慢性粒細胞白血病課件

慢性髓細胞白血病(CML)

多能造血干細胞的惡性骨髓增生性腫瘤

分三期：慢性期、加速期、急變期

造血干細胞惡性克隆性疾病白細胞計數增高可見各階段粒細胞以中晚階段為主脾臟明顯增大甚至巨脾90%以上存在Ph′染色體和BCR/ABL融合基因慢性髓細胞白血病(CML)

多能造血干細胞的惡性骨髓慢性期

早期無癥狀：偶爾發(fā)現(xiàn)血象異常、脾大代謝亢進癥狀：乏力、低熱、多汗、盜汗、體重等腹脹、巨脾、脾梗塞脾區(qū)劇痛

50%肝輕至中度腫大胸骨中下段壓痛陽性白細胞淤滯癥：呼吸窘迫、頭暈、神經精神癥狀、血栓

【臨床表現(xiàn)】慢性期【臨床表現(xiàn)】

正常人脾臟大小而慢粒病人呈現(xiàn)巨脾

慢性粒細胞白血病

慢性粒細胞白血病

加速期

不明原因發(fā)熱、骨關節(jié)痛、貧血、出血加重及脾臟進行性腫大、原有治療藥物無效。急變期

CML的終末期，臨床表現(xiàn)與AL相似，多為急粒變，20%-30%為急淋變，偶有單核、巨核及紅細胞等類型的急性變。預后極差

加速期1、血象

慢性期①

WBC：計數明顯增高，常超過20109L，可達100109L以上，中性粒細胞顯著增多,可見各階段粒細胞，以中性中幼、晚幼、桿狀核粒細胞增多為主；原始（Ⅰ+Ⅱ）細胞10％

嗜酸、嗜堿粒細胞增多

中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）活性減低或陰性②

RBC：慢性期正?；蜉p度減少③

PLT：慢性期正?；?，后期↓【實驗室檢查】1、血象【實驗室檢查】1原粒細胞

2、9中性中幼粒

3早幼粒

4中性晚幼粒5中性桿狀核粒

6中性分葉核粒7、8分別為嗜酸桿及分葉粒

10成堆血小板（血片）

慢性粒細胞白血病

慢性粒細胞白血病

2、骨髓象：慢性期

增生明顯至極度活躍

以粒系為主，粒/紅比例明顯增高中性中、晚幼粒及桿狀核粒細胞明顯增多

原粒10％

嗜酸、嗜堿性粒細胞增多

紅系相對減少巨核細胞正常或增多，晚期減少

中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）活性減低或陰性，治療有效時活性可增高，復發(fā)時又下降

骨髓活檢：不同程度骨髓纖維化2、骨髓象：CML慢性期骨髓象CML慢性期骨髓象

1原粒細胞

2、7嗜酸桿狀粒

3、8嗜酸中幼粒

4嗜酸性晚幼粒

5、6中性中幼粒骨髓片：顯示嗜酸粒細胞大量增生

慢性粒細胞白血病

細菌感染病人

中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP)強陽性——積分明顯增高

慢性粒細胞白血病

細菌感染病人

慢性粒細胞白

慢性粒細胞白血病病人中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP)

