīng)考察溶出度2一、概念與適用范圍1、概念2二、溶出度試驗(yàn)的意義固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物由制劑中的釋放、生理?xiàng)l件下藥物的溶出度或溶解作用及藥物在為胃腸道的生物膜通透性。而藥物制劑中的釋放、生理?xiàng)l件下藥物的溶出度具有決定性作用，因此藥物的體外溶出度有可能預(yù)測體內(nèi)行為。1、評價(jià)制劑批間的質(zhì)量的一致性；2、指導(dǎo)新制劑的開發(fā)；3、產(chǎn)品發(fā)生某些變更后，如處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場所的變更和生產(chǎn)工藝的放大后，確保藥品質(zhì)量和療效的一致性。3二、溶出度試驗(yàn)的意義固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物如何將原料制成（固體）制劑即如何科學(xué)、有效地進(jìn)行制劑工藝/處方/輔料的篩選主要評價(jià)：溶出度試驗(yàn)4如何將原料制成（固體）制劑即如何科學(xué)、有效地進(jìn)行主要評價(jià)：溶

從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。一個(gè)優(yōu)質(zhì)藥品，在采用一定的裝置與轉(zhuǎn)速條件下（通常認(rèn)為槳板法/50轉(zhuǎn)最接近中老人人群），在pH值的寬范圍內(nèi)（即多種溶出介質(zhì)中）可能均有一定溶出與釋放，這樣就可保證該藥品用于人體時(shí)，可在各種體內(nèi)環(huán)境下，對任何體質(zhì)患者均有一定療效！劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如青壯年、胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會很差，生物利用度也就很低。如果某制劑，僅在pH1.2條件下體外溶出較好，在pH6.8條件下體外溶出較差，結(jié)果也許只能保證對于胃酸正常的患者吸收良好，而對胃酸缺乏的患者可能就會很差了。5從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是療效的優(yōu)劣體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的不同制劑的優(yōu)劣關(guān)鍵、核心6療效的優(yōu)劣體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研藥

生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝仿制藥相同相同不同90%企業(yè)界的使命仿制藥研發(fā)思路→“殊途同歸”7生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研藥生物利均能夠具有相似的溶出曲線生物等效大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效體外溶出度試驗(yàn)，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度條件下（低轉(zhuǎn)速）生物等效性試驗(yàn)這樣就大大提高了生物等效性(BE)試驗(yàn)的成功率！但并不能替代BE試驗(yàn)！8均能夠具有相似生物等效大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效體外溶出pH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正?；颊哳A(yù)測體內(nèi)血藥濃度實(shí)測體內(nèi)血藥濃度胃酸缺乏患者A藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年輕人老年人9pH7溶出度pH10204060801000204060三、溶出度曲線的測定日本仿制藥申報(bào)要求，體外至少四條溶出曲線與原研制劑一致，方可申報(bào)。世界衛(wèi)生組織、美國與歐盟要求皆雷同日本。我國新藥審評中心2010年9月發(fā)布了“關(guān)于仿制藥通用技術(shù)文件（簡稱:CTD）申報(bào)資料提交要求征求意見的通知”，其中明確規(guī)定“需進(jìn)行多溶出介質(zhì)中的比對研究”！說明自研產(chǎn)品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果（采用f2相似因子的比較方式）。10三、溶出度曲線的測定日本仿制藥申報(bào)要求，體外至少四條溶出曲線溶出度曲線的具體操作1、溶出介質(zhì)選擇（不少于四種）：【普通制劑】(1)酸性藥物pH值分別為1.2、5.5-6.5、6.8-7.5和水；(2)中/堿性藥物和包衣制劑pH值分別為1.2、3.0~5.0、6.8和水；(3)難溶性藥物制劑pH值分別為1.2、4.0-4.5、6.8和水；(4)腸溶制劑pH值分別為1.2、6.0、6.8和水；【緩/控釋制劑】pH值分別為1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。與美國作法有所不同：美國統(tǒng)一采用1.0、4.5、6.8和水。無論何種制劑都不建議采用pH7.6以上的介質(zhì)進(jìn)行；11溶出度曲線的具體操作1、溶出介質(zhì)選擇（不少于四種）：11<對參比制劑的遴選>從市場上購買來不同時(shí)間點(diǎn)的不同批號，分別測定，觀測溶出曲線波動情況。酌情審定<對仿制制劑樣品的要求>生產(chǎn)規(guī)模10萬單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10。

含量與參比制劑的差值應(yīng)在5%以內(nèi)。

選用的樣品應(yīng)在重量/裝量差異所規(guī)定范圍的1/2內(nèi)。<對測定樣品數(shù)的要求>

理論上個(gè)測定12個(gè)單位，現(xiàn)實(shí)情況測定6個(gè)單位即可，12<對參比制劑的遴選>122、測定時(shí)間點(diǎn)的確定

普通制劑與腸溶制劑可為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止；緩控釋制劑可為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)。當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在5%以內(nèi)時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。<對于結(jié)束時(shí)間點(diǎn)>在酸性介質(zhì)中最長測定時(shí)間為2小時(shí)，在其他各pH值介質(zhì)中普通制劑為6小時(shí)，緩控釋制劑為24小時(shí)。

