抗菌素耐藥機制講課稿

抗生素的合理應(yīng)用——細菌耐藥與對策云南省第一人民醫(yī)院張云輝12/17/20221Dep.ofEmergencyMedicineEnterococcusfaecium(屎腸球菌)Staphylococcusaureus(金黃色葡萄球菌)Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacterbaumannii(鮑曼不動桿菌)Pseudomonasaeruginosa(銅綠假單胞菌)Enterobacterspecies(腸桿菌)在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導致患者發(fā)病及死亡的重要原因12/17/20222Dep.ofEmergencyMedicine

耐藥相關(guān)名詞耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌（MSCNS）耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）耐萬古霉素腸球菌（VRE）超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）高產(chǎn)頭孢菌素酶（AMPC酶）碳青霉烯類酶（金屬酶及β-內(nèi)酰胺酶）12/17/20223Dep.ofEmergencyMedicine細菌耐藥性的概念細菌耐藥性（drugresistance）

亦稱抗藥性，是指細菌對某抗菌藥物（抗生素或消毒劑）的相對抵抗性。指病原體或腫瘤細胞對反復應(yīng)用的化學治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。耐藥性的程度

用某藥物對細菌的最小抑菌濃度（MIC）表示。臨床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱為敏感，反之稱為耐藥。12/17/20224Dep.ofEmergencyMedicine

遺傳學上把細菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。

1.固有耐藥（intrinsicresistance）固有耐藥性指細菌對某些抗菌藥物的天然不敏感。固有耐藥性細菌稱為天然耐藥性細菌，其耐藥基因來自親代，由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，存在于其染色體上,具有種屬特異性。如腸道桿菌對青霉素的耐藥，固有耐藥性始終如一并可預測。

細菌耐藥性的遺傳機制12/17/20225Dep.ofEmergencyMedicine12/17/20226Dep.ofEmergencyMedicine12/17/20227Dep.ofEmergencyMedicine12/17/20228Dep.ofEmergencyMedicine12/17/20229Dep.ofEmergencyMedicine12/17/202210Dep.ofEmergencyMedicine2.獲得耐藥性概概念獲得耐藥性指指細菌DNA的改變導致致其獲得耐藥藥性表型。耐耐藥性細菌的的耐藥基因來來源于基因突突變或獲得新新基因,作用用方式為接合合、轉(zhuǎn)導或轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化?？砂l(fā)生生于染色體DNA、質(zhì)粒粒、轉(zhuǎn)座子等等結(jié)構(gòu)基因,也可發(fā)生于于某些調(diào)節(jié)基基因。在原先對藥物物敏感的細菌菌群體中出現(xiàn)現(xiàn)了對抗菌藥藥物的耐藥性性，這是獲得得耐藥性與固固有耐藥性的的重要區(qū)別。。細菌耐藥性的的遺傳機制12/12/202211Dep.ofEmergencyMedicine獲得耐藥性大大多由質(zhì)粒介介導，但亦可可由染色體介介導的耐藥性性，如金葡菌菌對青霉素的的耐藥。影響獲得耐藥藥性發(fā)生率有有三個因素：藥物使用的劑劑量、細菌耐藥的的自發(fā)突變率率和耐藥基因因的轉(zhuǎn)移狀況況。細菌耐藥性的的遺傳機制12/12/202212Dep.ofEmergencyMedicine細菌耐藥性的的生化機制細菌耐藥的生生化機制包括括：滅活酶的產(chǎn)生藥物作用靶位位的改變抗菌藥物的滲滲透障礙主動外排機制制改變代謝途徑徑12/12/202213Dep.ofEmergencyMedicine細菌耐藥藥的主要要機制滅活酶產(chǎn)產(chǎn)生靶點改變變孔蛋白改改變主動外排排其他機制制…12/12/202214Dep.ofEmergencyMedicine細菌內(nèi)靶靶位結(jié)構(gòu)構(gòu)的改變變細胞膜通通透性的的改變外排作用用旁路作用用滅活酶水解酶鈍化酶細菌耐藥藥的主要要機制12/12/202215Dep.ofEmergencyMedicine細菌的耐耐藥機制制一﹑產(chǎn)生生滅活酶酶是耐藥菌菌株產(chǎn)生生的、具具有破壞壞或滅活活抗菌藥藥物活性性的某種種酶，它它通過水水解或修修飾作用用破壞抗抗生素的的結(jié)構(gòu)使使其失去去活性，，如分解解青霉素素的酶或或改變氨氨基糖苷苷類抗生生素結(jié)構(gòu)構(gòu)的酶。。