陰性——積分為零

慢性粒細胞白血病

慢性粒細胞白血病

加速期

外周血、骨髓原?！?0％外周血嗜堿性粒細胞≥20％

PLT：進行性或加速及急變期易有附加染色體的異常+8、雙Ph染色體、iI7qCFU-GM培養(yǎng)集簇增加而集落減少骨髓活檢：膠原纖維顯著增生加速期急變期

CML的終末期，臨床表現(xiàn)與AL相似，多為急粒變，20%-30%為急淋變，

外周血原粒+早幼粒細胞>30％

骨髓：

原粒+早幼粒細胞>50％

原始細胞>20％

原淋+幼淋>20％

原單+幼單>20％髓外原始細胞浸潤急變期

1嗜酸性分葉核

2嗜堿性早幼粒

4退化細胞

5早幼粒細胞

6、7、8中性分葉核，其余為原粒細胞（慢粒急變骨髓片）

慢性粒細胞白血病

慢性粒細胞白血病

3、細胞遺傳學及分子生物學改變90％以上CML患者細胞中出現(xiàn)Ph′染色體（小的22號染色體），顯帶分析為ｔ(9;22)(q34；q11)RT-PCR檢查：BCR-ABL融合基因（+），其編碼蛋白P2105％CMLBCRABL融合基因陽性，Ph′染色體陰性。Ph染色體見于粒、紅、單核、巨核、淋巴細胞，是確定診斷的依據加速及急變期易有附加染色體的異常+8、雙Ph染色體、iI7q4、血液生化

尿酸

LDH溶菌酶3、細胞遺傳學及分子生物學改變Ph′染色體

t(9;22)(q34;q11)Ph′染色體t(9;22)(q34;q11)400bp200bp600bp500bp300bp100bp

90bp

165bp

21M圖1RT-PCRBcr-abl融合基因電泳圖注：M：Marker;1：b3a2；2：b2a2400bp200bp600bp500bp300bp100bpP210bcr-abl（強酪氨酸激酶活性）作用﹡造血干/祖細胞增殖失控/自主生長﹡抗凋亡﹡黏附缺陷-血細胞提前釋放至循環(huán)BM增生極度活躍肝脾腫大WBC/PLT/RBCvP210bcr-abl（強酪氨酸激酶活性）作用﹡造血干/祖細1.白細胞持續(xù)增高2.脾大3.典型的血象和骨髓象改變4.NAP↓5.Ph′染色體6.BCR-ABL融合基因【診斷和鑒別診斷】診斷依據1.白細胞持續(xù)增高【診斷和鑒別診斷】診斷依據【鑒別診斷】一、其他原因引起的脾大

肝硬化、脾亢、血吸蟲病、瘧疾

【鑒別診斷】一、其他原因引起的脾大

類白慢粒原發(fā)病感染、惡性腫瘤等無脾不大或輕度腫大明顯（巨脾）WBC很少＞50109/L可＞100109/L中毒顆粒常有常無嗜酸嗜堿細胞正常增多NAP強陽性活性↓Ph（-）（+）治療隨原發(fā)病治愈而消失需特殊治療而緩解二、類白血病反應類白相似處：脾大、血象中WBC，出現(xiàn)幼粒細胞鑒別點：多數WBC＜30109/L

NAP陽性

Ph染色體（-）

骨髓纖維化改變：外周血中見幼紅，淚滴樣紅細胞易見

骨髓穿刺干抽，骨髓活檢網狀纖維染色陽性

三、骨髓纖維化相似處：脾大、血象中WBC，出現(xiàn)幼粒細胞三、骨髓纖維化治療伊馬替尼（首選）干擾素化學治療異基因造血干細胞移植治療原則著重于慢性期的治療，力爭分子生物學水平的緩解慢性期治療伊馬替尼（首選）異基因造血干甲磺酸伊馬替尼（格(一）甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）

是特異地針對BCR-ABL酪氨酸激酶的靶向治療藥物

與ABL酪氨酸激酶ATP的結合位點特異結合

競爭

↓

阻斷ATP與ABL結合

抑制

↓ABL將三磷酸腺苷上的磷酸基轉移至含有酪氨酸殘基蛋白的磷酸化基團過程↓預防ABL誘導的細胞增生、凋亡所需能量傳遞還可以抑制其他兩種酪氨酸激酶，即PDGF-R和c-Kit甲磺酸伊馬替尼（格(一）甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）適用癥：Ph′(BCR-ABL)陽性的慢性期、加速期、急變期CML