132、測定時(shí)間點(diǎn)的確定133、累積釋放度校正計(jì)算公式3.1補(bǔ)液時(shí)各時(shí)間點(diǎn)校正后的累積溶出量（%）其中Cn為各時(shí)間點(diǎn)取出后的樣品濃度；L為制劑標(biāo)示量（單位需與Cn一致）V1為各時(shí)間點(diǎn)固定取樣體積V2為溶出介質(zhì)體積143、累積釋放度校正計(jì)算公式143.2不補(bǔ)液時(shí)：各時(shí)間點(diǎn)校正后的累積溶出量（%）其中Cn為各時(shí)間點(diǎn)取出后的樣品濃度L為制劑標(biāo)示量（單位需與Cn一致）V1為各時(shí)間點(diǎn)固定取樣體積V2為溶出介質(zhì)體積153.2不補(bǔ)液時(shí)：154、曲線比較法美國和日本等國家的官方機(jī)構(gòu)采用相似因子的模型非依賴方法，采用“相似因子”和“差異因子”比較溶出度曲線。通過計(jì)算差異因子（f1)和相似因子（f2）比較溶出行為的相似性，4.1相似因子（f2)的計(jì)算其中Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個(gè)取樣點(diǎn)時(shí)的平均累積溶出率164、曲線比較法164.2差異因子（f1)的計(jì)算其中n為時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)，Rt為參照批次（改變前）藥品在時(shí)間t的溶出度值，Tt為試驗(yàn)批次（改變后）藥品在時(shí)間t的溶出度值174.2差異因子（f1)的計(jì)算175、計(jì)算時(shí)間點(diǎn)的確定：計(jì)算時(shí)所選取的時(shí)間點(diǎn)相隔無需相等，但兩制劑所取時(shí)間點(diǎn)必須一致；且計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于3個(gè)，由于該計(jì)算結(jié)果有賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性，故溶出率在85%以上的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不得多于一個(gè)。建議依據(jù)參比制劑溶出率的具體情況，選取溶出率間隔相近的4~5個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行計(jì)算，除0小時(shí)外，第一選取時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過10%，如超過，應(yīng)從儀器適用性或樣品的均一性角度考慮予以解決。185、計(jì)算時(shí)間點(diǎn)的確定：186、溶出曲線相似性的判定通常，根據(jù)每一時(shí)間間隔時(shí)兩條曲線的平均溶出度值，計(jì)算差異因子和相似因子，當(dāng)f1值接近0，f2值接近100時(shí)，認(rèn)為兩曲線相似。一般情況，f1值達(dá)15（0-15）;f2高于50（50-100），則兩條曲線可確認(rèn)為相同性或等價(jià)性。后來普遍采用f2比較法，當(dāng)f2數(shù)值介于50-100認(rèn)為兩條溶出曲線是相似的，該數(shù)值限定是基于兩條比較曲線上任一比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異限度不大于10%的考慮，溶出度平均差異與相應(yīng)f2因子臨界值的關(guān)系：由于曲線形式多樣，根據(jù)曲線的不同形態(tài)，分別擬定了限度值比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異2%5%10%15%20%F2因子臨界值8365504136196、溶出曲線相似性的判定比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異2%5%106.1普通與腸溶制劑【用于仿制藥時(shí)）（1）參比制劑在15分鐘內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上，仿制制劑在15分鐘內(nèi)平均溶出率也達(dá)85%以上；或15分鐘時(shí)，仿制制劑與參比制劑平均溶出率的差在±15以內(nèi)。（2）參比制劑在15~30分鐘平均溶出率達(dá)85%以上時(shí)，f2因子大于42.(3)參比制劑在30分鐘內(nèi)平均溶出率未達(dá)85%，但只要滿足一下任何一個(gè)條件仍可判定為相似。a.參比制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)達(dá)85%以上時(shí)，f2因子大于42.B.參比制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)達(dá)50%以上但未達(dá)85%時(shí)，f2因子大于46.C.參比制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)未達(dá)50%時(shí)，f2因子大于53.206.1普通與腸溶制劑20【用于其他各事項(xiàng)時(shí)】：（1）原制劑在15分鐘內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上，變更后制劑在15分鐘以內(nèi)平均溶出率也達(dá)85%以上；或15分鐘時(shí)兩者的平均溶出率差在±10%以內(nèi)。（2）原制劑在15~30分鐘平均溶出率達(dá)85%以上時(shí)，f2因子大于50.（3）原制劑在30分鐘內(nèi)平均溶出率未達(dá)85%，但只要滿足一下任何一個(gè)條件仍可判定為相似。原制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)達(dá)85%以上時(shí)，f2因子大于50原制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)達(dá)50%以上但未達(dá)85%時(shí)，f2因子大于55原制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)未達(dá)50%，f2因子大于61。21【用于其他各事項(xiàng)時(shí)】：216.2調(diào)釋制劑：中國藥典所定義的緩釋制劑、控釋制劑以及遲釋制劑均屬于調(diào)釋制劑的范疇?！居糜诜轮扑幯邪l(fā)時(shí)】（1）參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)80%以上，f2因子大于50

（2）參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)50%以上但未達(dá)80%時(shí)，f2因子大于55