產(chǎn)生滅活活酶是最最多見的的耐藥機機制，可通過細細菌的基基因突變變引起，，最主要要是從其其他細菌菌通過轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)導，結(jié)結(jié)合，異異位而獲獲得。12/12/202216Dep.ofEmergencyMedicine1.-內(nèi)酰胺胺酶：特異性水水解打開開藥物分分子結(jié)構(gòu)構(gòu)中的ββ-內(nèi)酰酰胺環(huán)，，使其完完全失去去抗菌活活性，由由染色體體和質(zhì)粒粒介導。。分青霉霉素型水水解青霉霉素類,頭孢菌素素型水解解頭孢類類和青霉霉素類。。如廣譜ββ-內(nèi)酰酰胺酶、、AmpC酶、、超廣譜譜β-內(nèi)內(nèi)酰胺酶酶，金屬屬β-內(nèi)內(nèi)酰胺酶酶等，目目前已發(fā)發(fā)現(xiàn)300多種種.重要的滅滅活酶有有以下幾幾種：12/12/202217Dep.ofEmergencyMedicine超廣譜ββ-內(nèi)酰酰胺酶(ESBLs)是腸桿桿菌科細細菌對ββ-內(nèi)酰酰胺類抗抗菌藥物物產(chǎn)生耐耐藥的主主要機制制之一。。ESBLs主要要存在于于臨床分分離的革革蘭陰性性桿菌,其中又又多見于于腸桿菌菌科細菌菌。在腸腸桿菌科科細菌中中以大腸埃希希菌和克雷伯菌菌最為常見見?？伤庖灰?、二、、三代頭頭孢菌素素和單環(huán)環(huán)類抗生生素.產(chǎn)ESBLs細細菌主要要在醫(yī)院院內(nèi)引起起感染和和流行,其中60%發(fā)發(fā)生在大大型醫(yī)院院,特別別是教學學醫(yī)院。。產(chǎn)ESBLs細菌不不僅引起起院內(nèi)暴暴發(fā)流行行,還可可以向院院外傳播播。超廣譜ββ-內(nèi)酰酰胺酶(ESBLs)12/12/202218Dep.ofEmergencyMedicine2.氨基糖苷苷類鈍化化酶：由質(zhì)粒介介導，其其機制是是通過羥羥基磷酸酸化、氨氨基乙酰?；螋若然佘哲栈饔糜?，對氨氨基糖苷苷類抗生生素進行行修飾使使不易與與細菌核核糖體30S亞亞基結(jié)合合，從而而失去抗抗菌作用用。3.氯霉霉素乙酰酰轉(zhuǎn)移酶酶：由質(zhì)粒編編碼產(chǎn)生生該酶，，使氯霉霉素乙酰?；タ咕钚?。。4.紅霉霉素酯化化酶：此酶是一一種體質(zhì)質(zhì)酶，由由質(zhì)粒介介導，主主要作用用是水解解紅霉素素及大環(huán)環(huán)內(nèi)酯類類抗生素素結(jié)構(gòu)中中的內(nèi)酯酯而使之之失去抗抗菌活性性。重要的滅滅活酶有有以下幾幾種：12/12/202219Dep.ofEmergencyMedicine細菌的耐耐藥機制制二藥藥物作用用的靶部部位發(fā)生生改變細菌通過過產(chǎn)生誘誘導酶對對抗生素素的作用用靶位進進行化學學修飾,或通過過基因突突變造成成靶位變變異,使使抗菌藥藥物不能能與靶位位結(jié)合或或親和力力下降,或產(chǎn)生新的的低親和和力蛋白白酶，替替代原先先途徑，，拮抗抗抗菌藥物物作用，，失去殺菌菌作用,但細菌菌的生理理功能正正常。如:某些些革蘭陽陽性菌(如肺炎炎鏈球菌菌)和革革蘭陰性性菌(如如淋病奈奈瑟菌、、銅綠假假單胞菌菌)能改改變其PBP的的結(jié)構(gòu)或或出現(xiàn)新新的替代代途徑,使之與與?-內(nèi)內(nèi)酰胺類類親和力力降低而而導致耐耐藥。肺肺炎鏈球球菌不產(chǎn)產(chǎn)生?-內(nèi)酰胺胺酶,PBP發(fā)發(fā)生改變變在耐藥藥性形成成上具有有非常重重要的作作用。12/12/202220Dep.ofEmergencyMedicine細菌的耐藥藥機制三.抗菌藥物的的滲透障礙礙(膜通透透性下降及及生物被膜膜)由于細胞壁壁的有效屏屏障或細胞胞膜通透性性的改變,使抗生素素無法進入入菌體內(nèi)發(fā)發(fā)揮作用。。結(jié)核分支桿桿菌和銅綠綠假單胞菌菌對眾多的的抗菌藥物物呈現(xiàn)明顯顯的天然耐耐藥性。12/12/202221Dep.ofEmergencyMedicine細菌的耐藥藥機制生物被膜：：系細菌吸吸附于生物物材料或機機體腔道表表面，分泌泌多糖基質(zhì)質(zhì)，將其自自身包繞其其中形成的的膜樣物；；可以阻滯滯抗生素的的滲透；吸吸附抗生素素滅活酶，，促進抗生生素水解；；被膜下細細菌代謝低低下，呈““亞冬眠狀狀態(tài)”，對對抗生素的的敏感性降降低；低于于致死量的的抗菌藥物物又容易使使細菌產(chǎn)生生高度耐藥藥性；阻止止機體免疫疫系統(tǒng)對細細菌的清除除，產(chǎn)生免免疫逃逸現(xiàn)現(xiàn)象，減弱弱機體免疫疫力與抗生生素的協(xié)同同殺菌作用用。12/12/202222Dep.ofEmergencyMedicine細菌的耐藥藥機制易產(chǎn)生生物物被膜的細細菌：綠膿膿桿菌金黃色葡萄萄球菌綠膿桿菌：：容易吸附附在體內(nèi)黏黏膜表面形形成生物被被膜，如彌彌漫性泛細細支氣管炎炎、囊性肺肺纖維化、、支氣管擴擴張及慢性性阻塞性肺肺疾病。金黃色葡萄萄球菌：在在各種生物物醫(yī)學材料料如導尿管管、大靜脈脈導管、氣氣管插管等等的表面形形成生物被被膜，導致致所謂生物物醫(yī)學材料料相關(guān)感染染。12/12/202223Dep.ofEmergencyMedicine細菌的耐藥藥機制四.