方法：400mg/d

療效：8年無事件生存率81%總生存率85%完全細胞遺傳緩解率83%副作用：

中性粒細胞↓、血小板↓惡心、嘔吐、腹瀉、水腫、皮疹、肌痛

終身服藥、耐藥IM治療失敗--BCR-ABL基因突變分析—第2代TKI、HSCT

具有T315I突變的------不適應IM----HSCT適用癥：Ph′(BCR-ABL)陽性的慢性期、加速期、急變血液學緩解（HR）完全血液學反應（CHR）外周血細胞計數、分類恢復正常血小板<450109L

，所有癥狀和體征（脾大）消失部分血液學反應（PHR）類似完全緩解，仍存在少數幼稚細胞（原、早、中幼粒細胞），脾大縮小50%，血小板輕度增多細胞遺傳學緩解（CyR）完全細胞遺傳反應（CCyR）至少檢查20個有絲分裂中期相見不到Ph染色體部分細胞遺傳反應（PCyR）分裂相中Ph陽性細胞占1%~35%微小細胞遺傳反應（minorCyR）分裂相中Ph陽性細胞占36%~90%分子學緩解（MR）完分子學反應（CMR）無法測到BCR-ABL轉錄本主要分子學反（MMR）BCR-ABL的mRNA轉錄本較基線下降3個數量級或以上CMLCP的治療反應定義我國IM療效標準滿3個月滿6個月滿12個月滿18個月任意時間治療失敗<CHR無CyR<PCyR<CCyR喪失HR；喪失CyR；出現(xiàn)高水平的IM耐藥突變；Ph克隆演變治療有效CHRminorCyRPCyRCCyR血液學緩解完全血液學反應外周血細胞計數、分類恢復正常血(二）化學治療

羥基脲

是S期特異性抑制DNA合成劑，起效快，持續(xù)時間短，需小劑量維持。

適應癥：

高齡、并發(fā)癥、TKI和干擾素不耐受、白細胞淤滯癥

用法：3g/d

WBC

20

109L

減量

WBC10109L

小劑量０．５－１g/d維持

只能達到血液學緩解(二）化學治療羥基脲只能達到血液學緩解α干擾素（IFN-α）適應癥：不適合TKI和HSCT用法：

300-500萬UIH每周3-7次，持續(xù)一年或更長常小劑量Ara-C合用療效：

10年有效生存率70%

完全細胞遺傳學緩解（CyR)13%。

副作用：發(fā)熱、流感樣癥狀（三）生物治療α干擾素（IFN-α）適應癥：不適合TKI和HSCT（三）生異基因造血干細胞移植（AllOHSCT）是唯一能治愈CML的方法

條件：新診斷的兒童和青年依據年齡、脾臟大小、血小板數、原始細胞數等

綜合的疾病進展風險預測可能性高，具有全相合供者，TKI治療失敗或不耐受者

療效：HLA相合同胞5年無病生存率達80%

（四）骨髓移植（四）骨髓移植CPTKI--------造血干細胞移植或+

聯(lián)合化療（六）CML進展期的治療CP（六）CML進展期的治療預后

中位生存期約39-47個月

影響預后的主要因素：初診的風險評估;疾病治療方式；病情演變

預后中位生存期約39-47個月復習題

慢性粒細胞白血病診斷依據

復習題慢性粒細胞白血病診斷依據慢性髓細胞白血病(CML)

多能造血干細胞的惡性骨髓增生性腫瘤

分三期：慢性期、加速期、急變期

造血干細胞惡性克隆性疾病白細胞計數增高可見各階段粒細胞以中晚階段為主脾臟明顯增大甚至巨脾90%以上存在Ph′染色體和BCR/ABL融合基因慢性髓細胞白血病(CML)