（3）參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)未50%，f2因子大于61226.2調(diào)釋制劑：22對于仿制藥、為提高生物等效性試驗(yàn)成功率、如何確定體外溶出度試驗(yàn)條件與參數(shù)？至關(guān)重要23對于仿制藥、為提高生物等效性試驗(yàn)成功率、如何確定體外溶出度四、溶出度方法的建立1中、美、英、日四國藥典收錄情況中國轉(zhuǎn)籃法、槳法、小杯法（2010版）美國轉(zhuǎn)籃法、槳法、流池法、往復(fù)筒法、圓筒法、槳碟法、往復(fù)架法英國轉(zhuǎn)籃法、槳法、槳碟法、流池法日本轉(zhuǎn)籃法、槳法、流池法24四、溶出度方法的建立242、使用范圍2.1轉(zhuǎn)籃法適用于：膠囊、丸劑、片劑、漂浮的制劑不適用于：崩解型片崩解后顆粒下沉的片劑，或粘性易堵塞篩網(wǎng)的制劑2.2漿法片劑、膠囊、丸劑崩解型片崩解后顆粒下沉的片劑，底部易形成“錐形堆積”——應(yīng)使用槳法2.3小杯法小劑量的片劑、膠囊、丸劑一般僅供UV—VIS測定如用HPLC測定，一般應(yīng)采用籃法或槳法25253.ChP2010溶出度的變化3.1.擴(kuò)大了籃、軸和槳的材料范圍不銹鋼→不銹鋼或其他惰性材料3.2.溶出杯：高：168±8mm→185±25mm3.3.籃的尺寸籃網(wǎng)絲徑：0.25mm→0.28±0.03mm網(wǎng)孔：0.4mm→0.4±0.04mm籃內(nèi)徑：20.2mm→20.2±1mm靠攏通氣孔：2.0mm→2.0±0.5mm2.4.籃法：先開啟轉(zhuǎn)動，再降入杯中→先降入杯中，再開啟轉(zhuǎn)動2.5.槳法：先開啟轉(zhuǎn)動，再投藥→先投藥，再開啟轉(zhuǎn)動2.6取樣點(diǎn)：籃(槳)上部至液面中間距杯壁10mm處→不小于10mm處263.ChP2010溶出度的變化264.溶出度方法選擇的一般原則：4.1對于非崩解型藥物，宜采用轉(zhuǎn)籃法4.2對于崩解型藥物，在進(jìn)行轉(zhuǎn)籃法的整個(gè)試驗(yàn)過程中，確保轉(zhuǎn)籃的通透性尤為重要，對于處方中主藥或輔料（如膠性物質(zhì)），影響轉(zhuǎn)籃通透性的固體制劑，一般用漿法4.3制劑中含有難以溶解，擴(kuò)散的成分，一般應(yīng)用漿法4.4對于漂浮的制劑，一般應(yīng)用轉(zhuǎn)籃法，如輔料堵塞網(wǎng)孔，則應(yīng)選用漿法，將供試品放入沉降籃中，并在正文中加以規(guī)定，采用小杯法時(shí)不能用沉降籃。4.5小杯法主要用漿法條件下，溶出液的濃度過稀，即使采用靈敏度低的方法也難以進(jìn)行定量測定的品種

274.溶出度方法選擇的一般原則：275、轉(zhuǎn)數(shù)的選擇：在研究基礎(chǔ)上，盡量選擇低轉(zhuǎn)速。轉(zhuǎn)籃法以100轉(zhuǎn)/分為主;槳法以50轉(zhuǎn)/分為主。小杯法—適用于小劑量片劑、膠囊，推薦35轉(zhuǎn)/分，一般使用35～50轉(zhuǎn)/分。。流體力學(xué)效應(yīng)認(rèn)為：轉(zhuǎn)籃法100轉(zhuǎn)/分≌槳法50轉(zhuǎn)/分≌小杯法35轉(zhuǎn)/分注：機(jī)械參數(shù)的選擇一定要具有區(qū)分力。如設(shè)定得寬松（如槳板法/100轉(zhuǎn)、加高濃度表面活性劑、甚至有機(jī)溶劑），則于體內(nèi)的評價(jià)可能就會失去意義，建立不起體內(nèi)外相關(guān)性，也無法評價(jià)生物等效性了285、轉(zhuǎn)數(shù)的選擇：28