主動外外排機制細菌產(chǎn)生多多重耐藥性性的主要原原因是,具具有能量依依賴性的主主動外排系系統(tǒng),可將將不同結(jié)構(gòu)構(gòu)的抗生素素(如氯霉霉素、大環(huán)環(huán)內(nèi)酯類、、氟喹諾酮酮類、?-內(nèi)酰胺類類等)同時時泵出體外外,使菌體體內(nèi)的抗生生素濃度明明顯降低,不足以殺殺死細菌。。病原菌主要要是:大腸腸桿菌、綠綠膿桿菌、、肺炎桿菌菌、不動桿桿菌、流感感桿菌、空空腸彎曲菌菌、金葡菌菌和結(jié)核桿桿菌等。但但傷寒桿菌菌、志賀菌菌未見主動動外排系統(tǒng)統(tǒng),可能是是這兩種菌菌耐藥性上上升較慢的的原因。目目前未發(fā)現(xiàn)現(xiàn)能夠泵出出氨基糖苷苷類抗生素素的主動外外排系統(tǒng),可能與其其獨特的化化學結(jié)構(gòu)有有關(guān)。12/12/202224Dep.ofEmergencyMedicine什么是多重重耐藥菌？？多重耐藥菌菌（MDR），主要要是指對臨臨床使用的的三類或三三類以上抗抗菌藥物同同時呈現(xiàn)耐耐藥的細菌菌。常見多重耐耐藥菌包括括耐甲氧西西林金黃色色葡萄球菌菌（MRSA）、耐萬古霉霉素腸球菌菌（VRE））、產(chǎn)超廣譜譜β-內(nèi)酰酰胺酶（ESBLs）細菌、耐碳碳青霉烯類類抗菌藥物物腸桿菌科科細菌（CRE））（如產(chǎn)Ⅰ型型新德里金金屬β-內(nèi)內(nèi)酰胺酶(NDM-1)或產(chǎn)碳青霉霉烯酶(KPC)的腸桿菌科科細菌）、、耐碳青霉霉烯類抗菌菌藥物鮑曼曼不動桿菌菌（CR-AB）、多重耐藥藥/泛耐藥藥銅綠假單單胞菌（MDR/PDR-PA)和多重耐藥藥結(jié)核分枝枝桿菌等。。12/12/202225Dep.ofEmergencyMedicine泛耐藥菌泛耐藥菌(PDR)是指對對除多黏菌菌素外的所所有臨床上上可獲得抗抗生素均耐耐藥的非發(fā)發(fā)酵菌,包包括假單單胞菌屬、、不動桿菌菌屬、窄食食單胞菌屬屬等。新的的超廣譜ββ-內(nèi)酰酰胺酶及碳碳青霉烯酶酶的大量產(chǎn)產(chǎn)生導致泛泛耐藥菌逐逐漸增多。。12/12/202226Dep.ofEmergencyMedicineDefinitionsofMDR,XDR,PDRDefinitionsofPDR,XDRandMDR:多重耐藥MDR(multidrugresistance):resistance≥3classesofantimicrobials極度耐藥XDR(extensivedrugresistance):resistancetoallbut1or2泛耐藥PDR(pandrugresistance):resistancetoALLWhyPDRdefinedasresistanttoallantimicrobials?Theprefix“pan-””means““all””or““whole”Semantically,“extreme”(firstusedinthefieldofoncology/hematology)cannotbemoreinclusivethan“pan-””FalagasM,CID2008;46:112112/12/202227Dep.ofEmergencyMedicine革蘭陰性桿桿菌腸桿菌科非發(fā)酵菌群群弧菌科其他埃希菌屬：：大腸埃希氏氏菌克雷伯菌屬屬：肺炎克雷伯伯、產(chǎn)酸克雷雷伯志賀菌屬：：痢疾、福福氏、宋氏氏沙門菌屬：：傷寒、副副傷寒、鼠鼠傷寒枸櫞酸菌屬屬：弗勞地地枸櫞酸桿桿菌腸桿菌屬：：陰溝、產(chǎn)氣氣、聚團、杰杰高…沙雷菌屬：：粘質(zhì)、液液化、芳香香……假單胞菌屬屬：銅綠假單胞胞菌、熒光假單單胞菌…伯克菌屬：：洋蔥、鼻疽、假假鼻疽、皮皮氏不動桿菌屬屬：鮑曼、醋酸鈣、溶溶血、洛菲菲…產(chǎn)堿桿菌屬屬：糞產(chǎn)堿堿…窄食單胞菌菌屬：嗜麥芽黃色桿菌屬屬：腦膜炎炎敗血、短短黃、芳香香………ESBLs多藥耐藥12/12/202228Dep.ofEmergencyMedicineCHINET耐藥監(jiān)測革革蘭陰性菌菌菌種分布細菌株數(shù)％細菌株數(shù)％大腸埃希菌922526.91摩根菌屬1950.57克雷伯菌屬552916.13產(chǎn)堿桿菌1070.31不動桿菌屬552316.11少動鞘氨醇單胞菌940.27銅綠假單胞菌508014.82金桿菌屬920.27腸桿菌屬19615.72羅爾斯頓菌屬740.22嗜麥芽窄食單胞菌16614.85氣單胞菌屬760.22變形桿菌屬9072.65多源菌屬530.15流感嗜血桿菌7342.14普羅威登菌屬460.13沙雷菌屬4371.27志賀菌屬1490.43其他假單胞菌4201.23叢毛單胞菌140.04其他嗜血桿菌3951.15奈瑟菌屬110.03沙門菌屬3551.04博特菌屬130.04檸檬酸桿菌屬3501.02黃桿菌屬160.05伯克霍爾德菌屬3200.93其他2180.64莫拉菌屬2270.66合計34282100.012/12/202229Dep.ofEmergencyMedicine產(chǎn)ESBL腸腸桿菌、銅綠綠假單胞菌、、不動桿菌屬屬

是導致院院內(nèi)感染的主主要耐藥菌30G-菌是導致院內(nèi)內(nèi)感染的主要要致病菌，占占71.6%G-菌以腸桿菌最為為常見，其次次為不動桿菌菌屬及銅綠假假單胞菌數(shù)據(jù)來自2010年CHINET耐耐藥監(jiān)測結(jié)果果我國耐藥形式式嚴峻，耐藥藥G-菌檢出率高檢出率(%)產(chǎn)ESBL大大腸埃希菌產(chǎn)ESBL肺肺炎克雷伯菌菌屬不動桿菌屬*銅綠假單胞菌菌**在G-菌中的檢出率率4.朱德妹等等.中國感染染與化療雜志志.2011;11(5):321-32912/12/202230Dep.ofEmergencyMedicine大腸桿菌和克克雷伯菌是院院內(nèi)感染的最最常見