多能造血干細胞的惡性骨髓慢性期

早期無癥狀：偶爾發(fā)現(xiàn)血象異常、脾大代謝亢進癥狀：乏力、低熱、多汗、盜汗、體重等腹脹、巨脾、脾梗塞脾區(qū)劇痛

50%肝輕至中度腫大胸骨中下段壓痛陽性白細胞淤滯癥：呼吸窘迫、頭暈、神經精神癥狀、血栓

【臨床表現(xiàn)】慢性期【臨床表現(xiàn)】

正常人脾臟大小而慢粒病人呈現(xiàn)巨脾

慢性粒細胞白血病

慢性粒細胞白血病

加速期

不明原因發(fā)熱、骨關節(jié)痛、貧血、出血加重及脾臟進行性腫大、原有治療藥物無效。急變期

CML的終末期，臨床表現(xiàn)與AL相似，多為急粒變，20%-30%為急淋變，偶有單核、巨核及紅細胞等類型的急性變。預后極差

加速期1、血象

慢性期①

WBC：計數明顯增高，常超過20109L，可達100109L以上，中性粒細胞顯著增多,可見各階段粒細胞，以中性中幼、晚幼、桿狀核粒細胞增多為主；原始（Ⅰ+Ⅱ）細胞10％

嗜酸、嗜堿粒細胞增多

中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）活性減低或陰性②

RBC：慢性期正?；蜉p度減少③

PLT：慢性期正?；?，后期↓【實驗室檢查】1、血象【實驗室檢查】1原粒細胞

2、9中性中幼粒

3早幼粒

4中性晚幼粒5中性桿狀核粒

6中性分葉核粒7、8分別為嗜酸桿及分葉粒

10成堆血小板（血片）

慢性粒細胞白血病

慢性粒細胞白血病

2、骨髓象：慢性期

增生明顯至極度活躍

以粒系為主，粒/紅比例明顯增高中性中、晚幼粒及桿狀核粒細胞明顯增多

原粒10％

嗜酸、嗜堿性粒細胞增多

紅系相對減少巨核細胞正常或增多，晚期減少

中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）活性減低或陰性，治療有效時活性可增高，復發(fā)時又下降

骨髓活檢：不同程度骨髓纖維化2、骨髓象：CML慢性期骨髓象CML慢性期骨髓象

1原粒細胞

2、7嗜酸桿狀粒

3、8嗜酸中幼粒

4嗜酸性晚幼粒

5、6中性中幼粒骨髓片：顯示嗜酸粒細胞大量增生

慢性粒細胞白血病

細菌感染病人

中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP)強陽性——積分明顯增高

慢性粒細胞白血病

細菌感染病人

慢性粒細胞白

慢性粒細胞白血病病人中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP)

陰性——積分為零

慢性粒細胞白血病

慢性粒細胞白血病

加速期

外周血、骨髓原?！?0％外周血嗜堿性粒細胞≥20％

PLT：進行性或加速及急變期易有附加染色體的異常+8、雙Ph染色體、iI7qCFU-GM培養(yǎng)集簇增加而集落減少骨髓活檢：膠原纖維顯著增生加速期急變期

CML的終末期，臨床表現(xiàn)與AL相似，多為急粒變，20%-30%為急淋變，

外周血原粒+早幼粒細胞>30％

骨髓：

原粒+早幼粒細胞>50％

原始細胞>20％

原淋+幼淋>20％

原單+幼單>20％髓外原始細胞浸潤急變期

1嗜酸性分葉核

2嗜堿性早幼粒

4退化細胞

5早幼粒細胞

6、7、8中性分葉核，其余為原粒細胞（慢粒急變骨髓片）

慢性粒細胞白血病

慢性粒細胞白血病

3、細胞遺傳學及分子生物學改變90％以上CML患者細胞中出現(xiàn)Ph′染色體（小的22號染色體），顯帶分析為ｔ(9;22)(q34；q11)RT-PCR檢查：BCR-ABL融合基因（+），其編碼蛋白P2105％CMLBCRABL融合基因陽性，Ph′染色體陰性。Ph染色體見于粒、紅、單核、巨核、淋巴細胞，是確定診斷的依據加速及急變期易有附加染色體的異常+8、雙Ph染色體、iI7q4、血液生化