溶出度試驗(yàn)中的“轉(zhuǎn)速”與生物利用度的相關(guān)性槳板法100轉(zhuǎn)槳板法50轉(zhuǎn)0500100015000246810Time(h)Conc(ng/ml)020406080100024681012Time(h)%dissolvedA藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品020406080100024681012Time(h)%dissolved身體機(jī)能良好者體內(nèi)02004006008000246810Time(h)Conc.(ng/ml)身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)相關(guān)不相關(guān)相關(guān)29溶出度試驗(yàn)中的“轉(zhuǎn)速”與生物利用度的相關(guān)性槳板法16、介質(zhì)體積選擇：溶出介質(zhì)的體積一般應(yīng)符合漏槽條件，漏槽條件是指藥物在溶出或釋放介質(zhì)中的濃度遠(yuǎn)小于其飽和濃度，一般溶出（釋放）的介質(zhì)體積為藥物飽和溶液所需介質(zhì)體積的3~10倍。一般一個(gè)劑量單位以溶劑900ml或1000ml為最普遍，規(guī)格較小時(shí)也可使用常用體積的1/2～3/4。后來增加了小杯法（即溶出度測定法第三法），小杯法常用體積為100～250ml。每個(gè)溶出杯中只允許放一片（粒）制劑306、介質(zhì)體積選擇：307、溶出介質(zhì)選擇應(yīng)根據(jù)制劑的特性選擇用水、0.01~0.1mol/L的鹽酸溶液或適宜的緩沖液（pH一般不超過7.6）。應(yīng)臨用新配經(jīng)脫氣處理，對于極難溶出的品種，可適量加入表面活性劑（如0.5%以下的十二烷基硫酸鈉），如確需使用有機(jī)溶劑，可適量加入，如異丙醇、乙醇等（濃度通常5%以下），但應(yīng)有依據(jù)并盡可能選用低濃度。必要時(shí)應(yīng)做生物利用度考察。通過測定藥物在不同介質(zhì)中的溶出曲線（通常應(yīng)測定至藥物全部溶出）來選擇適宜的溶出介質(zhì)。7.1原則：所選介質(zhì)應(yīng)能靈敏地反映制劑生產(chǎn)工藝的變化，不推薦嚴(yán)格模擬體內(nèi)胃腸道環(huán)境7.2介質(zhì)種類7.2.1水——最常用，良好脫氣水的pH值為5.0～7.0適用于溶解度對pH值不敏感的藥物水的表面張力大，對某些藥物可能不適用317、溶出介質(zhì)選擇317.2.2酸溶液——模擬酸性胃液的介質(zhì)適用于酸中穩(wěn)定的藥物濃度一般為0.1～0.01mol/L，pH值一般為1.0～2.27.2.3醋酸鹽緩沖液——模擬中等酸性胃液的介質(zhì)濃度一般為0.05mol/L，pH值一般為3.4～6.0醋酸易揮發(fā)，導(dǎo)致pH值變化，溶出速率變化測定時(shí)間長的藥物不宜采用醋酸鹽緩沖液作介質(zhì)7.2.4磷酸鹽緩沖液(PBS)——模擬中等酸性至弱堿性胃液或腸液的介質(zhì)濃度一般為0.05mol/L，pH值一般為4.5～7.6327.2.2酸溶液——模擬酸性胃液的介質(zhì)327.3介質(zhì)的pH值溶解度對pH值不敏感的藥物，一般首選水溶解度對pH值敏感的藥物適合胃內(nèi)溶出的藥物,應(yīng)考慮不同人群胃酸分泌量的差異，確保各類人群用藥有效，一般應(yīng)選擇溶解度較小的pH值介質(zhì)對于弱酸性藥物，一般選擇酸性介質(zhì)對于弱堿性藥物，一般選擇近中性或弱堿性介質(zhì)考慮藥物的穩(wěn)定性，選擇藥物較穩(wěn)定的pH值介質(zhì)介質(zhì)pH值應(yīng)準(zhǔn)確至規(guī)定值的±0.05，介質(zhì)的pH值一般不超過7.6。如需使用更高pH值的介質(zhì)，則應(yīng)有充分的理由并進(jìn)行驗(yàn)證腸溶制劑：建議先用酸性介質(zhì)，然后添加適宜溫度的緩沖溶液，再用酸或堿調(diào)節(jié)至所需的pH值337.3介質(zhì)的pH值338、介質(zhì)的溫度：口服制劑：37±0.5℃直腸用制劑：38±0.5℃經(jīng)皮給藥制劑：32±0.5℃348、介質(zhì)的溫度：349、取樣時(shí)間及限度的確定應(yīng)考慮臨床用藥需求及制劑的特點(diǎn)，考察溶出曲線，確定取樣時(shí)間,一般取樣品時(shí)間為45分鐘。復(fù)方制劑在溶出度測定時(shí)重點(diǎn)針對難溶性或治療窗窄的成分進(jìn)行。限度:對于普通制劑，建議以第一次出現(xiàn)溶出量均在85%以上的兩時(shí)間點(diǎn)，且該兩時(shí)間點(diǎn)溶出量差值在5%以內(nèi)時(shí)，取前一時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)得溶出量減去15%作為溶出限度，如第一時(shí)間點(diǎn)為20，由于其不為刻鐘的整數(shù)倍，一般同法順延至30分鐘。對于調(diào)釋制劑，溶出度應(yīng)至少設(shè)定三個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)；第一點(diǎn)是為避免“突釋”故應(yīng)設(shè)定為試驗(yàn)1~2小時(shí)后或溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量20%~30%時(shí)間點(diǎn)；第二點(diǎn)是為考察藥品溶出度特性，該限度應(yīng)設(shè)定在溶出量約50%時(shí)間點(diǎn)；最后一點(diǎn)是為確保藥物（幾乎）定量釋放，通常為藥物溶出量超過70%時(shí)間點(diǎn)，任何一點(diǎn)的擬定范圍建議勿超過標(biāo)示含量的20%，且各點(diǎn)溶出限度交叉范圍的建議勿超過20%。359、取樣時(shí)間及限度的確定35五、溶出度方法的驗(yàn)證溶出度方法驗(yàn)證與含量測定基本相同：包括：專屬性、線性、耐用性、精密度、回收率、溶液穩(wěn)定性等值得注意的是：1、含量測定回收率一般選用測試濃度的80～120％，高、中、低濃度規(guī)定為80%、100%、120%；對于溶出度范圍則規(guī)定為限度的20%，高、中、低三濃度設(shè)為：50%、限度規(guī)定、100%。2、干擾試驗(yàn)：測定干擾性試驗(yàn)在2%以下可忽略不計(jì)，2-5%之間可適當(dāng)將限度提高，超過5%則測定方法不可取，如果是空膠囊產(chǎn)生的應(yīng)進(jìn)行膠囊的消除試驗(yàn)（不大于標(biāo)示量2%可忽略不計(jì)，大于標(biāo)示量25%，試驗(yàn)無效）。空膠囊僅對UV測定有吸收干擾，如用UV方法測定溶出度，每次均應(yīng)進(jìn)行空白膠囊試驗(yàn)，因?yàn)槟z囊殼的批次、來源不同，則UV吸收不同，會給結(jié)果帶來誤差，當(dāng)空膠囊干擾較大時(shí)，建議采用HPLC測定36五、溶出度方法的驗(yàn)證溶出度方法驗(yàn)證與含量測定基本相同：36六、影響溶出度測定的因素

1.儀器的影響1.1.儀器的工作環(huán)境應(yīng)置無強(qiáng)光照射、氣流穩(wěn)定的位置、遠(yuǎn)離振動源、底腳加減振海綿或橡膠（儀器振動位移為0.025毫米時(shí)，溶出增加5～10％）1.

2儀器本身因素儀器的水平度、轉(zhuǎn)桿的垂直度杯邊高1mm，溶出量增加約3%轉(zhuǎn)桿傾斜2～5°，溶出量增大2～25%轉(zhuǎn)桿與杯板垂直度轉(zhuǎn)桿與溶出杯中心度中心偏離1mm，溶出量約增加3%偏離2mm，約增加8%37六、影響溶出度測定的因素