革蘭蘭氏陰性菌G-71%n=31002G+29%n=12668大腸桿菌克雷伯菌屬銅綠假單孢菌不動桿菌腸桿菌2009CHINET12/12/202231Dep.ofEmergencyMedicine2010年14家醫(yī)院9225株大大腸埃希菌耐耐藥率（%））12/12/202232Dep.ofEmergencyMedicine2010年14家醫(yī)院5529株克克雷伯菌屬耐耐藥率（%））12/12/202233Dep.ofEmergencyMedicine2010年14家醫(yī)院19289株株腸桿菌科細細菌耐藥率（（%）抗菌藥物耐藥敏感亞胺培南4.687.6美羅培南4.291.8厄他培南5.983.9阿米卡星10.087.0哌拉西林/他唑巴坦10.479.3頭孢哌酮/舒巴坦9.175.3頭孢他啶31.061.6頭孢吡肟22.069.6慶大霉素41.156.912/12/202234Dep.ofEmergencyMedicine常見糖非發(fā)酵酵菌Non-fermenters假單胞菌屬銅綠假單胞菌菌Pseudomonasaeruginosa不動桿菌屬鮑曼不動桿菌菌Acinetobacterbaumannii窄食單胞菌屬屬嗜麥芽窄食單單胞菌Stenotrophomonasmaltophilia產(chǎn)堿桿菌屬糞產(chǎn)堿桿菌Alcaligenesfaecalis伯克霍爾德菌菌屬洋蔥伯克霍爾爾德菌Burkholderiacepacia黃桿菌屬(金金黃桿菌屬)腦膜敗血黃桿桿菌Flavobacteriummeningosepticum（腦膜敗血金黃黃桿菌Chryseobacteriummeningosepticum）12/12/202235Dep.ofEmergencyMedicine糖非發(fā)酵菌的的臨床問題糖非發(fā)酵酵菌的臨臨床分離率上升明顯顯糖非發(fā)酵酵菌耐藥性上升快對許多抗抗菌藥物物天然耐耐藥對原有效效藥物的的耐藥性性上升迅迅速出現(xiàn)泛耐耐藥菌株株P(guān)an-resistant臨床治療困難、病病死率高高12/12/202236Dep.ofEmergencyMedicineTrendsofpercentageofnon-fermentersinGNBinShanghai(WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444)Year12/12/202237Dep.ofEmergencyMedicine細菌株數(shù)％銅綠假單胞菌491215.8不動桿菌屬479615.5嗜麥芽窄食單胞菌16565.3其他假單胞菌3361.1伯克霍爾德菌屬3041.0金桿菌屬2080.7產(chǎn)堿桿菌1130.4黃桿菌屬120.04CHINET2009耐藥藥監(jiān)測顯顯示革革蘭陰性性菌中40％為為糖非發(fā)發(fā)酵菌12/12/202238Dep.ofEmergencyMedicine前6位革革蘭陰性性菌中3個為糖糖非發(fā)酵酵菌株數(shù)％%2008大腸埃希菌79922626克雷伯菌屬49591615銅綠假單胞菌49121618不動桿菌屬47961514腸桿菌屬168456嗜麥芽窄食單胞菌165655CHINET200912/12/202239Dep.ofEmergencyMedicine銅綠假單單孢菌的耐藥性性及其感感染抗菌菌治療12/12/202240Dep.ofEmergencyMedicine銅綠假單單胞菌銅綠假單單胞菌是是非發(fā)酵革革蘭陰性性桿菌中中毒力最最強者,是住院患患者特別別是危重重患者最最常見的的定植及及感染菌菌。2002～2006年年美國國進行的的耐藥監(jiān)監(jiān)測顯示示大約16%臨臨床分離離的銅綠綠假單胞胞菌表現(xiàn)現(xiàn)為對至至少3種種以上上的主要要抗銅綠綠假單胞胞菌藥物物(阿米米卡星、、頭孢他他啶、環(huán)環(huán)丙沙星星、慶大大霉素、、亞胺培培南、哌哌拉西林林)耐藥藥,1%對所有有的抗生生素耐藥藥。12/12/202241Dep.ofEmergencyMedicine抗菌藥物耐藥敏感阿米卡星1580頭孢哌酮/舒巴坦1862頭孢吡肟2071頭孢他啶2074環(huán)丙沙星2466哌拉西林/他唑巴坦2476美羅培南2570慶大霉素2768氨曲南3050亞胺培南3066哌拉西林3169替卡西林/克拉維酸415914家醫(yī)醫(yī)院4912株株銅綠假假單胞菌菌耐藥率率（%））CHINET200912/12/202242Dep.ofEmergencyMedicine2010年14家醫(yī)院院5080株銅銅綠假單單胞菌耐耐藥率（（%）12/12/202243Dep.ofEmergencyMedicine銅綠綠假假單單胞胞菌菌感感染染的的抗抗菌菌藥藥物物選選擇擇青霉霉素素類類：：哌哌拉拉西西林林、、美美洛洛西西林林、、阿阿洛洛西西林林頭孢孢菌菌素素類類：：頭頭孢孢他他啶啶、、頭頭孢孢哌哌酮酮、、頭頭孢孢吡吡肟肟酶抑抑制制劑劑合合劑劑：：頭頭孢孢哌哌酮酮-舒舒巴巴坦坦哌拉拉西西林林-三三唑唑巴巴坦坦替卡卡西西林林-克克