尿酸

LDH溶菌酶3、細胞遺傳學及分子生物學改變Ph′染色體

t(9;22)(q34;q11)Ph′染色體t(9;22)(q34;q11)400bp200bp600bp500bp300bp100bp

90bp

165bp

21M圖1RT-PCRBcr-abl融合基因電泳圖注：M：Marker;1：b3a2；2：b2a2400bp200bp600bp500bp300bp100bpP210bcr-abl（強酪氨酸激酶活性）作用﹡造血干/祖細胞增殖失控/自主生長﹡抗凋亡﹡黏附缺陷-血細胞提前釋放至循環(huán)BM增生極度活躍肝脾腫大WBC/PLT/RBCvP210bcr-abl（強酪氨酸激酶活性）作用﹡造血干/祖細1.白細胞持續(xù)增高2.脾大3.典型的血象和骨髓象改變4.NAP↓5.Ph′染色體6.BCR-ABL融合基因【診斷和鑒別診斷】診斷依據1.白細胞持續(xù)增高【診斷和鑒別診斷】診斷依據【鑒別診斷】一、其他原因引起的脾大

肝硬化、脾亢、血吸蟲病、瘧疾

【鑒別診斷】一、其他原因引起的脾大

類白慢粒原發(fā)病感染、惡性腫瘤等無脾不大或輕度腫大明顯（巨脾）WBC很少＞50109/L可＞100109/L中毒顆粒常有常無嗜酸嗜堿細胞正常增多NAP強陽性活性↓Ph（-）（+）治療隨原發(fā)病治愈而消失需特殊治療而緩解二、類白血病反應類白相似處：脾大、血象中WBC，出現(xiàn)幼粒細胞鑒別點：多數WBC＜30109/L

NAP陽性

Ph染色體（-）

骨髓纖維化改變：外周血中見幼紅，淚滴樣紅細胞易見

骨髓穿刺干抽，骨髓活檢網狀纖維染色陽性

三、骨髓纖維化相似處：脾大、血象中WBC，出現(xiàn)幼粒細胞三、骨髓纖維化治療伊馬替尼（首選）干擾素化學治療異基因造血干細胞移植治療原則著重于慢性期的治療，力爭分子生物學水平的緩解慢性期治療伊馬替尼（首選）異基因造血干甲磺酸伊馬替尼（格(一）甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）

是特異地針對BCR-ABL酪氨酸激酶的靶向治療藥物

與ABL酪氨酸激酶ATP的結合位點特異結合

競爭

↓

阻斷ATP與ABL結合

抑制

↓ABL將三磷酸腺苷上的磷酸基轉移至含有酪氨酸殘基蛋白的磷酸化基團過程↓預防ABL誘導的細胞增生、凋亡所需能量傳遞還可以抑制其他兩種酪氨酸激酶，即PDGF-R和c-Kit甲磺酸伊馬替尼（格(一）甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）適用癥：Ph′(BCR-ABL)陽性的慢性期、加速期、急變期CML

方法：400mg/d

療效：8年無事件生存率81%總生存率85%完全細胞遺傳緩解率83%副作用：

中性粒細胞↓、血小板↓惡心、嘔吐、腹瀉、水腫、皮疹、肌痛

終身服藥、耐藥IM治療失敗--BCR-ABL基因突變分析—第2代TKI、HSCT

具有T315I突變的------不適應IM----HSCT適用癥：Ph′(BCR-ABL)陽性的慢性期、加速期、急變血液學緩解（HR）完全血液學反應（CHR）外周血細胞計數、分類恢復正常血小板<450109L

，所有癥狀和體征（脾大）消失部分血液學反應（PHR）類似完全緩解，仍存在少數幼稚細胞（原、早、中幼粒細胞），脾大縮小50%，血小板輕度增多細胞遺傳學緩解（CyR）完全細胞遺傳反應（CCyR）至少檢查20個有絲分裂中期相見不到Ph染色體部分細胞遺傳反應（PCyR）分裂相中Ph陽性細胞占1%~35%微小細胞遺傳反應（minorCyR）分裂相中Ph陽性細胞占36%~90%分子學緩解（MR）完