1.儀器的影響372.介質(zhì)的影響2.1介質(zhì)的pH值影響藥物的溶出度、影響藥物的吸收系數(shù)、影響藥物的穩(wěn)定性、水的pH值不確定性潑尼松校正片(FDA10mg片)以pH為6.0、6.6和7.4的水作介質(zhì)，溶出結(jié)果有2～10%的變化2.2介質(zhì)的溫度影響藥物的溶出度，溫度高——溶出快一般溫度變化1℃，溶出速率變化約5％規(guī)定±0.5℃382.介質(zhì)的影響382.3介質(zhì)的體積介質(zhì)體積：指20℃～25℃室溫下的體積。規(guī)定介質(zhì)體積應(yīng)準(zhǔn)確至1%;量筒應(yīng)標(biāo)定，倒入杯時(shí)應(yīng)控停15秒多次取樣介質(zhì)體積變化的影響多次取樣，累計(jì)取樣量超過介質(zhì)體積1%時(shí)，會引起結(jié)果的系統(tǒng)性偏差處理方法>>補(bǔ)液：取樣前介質(zhì)體積不變，修正取樣體積中的藥物量>>不補(bǔ)液：取樣前介質(zhì)體積遞減，修正介質(zhì)體積+取樣體積中的藥物量2.4介質(zhì)蒸發(fā)的影響緩釋、控釋制劑試驗(yàn)時(shí)間長，介質(zhì)蒸發(fā)引起系統(tǒng)性偏差32～37℃的環(huán)境中，不加杯蓋3小時(shí)，900ml介質(zhì)蒸發(fā)達(dá)10～25ml，造成溶出度1～3%的誤差處理方法：溶出試驗(yàn)一定要加杯蓋392.3介質(zhì)的體積392.5介質(zhì)的影響溶出度試驗(yàn)規(guī)定溶出介質(zhì)試驗(yàn)前應(yīng)進(jìn)行脫氣處理，因?yàn)榻橘|(zhì)中的氣體會通過各種方式對樣品的崩解、擴(kuò)散和溶出產(chǎn)生影響。脫氣與否對轉(zhuǎn)籃法的影響有時(shí)會比較顯著。潑尼松校正片在脫氣的水中，溶出比未脫氣的高約30%2.6.流體力學(xué)的影響不同溶出杯，因內(nèi)徑偏差、半球底深度不一、內(nèi)柱面不圓、內(nèi)壁不光滑等因素造成流體力學(xué)效應(yīng)不同，結(jié)果RSD偏大，所以應(yīng)使用成套溶出杯402.5介質(zhì)的影響403.取樣與過濾的影響取樣點(diǎn)高度不同高度取樣有明顯差異處理方法：使用取樣針管定位裝置取樣至過濾時(shí)間超過30秒鐘，使溶出結(jié)果偏高，顆粒中藥物取樣后繼續(xù)溶出濾膜吸附濾膜選擇不當(dāng)，會引起高達(dá)50%的吸附偏差處理方法：進(jìn)行驗(yàn)證，確定所用濾膜對樣品是否有吸附；413.取樣與過濾的影響414.樣品的影響膠囊殼膠囊殼質(zhì)量差，會引起5～30%的結(jié)果偏差囊殼干擾空白讀數(shù)＞標(biāo)示量25%，方法無效

空白讀數(shù)＜標(biāo)示量2%，無須校正

囊殼干擾大于2%，但小于25%時(shí)，應(yīng)進(jìn)行校正

5.

測定方法測定方法的準(zhǔn)確性、重復(fù)性等424.樣品的影響42謝謝！

2012.024343溶出度試驗(yàn)的相關(guān)理論一、溶出度概念與適用范圍二、溶出度試驗(yàn)的重要性三、溶出曲線的測定四、溶出度方法的建立五、溶出度方法的驗(yàn)證六、影響溶出度測定的因素44溶出度試驗(yàn)的相關(guān)理論一、溶出度概念與適用范圍1一、概念與適用范圍1、概念溶出度：藥物從制劑中溶出的速率與程度（評價(jià)藥品有效性）包括溶出度與釋放度。溶出度試驗(yàn)是評價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種重要手段，旨在保證不同生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品的口服固體制劑具有相同的品質(zhì)和療效。2、適用范圍2.1水中難溶藥物的制劑2.2水中雖易溶，但處方與工藝造成阻溶的制劑2.3治療劑量與中毒劑量接近的制劑2.4緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑等2.5易溶的藥物，也應(yīng)考察溶出度45一、概念與適用范圍1、概念2二、溶出度試驗(yàn)的意義固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物由制劑中的釋放、生理?xiàng)l件下藥物的溶出度或溶解作用及藥物在為胃腸道的生物膜通透性。而藥物制劑中的釋放、生理?xiàng)l件下藥物的溶出度具有決定性作用，因此藥物的體外溶出度有可能預(yù)測體內(nèi)行為。1、評價(jià)制劑批間的質(zhì)量的一致性；2、指導(dǎo)新制劑的開發(fā)；3、產(chǎn)品發(fā)生某些變更后，如處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場所的變更和生產(chǎn)工藝的放大后，確保藥品質(zhì)量和療效的一致性。46二、溶出度試驗(yàn)的意義固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物如何將原料制成（固體）制劑即如何科學(xué)、有效地進(jìn)行制劑工藝/處方/輔料的篩選主要評價(jià)：溶出度試驗(yàn)47如何將原料制成（固體）制劑即如何科學(xué)、有效地進(jìn)行主要評價(jià)：溶

從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。一個(gè)優(yōu)質(zhì)藥品，在采用一定的裝置與轉(zhuǎn)速條件下（通常認(rèn)為槳板法/50轉(zhuǎn)最接近中老人人群），在pH值的寬范圍內(nèi)（即多種溶出介質(zhì)中）可能均有一定溶出與釋放，這樣就可保證該藥品用于人體時(shí)，可在各種體內(nèi)環(huán)境下，對任何體質(zhì)患者均有一定療效！劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如青壯年、胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會很差，生物利用度也就很低。如果某制劑，僅在pH1.2條件下體外溶出較好，在pH6.8條件下體外溶出較差，結(jié)果也許只能保證對于胃酸正常的患者吸收良好，而對胃酸缺乏的患者可能就會很差了。48從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是療效的優(yōu)劣體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的不同制劑的優(yōu)劣關(guān)鍵、核心49療效的優(yōu)劣體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研藥