拉拉維維酸酸碳青青霉霉烯烯類類：：亞亞胺胺培培南南、、美美羅羅培培南南、、帕帕尼尼培培南南氟喹喹諾諾酮酮類類：：環(huán)環(huán)丙丙沙沙星星氨基基糖糖苷苷類類：：阿阿米米卡卡星星、、慶慶大大霉霉素素12/12/202244Dep.ofEmergencyMedicine銅綠綠假假單單胞胞菌菌感感染染治治療療原原則則劑量量足足highdosage療程程足足longtreatmentcourse聯(lián)合合combinationβ-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺藥藥物物+氨氨基基糖糖苷苷類類：：協(xié)同同，，后后者者不不良良反反應(yīng)應(yīng)大大β-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺藥藥物物+環(huán)環(huán)丙丙沙沙星星：：無協(xié)協(xié)同同，，后后者者組組織織濃濃度度高高，，抑制制biofilm12/12/202245Dep.ofEmergencyMedicine泛耐耐藥藥銅銅綠綠假假單單胞胞菌菌感感染染治療療多粘粘菌菌素素B、、多多粘粘菌菌素素E（（colistin））：：腎毒毒性性、、神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)不不良良反反應(yīng)應(yīng)下述述抗抗菌菌藥藥大大劑劑量量聯(lián)聯(lián)合合？？頭孢孢哌哌酮酮－－舒舒巴巴坦坦、、哌哌拉拉西西林林－－他他唑唑巴巴坦坦磷霉霉素素、、環(huán)環(huán)丙丙沙沙星星、、阿阿米米卡卡星星、、利利福福平平新藥藥研研發(fā)發(fā)？？合用用丙丙球球？？常見見感感染染VAP：：ventilation-associatedpneumonia術(shù)后后腹腹腔腔感感染染ICU重重癥癥病病人人等等12/12/202246Dep.ofEmergencyMedicine鮑曼曼不不動動桿桿菌菌是是最最常常見見的的不不動動桿桿菌菌類類型型，，易易在在醫(yī)醫(yī)院院環(huán)環(huán)境境存存活活不動動桿桿菌菌屬屬為為G-非發(fā)發(fā)酵酵菌菌，，至至今今已已發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)33種種不不同同的的不不動動桿桿菌菌屬屬基基因因型型鮑曼曼不不動動桿桿菌菌為為最最常常見見的的基基因因型型，，占占90%以以上上，，同同時時也也是是最最常常見見的的耐耐藥藥基基因因型型鮑曼曼不不動動桿桿菌菌營營養(yǎng)養(yǎng)需需求求簡簡單單，，能能在在不不同同溫溫度度和和PH值值條條件件下下生生存存，，且且能能抵抵抗抗各各種種消消毒毒劑劑的的作作用用，，因因此此該該細細菌菌在在醫(yī)醫(yī)院院環(huán)環(huán)境境中中的的存存活活時時間間較較長長，，易易出出現(xiàn)現(xiàn)感感染染的的流流行行不動動桿桿菌菌屬屬中中90%以上上為為鮑鮑曼曼不不動動桿桿菌菌鮑曼曼不不動動桿桿菌菌1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332––33912/12/202247Dep.ofEmergencyMedicine不動桿桿菌的的特性性該菌致致病力力不強強，一一般情情況下下不引引起感感染僅有其其中的的鮑曼曼不動動桿菌菌、醋醋酸鈣鈣不動動桿菌菌和洛洛菲不不動桿桿菌等等，可可在機機體抵抵抗力力降低低時引引起感感染。。不動桿桿菌廣廣泛存存在于于自然然界主要在在水和和土壤壤中也也能從從健康康人體體皮膚膚、唾唾液、、咽部部、眼眼、耳耳、呼呼吸道道泌尿尿生殖殖道等等部位位分離離到。。在牛牛奶奶奶制品品家禽禽及冷冷凍食食品中中亦可可檢出出。DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.12/12/202248Dep.ofEmergencyMedicine鮑曼不不動桿桿菌可可通過過多種種途徑徑傳播播人體傳染源非生命體傳染源患者定植皮膚咽喉腋窩腹股溝會陰部消化道感染患者肺炎、支氣管炎血流感染尿路感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染腹膜炎皮膚和軟組織感染健康護理工作者經(jīng)手傳染醫(yī)療器械呼吸機聽診器監(jiān)護儀靜脈泵支氣管鏡血壓表套袖等醫(yī)院環(huán)境床墊、床頭框架枕頭窗簾洗滌槽垃圾桶電腦鍵盤等1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332––33912/12/202249Dep.ofEmergencyMedicine細菌、、患者者、醫(yī)醫(yī)院環(huán)環(huán)境間間的動動態(tài)影影響DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.易感患患者機器表表面醫(yī)護人人員手手定植患患者污染的的設(shè)備備空氣傳傳播12/12/202250Dep.ofEmergencyMedicine鮑曼不不動桿桿菌可可在人人體各各部位位定植植呼吸道道定植植皮膚定定植傷口定定植胃腸道道定植植正常菌菌群在在宿主主細胞胞上定定居、、生長長和繁繁殖的的現(xiàn)象象稱為為定植植鮑曼不不動桿桿菌可可在正常人人體體體表與與外界界相通通的腔腔道如呼吸吸道、、皮膚膚、胃胃腸道道和傷傷口等等部位位定植植3.NaturePublishingGroup.NaturereviewsMicrobiology.2007;5:939-95112/12/202251Dep.ofEmergencyMedicine傷口的的定植植和感感染泌尿系系感染染血管和和血流流感染染呼吸道道的定定植皮膚的的定植植肺部感感染不動桿桿菌的的環(huán)境境寄植植、定定植和和感染染3.NaturePublishingGroup.NaturereviewsMicrobiology.2007;5:939-951定植粘附于于宿主主的細細胞對抑菌菌劑耐耐受，，能抵抵御皮皮膚、、粘膜膜的防防御形成生生物被被膜團狀聚聚集環(huán)境中中生存存能抵御御干燥燥環(huán)境境、消消毒劑劑和抗抗生素素利用多多種物物質(zhì)生生長繁繁殖在儀器器、設(shè)設(shè)備的的表面面形成成生物物被膜膜團狀聚聚集，，例如如生物物被膜膜感染引發(fā)炎炎性反反應(yīng)釋放細細胞毒毒素從宿主主獲取取鐵抗血清和補補體活化12/12/202252Dep.ofEmergencyMedicine鮑曼不動桿桿菌的致病病性DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.傷口感染泌尿生殖系系統(tǒng)感染敗血癥肺部感染呼吸道感染染皮膚感染腦膜炎其他部位感感染…12/12/202253Dep.ofEmergencyMedicine鮑曼不動桿桿菌在人體體的定植率率高于感染染發(fā)生率DijkshoornL等等在Nature發(fā)發(fā)表的一篇篇綜述中指指出：鮑曼不動桿桿菌在人體體定植比感感染更為常常見，在鮑鮑曼不動桿桿菌易感人人群也如此此3.NaturePublishingGroup.naturereviews.2007;5:939-95112/12/202254Dep.ofEmergencyMedicine院內(nèi)獲得鮑鮑曼不動桿桿菌的臨床床影響鮑曼不動常常出現(xiàn)于伴伴嚴重的基基礎(chǔ)疾病患患者，因此此死亡率的的上升與其其說是不動動桿菌感染染，不如說說病情嚴重重一些對照研研究顯示，，鮑曼不動動的感染并并未增加死死亡率有一些隊列列研究顯示示，伴鮑曼曼不動感染染的患者死死亡率高于于對照組爭議依舊………3.NaturePublishingGroup.naturereviews.2007;5:939-95112/12/202255Dep.ofEmergencyMedicine對于VAP和血流感感染的不動動桿菌，需需予以關(guān)注注已被證明致致殘、致死死率上升治療失敗的的危險因素素包括了疾疾病嚴重程程度，造成成毀滅性的的結(jié)果往往往是感染時時伴嚴重基基礎(chǔ)疾病和和膿毒癥休休克。肺炎伴鮑曼曼不動桿菌菌血癥預后后尤其差。。DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.12/12/202256Dep.ofEmergencyMedicine鮑曼不動桿桿菌的耐藥藥機制β-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類抗生素喹諾酮類藥物1、自身耐藥2、遺傳性耐藥1)質(zhì)粒2)基因細菌產(chǎn)生氨基糖苷修飾酶目前發(fā)現(xiàn)3種修飾酶：?；D(zhuǎn)移酶（AAC）磷酸轉(zhuǎn)移酶（APH）、腺苷轉(zhuǎn)移酶（ANT）最重要的是：氨基糖苷類-3’-磷酸轉(zhuǎn)移酶Ⅵ〔APH(3’)-Ⅵ〕細菌對喹諾酮類藥物產(chǎn)生的耐藥機制主要涉及藥物用靶位點改變、細菌外膜變化和藥物的主動外排等方面。喹諾酮類藥物主要作用靶位是細菌DNA復制Ⅱ類拓撲異構(gòu)酶12/12/202257Dep.ofEmergencyMedicine2010年年14家醫(yī)醫(yī)院5523株不動動桿菌屬(鮑曼不動動89.6%)細細菌的耐藥藥率（%））除頭孢哌酮酮/舒巴坦坦、米諾環(huán)環(huán)素外，其其余抗菌藥藥的耐藥率率均＞50%亞胺培南和和美羅培南南的耐藥率率接近60%12/12/202258Dep.ofEmergencyMedicine針對性治療療對于多重耐耐藥的鮑曼曼不動桿菌菌，碳青霉霉烯類、氨氨基糖苷類類、四環(huán)素類是是較佳的用用藥方案。。但隨著細菌菌耐藥性的的逐漸增多多，抗感染染治療面臨臨嚴峻的挑挑戰(zhàn)并且治療泛泛耐藥鮑曼曼不動桿菌菌，甚至是是多重耐藥藥不動桿菌菌引起的感染目目前缺乏有有效的抗菌菌藥物?，F(xiàn)現(xiàn)在臨床的的工作人員員正在積極的尋尋找替代藥藥物，如舒舒巴坦、多多粘菌素類類和四環(huán)素素類多重耐藥鮑鮑曼不動桿桿菌的治療療12/12/202259Dep.ofEmergencyMedicine舒巴坦舒巴坦對對碳青霉霉烯類耐耐藥的不不動桿菌菌（CR-Ab）往往往對含含舒巴坦坦的制劑劑敏感，，這與細細菌的耐耐藥機制制有關(guān)。。因其產(chǎn)產(chǎn)生多種種水解酶酶是主要要的機制制，針對對此，舒舒巴坦與與大多數(shù)數(shù)β-內(nèi)內(nèi)酰胺類不不同，它它可以直直接作用用于細菌菌的青霉霉素結(jié)合合PBP-2，，從而顯顯示出它它對不動動桿菌的的獨特殺殺菌作用用多重耐藥藥鮑曼不不動桿菌菌的治療療12/12/202260Dep.ofEmergencyMedicine多粘菌素素多粘菌素素類抗菌菌藥物因因其主要要作用于于細菌的的細胞膜膜，有強強的藥物物通透性性，可產(chǎn)產(chǎn)生慢效效殺菌作作用。