生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝仿制藥相同相同不同90%企業(yè)界的使命仿制藥研發(fā)思路→“殊途同歸”50生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研藥生物利均能夠具有相似的溶出曲線生物等效大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效體外溶出度試驗(yàn)，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度條件下（低轉(zhuǎn)速）生物等效性試驗(yàn)這樣就大大提高了生物等效性(BE)試驗(yàn)的成功率！但并不能替代BE試驗(yàn)！51均能夠具有相似生物等效大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效體外溶出pH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正常患者預(yù)測體內(nèi)血藥濃度實(shí)測體內(nèi)血藥濃度胃酸缺乏患者A藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年輕人老年人52pH7溶出度pH10204060801000204060三、溶出度曲線的測定日本仿制藥申報(bào)要求，體外至少四條溶出曲線與原研制劑一致，方可申報(bào)。世界衛(wèi)生組織、美國與歐盟要求皆雷同日本。我國新藥審評中心2010年9月發(fā)布了“關(guān)于仿制藥通用技術(shù)文件（簡稱:CTD）申報(bào)資料提交要求征求意見的通知”，其中明確規(guī)定“需進(jìn)行多溶出介質(zhì)中的比對研究”！說明自研產(chǎn)品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果（采用f2相似因子的比較方式）。53三、溶出度曲線的測定日本仿制藥申報(bào)要求，體外至少四條溶出曲線溶出度曲線的具體操作1、溶出介質(zhì)選擇（不少于四種）：【普通制劑】(1)酸性藥物pH值分別為1.2、5.5-6.5、6.8-7.5和水；(2)中/堿性藥物和包衣制劑pH值分別為1.2、3.0~5.0、6.8和水；(3)難溶性藥物制劑pH值分別為1.2、4.0-4.5、6.8和水；(4)腸溶制劑pH值分別為1.2、6.0、6.8和水；【緩/控釋制劑】pH值分別為1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。與美國作法有所不同：美國統(tǒng)一采用1.0、4.5、6.8和水。無論何種制劑都不建議采用pH7.6以上的介質(zhì)進(jìn)行；54溶出度曲線的具體操作1、溶出介質(zhì)選擇（不少于四種）：11<對參比制劑的遴選>從市場上購買來不同時(shí)間點(diǎn)的不同批號，分別測定，觀測溶出曲線波動情況。酌情審定<對仿制制劑樣品的要求>生產(chǎn)規(guī)模10萬單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10。

含量與參比制劑的差值應(yīng)在5%以內(nèi)。

選用的樣品應(yīng)在重量/裝量差異所規(guī)定范圍的1/2內(nèi)。<對測定樣品數(shù)的要求>

理論上個(gè)測定12個(gè)單位，現(xiàn)實(shí)情況測定6個(gè)單位即可，55<對參比制劑的遴選>122、測定時(shí)間點(diǎn)的確定

普通制劑與腸溶制劑可為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止；緩控釋制劑可為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)。當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在5%以內(nèi)時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。<對于結(jié)束時(shí)間點(diǎn)>在酸性介質(zhì)中最長測定時(shí)間為2小時(shí)，在其他各pH值介質(zhì)中普通制劑為6小時(shí)，緩控釋制劑為24小時(shí)。

562、測定時(shí)間點(diǎn)的確定133、累積釋放度校正計(jì)算公式3.1補(bǔ)液時(shí)各時(shí)間點(diǎn)校正后的累積溶出量（%）其中Cn為各時(shí)間點(diǎn)取出后的樣品濃度；L為制劑標(biāo)示量（單位需與Cn一致）V1為各時(shí)間點(diǎn)固定取樣體積V2為溶出介質(zhì)體積573、累積釋放度校正計(jì)算公式143.2不補(bǔ)液時(shí)：各時(shí)間點(diǎn)校正后的累積溶出量（%）其中Cn為各時(shí)間點(diǎn)取出后的樣品濃度L為制劑標(biāo)示量（單位需與Cn一致）V1為各時(shí)間點(diǎn)固定取樣體積V2為溶出介質(zhì)體積583.2不補(bǔ)液時(shí)：154、曲線比較法美國和日本等國家的官方機(jī)構(gòu)采用相似因子的模型非依賴方法，采用“相似因子”和“差異因子”比較溶出度曲線。通過計(jì)算差異因子（f1)和相似因子（f2）比較溶出行為的相似性，4.1相似因子（f2)的計(jì)算其中Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個(gè)取樣點(diǎn)時(shí)的平均累積溶出率594、曲線比較法164.2差異因子（f1)的計(jì)算其中n為時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)，Rt為參照批次（改變前）藥品在時(shí)間t的溶出度值，Tt為試驗(yàn)批次（改變后）藥品在時(shí)間t的溶出度值604.2差異因子（f1)的計(jì)算175、計(jì)算時(shí)間點(diǎn)的確定：計(jì)算時(shí)所選取的時(shí)間點(diǎn)相隔無需相等，但兩制劑所取時(shí)間點(diǎn)必須一致；且計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于3個(gè)，由于該計(jì)算結(jié)果有賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性，故溶出率在85%以上的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不得多于一個(gè)。建議依據(jù)參比制劑溶出率的具體情況，選取溶出率間隔相近的4~5個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行計(jì)算，除0小時(shí)外，第一選取時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過10%，如超過，應(yīng)從儀器適用性或樣品的均一性角度考慮予以解決。615、計(jì)算時(shí)間點(diǎn)的確定：186、溶出曲線相似性的判定通常，根據(jù)每一時(shí)間間隔時(shí)兩條曲線的平均溶出度值，計(jì)算差異因子和相似因子，當(dāng)f1值接近0，f2值接近100時(shí)，認(rèn)為兩曲線相似。一般情況，f1值達(dá)15（0-15）;f2高于50（50-100），則兩條曲線可確認(rèn)為相同性或等價(jià)性。后來普遍采用f2比較法，當(dāng)f2數(shù)值介于50-100認(rèn)為兩條溶出曲線是相似的，該數(shù)值限定是基于兩條比較曲線上任一比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異限度不大于10%的考慮，溶出度平均差異與相應(yīng)f2因子臨界值的關(guān)系：由于曲線形式多樣，根據(jù)曲線的不同形態(tài)，分別擬定了限度值比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異2%5%10%15%20%F2因子臨界值8365504136626、溶出曲線相似性的判定比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異2%5%106.1普通與腸溶制劑【用于仿制藥時(shí)）（1）參比制劑在15分鐘內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上，仿制制劑在15分鐘內(nèi)平均溶出率也達(dá)85%以上；或15分鐘時(shí)，仿制制劑與參比制劑平均溶出率的差在±15以內(nèi)。（2）參比制劑在15~30分鐘平均溶出率達(dá)85%以上時(shí)，f2因子大于42.(3)參比制劑在30分鐘內(nèi)平均溶出率未達(dá)85%，但只要滿足一下任何一個(gè)條件仍可判定為相似。a.參比制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)達(dá)85%以上時(shí)，f2因子大于42.B.參比制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)達(dá)50%以上但未達(dá)85%時(shí)，f2因子大于46.C.參比制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)未達(dá)50%時(shí)，f2因子大于53.636.1普通與腸溶制劑20【用于其他各事項(xiàng)時(shí)】：（1）原制劑在15分鐘內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上，變更后制劑在15分鐘以內(nèi)平均溶出率也達(dá)85%以上；或15分鐘時(shí)兩者的平均溶出率差在±10%以內(nèi)。（2）原制劑在15~30分鐘平均溶出率達(dá)85%以上時(shí)，f2因子大于50.（3）原制劑在30分鐘內(nèi)平均溶出率未達(dá)85%，但只要滿足一下任何一個(gè)條件仍可判定為相似。原制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)達(dá)85%以上時(shí)，f2因子大于50原制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)達(dá)50%以上但未達(dá)85%時(shí)，f2因子大于55原制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)未達(dá)50%，f2因子大于61。64【用于其他各事項(xiàng)時(shí)】：216.2調(diào)釋制劑：中國藥典所定義的緩釋制劑、控釋制劑以及遲釋制劑均屬于調(diào)釋制劑的范疇。【用于仿制藥研發(fā)時(shí)】（1）參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)80%以上，f2因子大于50