多粘菌素素的抗菌菌作用強強、不易易產(chǎn)生耐耐藥性，，所以對對于多重重耐藥的的鮑曼不不動桿菌菌或臨床床治療效效果不佳佳時，可可考慮選選用多粘粘菌素多重耐藥藥鮑曼不不動桿菌菌的治療療12/12/202261Dep.ofEmergencyMedicine四環(huán)素類類新近研發(fā)發(fā)的新型型四環(huán)素素類，替替加環(huán)素素(tigecycline），因因其可以以克服所所有的泵泵出機制制，故在在抗生素素攝入減減少引起起的耐藥藥中效果果顯著。。亦有應(yīng)用用多西環(huán)環(huán)素和米米諾環(huán)素素治療多多重耐藥藥鮑曼不不動桿菌菌有效的的案例報報道多重耐藥藥鮑曼不不動桿菌菌的治療療12/12/202262Dep.ofEmergencyMedicine常用于治治療鮑曼曼不動桿桿菌感染染的抗菌菌藥物碳青霉烯烯類、舒舒巴坦及及含舒巴巴坦的合合劑藥物名稱優(yōu)點缺點碳青霉烯類碳青霉烯類藥物對鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性、實驗室數(shù)據(jù)及臨床用藥經(jīng)驗顯示，碳青霉烯類藥物可用于MDR鮑曼不動桿菌感染的治療鮑曼不動桿菌存在對碳青霉烯類耐藥的菌株舒巴坦及含舒巴坦的合劑舒巴坦為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對鮑曼不動桿菌具有很好的體外抗菌活性含舒巴坦的合劑(如氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦)可用于鮑曼不動桿菌感染的治療舒巴坦合劑的抗菌活性主要來自舒巴坦，氨芐西林或頭孢哌酮并不能增強舒巴坦的抗菌活性近年來，鮑曼不動桿菌對舒巴坦的耐藥性也逐漸增加1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332––33912/12/202263Dep.ofEmergencyMedicine常用于治治療鮑曼曼不動桿桿菌感染染的抗菌菌藥物利福平、、多粘菌菌素E、、替加環(huán)環(huán)素藥物名稱優(yōu)點缺點利福平利福平在體內(nèi)或體外均對鮑曼不動桿菌具有很好的抗菌活性在實驗模型中，利福平單藥或聯(lián)合其他抗菌藥物對MDR鮑曼不動桿菌肺炎或腦膜炎具有很好的療效由于利福平可能誘導鮑曼不動桿菌對該藥物的耐藥性，因此在臨床使用中，利福平一般不作為單藥治療多粘菌素E多粘菌素E對鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性最強多粘菌素E對鮑曼不動桿菌感染實驗模型的療效并不理想臨床研究也顯示，多粘菌素E對鮑曼不動桿菌肺炎的臨床療效不佳，可能與藥物的肺組織穿透力較弱相關(guān)替加環(huán)素替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌，包括耐多粘菌素E菌株具有很好的抗菌活性替加環(huán)素廣泛分布于人體各組織和體液，導致血清中的藥物濃度較低目前，替加環(huán)素治療重度鮑曼不動桿菌感染的臨床研究有限，對于重度肺部感染患者，常規(guī)給藥劑量可能療效不佳1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332––33912/12/202264Dep.ofEmergencyMedicine抗菌藥物物治療鮑鮑曼不動動桿菌感感染的給給藥劑量量藥物名稱給藥劑量給藥途徑亞胺培南500mgq6h—1gq6-8hIV美羅培南500mgq8h—1hq8hIV多利培南500mgq8hIV舒巴坦6g/天IV多粘菌素E500mg/kg/天分2-4次給藥1-3百萬單位q8hIV吸入替加環(huán)素首次給藥100mg,隨后50mgq12hIV2.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79––8412/12/202265Dep.ofEmergencyMedicine總結(jié)MDR不不動桿菌菌感染的的診斷現(xiàn)現(xiàn)狀:不不動桿菌菌非常容容易定植植，對于于不動桿桿菌感染染的診斷斷，準確確率非常常低，同同時由于于細菌的的特性，，只有鮑鮑曼不動動桿菌，，醋酸鈣鈣不動桿桿菌等才才會致病病。只有當患患者是VAP和和血流感感染的不不動桿菌菌才是對對生存率率和預后后有影響響的，是是必須關(guān)關(guān)注的。。12/12/202266Dep.ofEmergencyMedicine總結(jié)在ICU的感染染中，不不動桿菌菌的發(fā)生生率低于于肺炎克克雷伯、、大腸桿桿菌、甚甚至銅綠綠假單孢孢菌。只有在免免疫低下下的患者者，才容容易發(fā)生生不動桿桿菌的感感染。12/12/202267Dep.ofEmergencyMedicine展望望我們應(yīng)該該從以下下幾個方方面著手手共同對對抗困難難：①積極研研發(fā)新的的有效藥藥物，以以及通過過實驗研研究找出出有效的的聯(lián)合抗抗菌藥物物治療方案案和通過過合理的的給藥劑劑量和給給藥間隔隔，在達達到治療療效果的的同時延延緩耐藥性性的產(chǎn)生生是需要要進一步步解決的的問題。。