（2）參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)50%以上但未達(dá)80%時(shí)，f2因子大于55

（3）參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)未50%，f2因子大于61656.2調(diào)釋制劑：22對于仿制藥、為提高生物等效性試驗(yàn)成功率、如何確定體外溶出度試驗(yàn)條件與參數(shù)？至關(guān)重要66對于仿制藥、為提高生物等效性試驗(yàn)成功率、如何確定體外溶出度四、溶出度方法的建立1中、美、英、日四國藥典收錄情況中國轉(zhuǎn)籃法、槳法、小杯法（2010版）美國轉(zhuǎn)籃法、槳法、流池法、往復(fù)筒法、圓筒法、槳碟法、往復(fù)架法英國轉(zhuǎn)籃法、槳法、槳碟法、流池法日本轉(zhuǎn)籃法、槳法、流池法67四、溶出度方法的建立242、使用范圍2.1轉(zhuǎn)籃法適用于：膠囊、丸劑、片劑、漂浮的制劑不適用于：崩解型片崩解后顆粒下沉的片劑，或粘性易堵塞篩網(wǎng)的制劑2.2漿法片劑、膠囊、丸劑崩解型片崩解后顆粒下沉的片劑，底部易形成“錐形堆積”——應(yīng)使用槳法2.3小杯法小劑量的片劑、膠囊、丸劑一般僅供UV—VIS測定如用HPLC測定，一般應(yīng)采用籃法或槳法68253.ChP2010溶出度的變化3.1.擴(kuò)大了籃、軸和槳的材料范圍不銹鋼→不銹鋼或其他惰性材料3.2.溶出杯：高：168±8mm→185±25mm3.3.籃的尺寸籃網(wǎng)絲徑：0.25mm→0.28±0.03mm網(wǎng)孔：0.4mm→0.4±0.04mm籃內(nèi)徑：20.2mm→20.2±1mm靠攏通氣孔：2.0mm→2.0±0.5mm2.4.籃法：先開啟轉(zhuǎn)動，再降入杯中→先降入杯中，再開啟轉(zhuǎn)動2.5.槳法：先開啟轉(zhuǎn)動，再投藥→先投藥，再開啟轉(zhuǎn)動2.6取樣點(diǎn)：籃(槳)上部至液面中間距杯壁10mm處→不小于10mm處693.ChP2010溶出度的變化264.溶出度方法選擇的一般原則：4.1對于非崩解型藥物，宜采用轉(zhuǎn)籃法4.2對于崩解型藥物，在進(jìn)行轉(zhuǎn)籃法的整個(gè)試驗(yàn)過程中，確保轉(zhuǎn)籃的通透性尤為重要，對于處方中主藥或輔料（如膠性物質(zhì)），影響轉(zhuǎn)籃通透性的固體制劑，一般用漿法4.3制劑中含有難以溶解，擴(kuò)散的成分，一般應(yīng)用漿法4.4對于漂浮的制劑，一般應(yīng)用轉(zhuǎn)籃法，如輔料堵塞網(wǎng)孔，則應(yīng)選用漿法，將供試品放入沉降籃中，并在正文中加以規(guī)定，采用小杯法時(shí)不能用沉降籃。4.5小杯法主要用漿法條件下，溶出液的濃度過稀，即使采用靈敏度低的方法也難以進(jìn)行定量測定的品種

704.溶出度方法選擇的一般原則：275、轉(zhuǎn)數(shù)的選擇：在研究基礎(chǔ)上，盡量選擇低轉(zhuǎn)速。轉(zhuǎn)籃法以100轉(zhuǎn)/分為主;槳法以50轉(zhuǎn)/分為主。小杯法—適用于小劑量片劑、膠囊，推薦35轉(zhuǎn)/分，一般使用35～50轉(zhuǎn)/分。。流體力學(xué)效應(yīng)認(rèn)為：轉(zhuǎn)籃法100轉(zhuǎn)/分≌槳法50轉(zhuǎn)/分≌小杯法35轉(zhuǎn)/分注：機(jī)械參數(shù)的選擇一定要具有區(qū)分力。如設(shè)定得寬松（如槳板法/100轉(zhuǎn)、加高濃度表面活性劑、甚至有機(jī)溶劑），則于體內(nèi)的評價(jià)可能就會失去意義，建立不起體內(nèi)外相關(guān)性，也無法評價(jià)生物等效性了715、轉(zhuǎn)數(shù)的選擇：28

溶出度試驗(yàn)中的“轉(zhuǎn)速”與生物利用度的相關(guān)性槳板法100轉(zhuǎn)槳板法50轉(zhuǎn)0500100015000246810Time(h)Conc(ng/ml)020406080100024681012Time(h)%dissolvedA藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品020406080100024681012Time(h)%dissolved身體機(jī)能良好者體內(nèi)02004006008000246810Time(h)Conc.(ng/ml)身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)相關(guān)不相關(guān)相關(guān)72溶出度試驗(yàn)中的“轉(zhuǎn)速”與生物利用度的相關(guān)性槳板法16、介質(zhì)體積選擇：溶出介質(zhì)的體積一般應(yīng)符合漏槽條件，漏槽條件是指藥物在溶出或釋放介質(zhì)中的濃度遠(yuǎn)小于其飽和濃度，一般溶出（釋放）的介質(zhì)體積為藥物飽和溶液所需介質(zhì)體積的3~10倍。一般一個(gè)劑量單位以溶劑900ml或1000ml為最普遍，規(guī)格較小時(shí)也可使用常用體積的1/2～3/4。后來增加了小杯法（即溶出度測定法第三法），小杯法常用體積為100～250ml。每個(gè)溶出杯中只允許放一片（粒）制劑736、介質(zhì)體積選擇：307、溶出介質(zhì)選擇應(yīng)根據(jù)制劑的特性選擇用水、0.01~0.1mol/L的鹽酸溶液或適宜的緩沖液（pH一般不超過7.6）。應(yīng)臨用新配經(jīng)脫氣處理，對于極難溶出的品種，可適量加入表面活性劑（如0.5%以下的十二烷基硫酸鈉），如確需使用有機(jī)溶劑，可適量加入，如異丙醇、乙醇等（濃度通常5%以下），但應(yīng)有依據(jù)并盡可能選用低濃度。必要時(shí)應(yīng)做生物利用度考察。通過測定藥物在不同介質(zhì)中的溶出曲線（通常應(yīng)測定至藥物全部溶出）來選擇適宜的溶出介質(zhì)。7.1原則：所選介質(zhì)應(yīng)能靈敏地反映制劑生產(chǎn)工藝的變化，不推薦嚴(yán)格模擬體內(nèi)胃腸道環(huán)境7.2介質(zhì)種類7.2.1水——最常用，良好脫氣水的pH值為5.0～7.0適用于溶解度對pH值不敏感的藥物水的表面張力大，對某些藥物可能不適用747、溶出介質(zhì)選擇317.2.2酸溶液——模擬酸性胃液的介質(zhì)適用于酸中穩(wěn)定的藥物濃度一般為0.1～0.01mol/L，pH值一般為1.0～2.27.2.3醋酸鹽緩沖液——模擬中等酸性胃液的介質(zhì)濃度一般為0.05mol/L，pH值一般為3.4～6.0醋酸易揮發(fā)，導(dǎo)致pH值變化，溶出速率變化測定時(shí)間長的藥物不宜采用醋酸鹽緩沖液作介質(zhì)7.2.4磷酸鹽緩沖液(PBS)——模擬中等酸性至弱堿性胃液或腸液的介質(zhì)濃度一般為0.05mol/L，pH值一般為4.5～7.6757.2.2酸溶液——模擬酸性胃液的介質(zhì)327.3介質(zhì)的pH值溶解度對pH值不敏感的藥物，一般首選水溶解度對pH值敏感的藥物適合胃內(nèi)溶出的藥物,應(yīng)考慮不同人群胃酸分泌量的差異，確保各類人群用藥有效，一般應(yīng)選擇溶解度較小的pH值介質(zhì)對于弱酸性藥物，一般選擇酸性介質(zhì)對于弱堿性藥物，一般選擇近中性或弱堿性介質(zhì)考慮藥物的穩(wěn)定性，選擇藥物較穩(wěn)定的pH值介質(zhì)介質(zhì)pH值應(yīng)準(zhǔn)確至規(guī)定值的±0.05，介質(zhì)的pH值一般不超過7.6。如需使用更高pH值的介質(zhì)，則應(yīng)有充分的理由并進(jìn)行驗(yàn)證腸溶制劑：建議先用酸性介質(zhì)，然后添加適宜溫度的緩沖溶液，再用酸或堿調(diào)節(jié)至所需的pH值767.3介質(zhì)的pH值338、介質(zhì)的溫度：口服制劑：37±0.5℃直腸用制劑：38±0.5℃經(jīng)皮給藥制劑：32±0.5℃778、介質(zhì)的溫度：349、取樣時(shí)間及限度的確定應(yīng)考慮臨床用藥需求及制劑的特點(diǎn)，考察溶出曲線，確定取樣時(shí)間,一般取樣品時(shí)間為45分鐘。復(fù)方制劑在溶出度測定時(shí)重點(diǎn)針對難溶性或治療窗窄的成分進(jìn)行。限度:對于普通制劑，建議以第一次出現(xiàn)溶出量均在85%以上的兩時(shí)間點(diǎn)，且該兩時(shí)間點(diǎn)溶出量差值在5%以內(nèi)時(shí)，取前一時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)得溶出量減