②限制廣廣譜抗菌菌藥物在在臨床過過度使用用即濫用用，是防防止多重重耐藥不不動桿菌菌出現(xiàn)的關(guān)關(guān)鍵。③做好醫(yī)醫(yī)院獲得得性鮑曼曼不動桿桿菌感染染的預防防工作，，如隔離離傳染源源，切斷斷傳播途徑徑，保護護易感者者。④對于醫(yī)醫(yī)院的住住院患者者應(yīng)該積積極治療療原發(fā)病病，盡早早去除誘誘因，增增強患者者體質(zhì)。12/12/202268Dep.ofEmergencyMedicineESBLs介導導的致病病菌耐藥藥及治療療策略12/12/202269Dep.ofEmergencyMedicine導致產(chǎn)ESBLs細菌菌感染的的危險因因素重癥監(jiān)護護病房住院日延延長(≥≥7d)機械通氣氣導尿管和和動脈導導管的留留置嚴重疾病病狀態(tài)(如器官官移植)不適當聯(lián)聯(lián)合使用用抗菌藥藥物或三三代頭孢孢菌素年齡≥60歲歲都是導致致產(chǎn)ESBLs細菌感感染的危危險因素素。12/12/202270Dep.ofEmergencyMedicine1.碳青霉烯烯類:碳碳青霉烯烯類對產(chǎn)產(chǎn)ESBLs細細菌敏感感性很高高,在在嚴重感感染或其其他抗菌菌藥物治治療療效效不佳時時,可選選擇碳青青霉烯類類抗菌藥藥物。產(chǎn)ESBLs細細菌感染染的抗生生素選擇擇12/12/202271Dep.ofEmergencyMedicine2.ββ-內(nèi)酰酰胺酶抑抑制劑復復方制劑劑:克拉拉維酸、、舒巴坦坦或他唑唑巴坦的的復方制制劑較為為敏感。。此類藥物物可首選選用于產(chǎn)產(chǎn)ESBLs細細菌所致致的輕度度至中度度感染,對產(chǎn)ESBLs細菌菌嚴重感感染的患患者,不不宜作為為首選藥藥物。產(chǎn)ESBLs細細菌感染染的抗生生素選擇擇12/12/202272Dep.ofEmergencyMedicine3.頭頭霉素類類:體外外研究顯顯示,頭頭霉素類類抗菌藥藥物對于于產(chǎn)ESBLs細菌具具有良好好的抗菌菌作用,可以作作為產(chǎn)ESBLs細菌菌的次選選藥物,也可以以與氨基基糖苷類類抗菌藥藥物等聯(lián)聯(lián)合使用用。需要注注意到到是,頭霉霉素類類易誘誘導細細菌產(chǎn)產(chǎn)生誘誘導酶酶(AmpC酶酶),從從而出出現(xiàn)耐耐藥。。如果細細菌同同時有有膜蛋蛋白缺缺失也也可引引起細細菌對對頭霉霉素類類耐藥藥。產(chǎn)ESBLs細細菌感感染的的抗生生素選選擇12/12/202273Dep.ofEmergencyMedicine4.氨基基糖苷類抗菌菌藥物可作為為產(chǎn)ESBLs細菌嚴重重感染時的聯(lián)聯(lián)合用藥之一一。喹諾酮類抗菌菌藥物可用于于治療產(chǎn)ESBLs細菌菌引起的輕、、中度感染(如尿路感染染)。替加環(huán)素對產(chǎn)產(chǎn)EBSLs細菌有較好好療效,磷霉素對產(chǎn)ESBLs大大腸埃希菌所所致的下尿路路感染有效率率可達93.8%,呋喃坦丁也可可用于大腸埃埃希菌、變形形桿菌等引起起的急性尿路路感染。ESBLs細細菌可水解頭頭孢菌素，不不管體外試驗驗結(jié)果如何,所有的產(chǎn)ESBLs細細菌均應(yīng)視為為對第三、四四代頭孢菌素素耐藥。產(chǎn)ESBLs細菌感染的的抗生素選擇擇12/12/202274Dep.ofEmergencyMedicine12/12/202275Dep.ofEmergencyMedicine12/12/202276Dep.ofEmergencyMedicineCHINET耐藥監(jiān)測革革蘭陽性菌菌菌種分布細菌株數(shù)％金葡菌445232.81腸球菌屬404629.82凝固酶陰性葡萄球菌307822.69（血液腦脊液等無菌體液）肺炎鏈球菌9446.96

-溶血性鏈球菌8085.96草綠色鏈球菌（血液及無菌體液）1861.37其他540.40合計13568100.012/12/202277Dep.ofEmergencyMedicine什么是MRS，MRSA，MRSE?MRS：MethicillinResistantStaphylococcus耐甲氧西林葡葡萄球菌MRSA：MethicillinResistantStaphylococcusAureus耐甲氧西林金金黃色葡萄球球菌MRSE：MethicillinResistantStaphylococcusEpidermidis耐甲氧西林表表皮葡萄球菌菌MRSCoN：MethicillinResistantStaphylococcusCoagulaseNegative耐甲氧西林凝凝固酶陰性葡葡萄球菌*資料來源：：《實用抗菌菌藥物學》，，第二版，1998*耐甲氧西林葡葡萄球菌的含含義：對所有b-內(nèi)酰胺類(青霉素類，，頭孢菌素類類，碳青霉烯烯類)抗生素素耐藥對絕大多數(shù)的的大環(huán)內(nèi)酯類類、氨基糖苷苷類、氟喹諾諾酮類、四環(huán)環(huán)素類也耐藥藥2010年CHINET監(jiān)測網(wǎng)各醫(yī)醫(yī)院金葡菌MR菌株檢出出率醫(yī)院金黃色葡萄球菌醫(yī)院金黃色葡萄球菌MR株數(shù)/總株數(shù)（%）MR株數(shù)/總株數(shù)（%）華山醫(yī)院265/40964.8上海兒科醫(yī)院/42/36511.5瑞金醫(yī)院274/44361.9