抗心衰藥課件

抗心衰藥抗心衰藥1優(yōu)選抗心衰藥優(yōu)選抗心衰藥2臨床表現：

呼吸困難,口唇粘膜紫苷,咳血,全身無力,頸靜脈怒張,肝脾腫大等。臨床表現：呼吸困難,口唇粘膜紫苷,咳血,全身無力,頸靜脈怒3第一節(jié)心衰的病理生理一、心肌功能和結構變化：功能的變化收縮力減弱---心輸出量減少—組織器官的灌注不足。心率加快---耗氧量增加，加重病情；舒張期縮短，影響冠脈灌流，嚴重時心肌缺血和心室舒張末期充盈不足--心輸出量減少前負荷增加—心室舒張末壓-體循環(huán)及（或）肺循環(huán)淤血)后負荷增加--心輸出量進一步減少,心臟負擔加重.心肌耗氧量增加第一節(jié)心衰的病理生理一、心肌功能4結構變化：心肌細胞凋亡(apoptosis)

（缺血、缺氧、能量生成障礙、過度牽張、鈣超載）

心肌組織纖維化:

心肌細胞外基質(ECM)各種成分增多—膠原、纖連蛋白等—心肌組織纖維化—心臟的收縮和舒張功能障礙等。心肌肥厚與重構(remodeling)--心肌細胞肥大、細胞外基質增加、心肌組織纖維化等。結構變化：5二、CHF時神經內分泌變化

1、交感神經系統(tǒng)的激活：心收縮力增強、血管收縮等---長期作用心肌后負荷及耗氧量增加—引起心肌肥厚、心律失常及猝死,并導致心肌細胞壞死，---病情進一步惡化。

2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：心輸出量減少--腎血流量減少--激活RAAS

-血管收縮—射血阻力增加—心肌缺血缺氧—誘發(fā)心律失常，并促進心肌血管平滑肌增生。醛固酮增高—水鈉潴留—增加心臟前負荷—促進心肌纖維化。

3、精氨酸加壓素(AVP)↑：血管收縮,增加心臟負荷.

4、內皮素(ET)↑:收縮血管和正性肌力作用,促進心室重構。二、CHF時神經內分泌變化6

5、腫瘤壞死因子(TNF-α)↑：負性肌力，加重心衰

6、心房利鈉肽（ANP）腦利鈉肽（BNP）：舒張血管，減少水鈉潴留，改善心衰的病理變化。

7、一氧化氮(NO)↓：血管內皮舒張因子具有擴血管，抗細胞生長，逆轉心肌重構和抗平滑肌增生抑制心肌收縮、抗血小板聚集等作用‘

8、腎上腺髓質素（AM）：擴血管、降壓、抗生長、抑制平滑肌細胞增殖、排鈉利尿等作用。還能抑制去甲、醛固酮、血管緊張素Ⅱ、內皮素的釋放。5、腫瘤壞死因子(TNF-α)↑：負性肌力，加重心衰7治療量強心苷適度抑制心肌細胞Na+、K+-ATP酶（強心苷受體）Na+-K+主動交換胞內Na+、K+Na+-Ca2+雙向交換Na+外流、Ca2+內流胞內Ca2+心肌收縮力（Na+內流，Ca2+外流）卡托普利（captopril）K+可與強心苷競爭心肌細胞膜上受體,Mg2+是Na+-K+-ATP酶的輔基。ACEI減少AngⅡ的產生，阻止AngⅡ、NA和醛固酮的促生長作用，并增強緩激肽抑制心臟重構的作用，改善心功能。②降低血管張力，擴張血管，改善血流動力學。強心苷推薦：小劑量，合用地高辛、ACEI、β受體阻斷藥心收縮力↑→心輸出量↑→迷走N興奮↑→心率↓（三）、抗醛固酮藥－螺內酯2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：心輸出量減少--腎血流量減少--激活RAAS-血管收縮—射血阻力增加—心肌缺血缺氧—誘發(fā)心律失常，并促進心肌血管平滑肌增生。二、β-受體阻斷藥1、交感神經系統(tǒng)的激活：心收縮力增強、血管收縮等---長期作用心肌后負荷及耗氧量增加—引起心肌肥厚、心律失常及猝死,并導致心肌細胞壞死，---病情進一步惡化。（1）增強心肌收縮效能：提高心肌收縮張力，加快心肌收縮速度，使心肌收縮敏捷而有力，導致收縮期縮短，舒張期延長，有利于衰竭心臟充分休息，增加靜脈回流及冠狀動脈供血，心搏出量增加。（1）阻斷心臟的1受體，抑制兒茶酚胺、AngⅡ對心臟的毒性作用心率↓，耗氧量↓減少心律失常的發(fā)生。及時停用強心苷，可按三方面選藥：地高辛：結構中有2個-OH,居中。伴有房顫和心率加快的CHF效果最好β1受體被磷酸化后,再與一抑制蛋白(阻礙素)結合，從而與G蛋白脫偶聯并減敏地高辛：結構中有2個-OH,居中。（1）阻斷心臟的1受體，抑制兒茶酚胺、AngⅡ對心臟的毒性作用心率↓，耗氧量↓減少心律失常的發(fā)生。三、心肌腎上腺素β受體信號轉導的變化

-心肌β1受體下調：(70-80%--50%)

保護心臟免受過多的去甲腎上腺素之害

-β1受體與Gs蛋白脫偶聯或減敏：心衰時Gs量減少/活性降低，而Gi蛋白數量增多和活性提高，心臟對β1受體激動藥的反應性降低。

-G蛋白偶聯受體激酶(GRKs)活性增加:

β1受體被磷酸化后,再與一抑制蛋白(阻礙素)結合，從而與G蛋白脫偶聯并減敏治療量強心苷適度抑制心肌細胞Na+、K+-ATP酶（強心苷8心功能障礙心輸出量↓神經激素↑（RAAS、CA）血管收縮心肌β1受體↓后負荷↑水鈉潴留血容量↑靜脈淤血血管肥厚、變型心肌收縮力↓心肌肥大、變型前負荷↑強心甙擴血管藥利尿藥心功能障礙心輸出量↓神經激素↑血管收縮心肌β1受體↓后負9心肌病變心臟前、后負荷↑交感神經系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心排血量↓血管收縮后負荷↑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活水鈉潴留、血容量↑前負荷↑心肌1-受體下調心肌收縮力↓順應性↓心臟肥大、變形心室重構

靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）擴血管藥鈣拮抗藥利尿藥、醛固酮受體拮抗藥ACEI，AT1拮抗藥

β受體阻斷藥ACEI，AT1拮抗藥強心苷類一、CHF的病理生理機制及藥物作用環(huán)節(jié)心肌病變心臟前、后負荷↑交感神經系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心10第二節(jié)抗心衰藥物的分類1、強心苷類地高辛2、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥（1）血管緊張素轉化酶抑制藥：如卡托普利，依那普利等（2）血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥：如氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗藥：螺內酯3、利尿藥氫氯噻嗪、呋噻米等4、β受體阻斷藥美托洛爾、卡維地洛等

5、擴血管藥硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪6、鈣通道阻滯藥氨氯地平等7、非苷類正性肌力藥兒茶酚胺類；磷酸二酯酶抑制藥

米力農、維司力農等第二節(jié)抗心衰藥物的分類1、強心苷類地高辛11

CHF治療的演變

20世紀20年代:增強心肌收縮力強心苷

20世紀50～80年代:

強心、利尿、糾正血流動力學異常

1948～1968強心苷、利尿藥

1969～1978血管擴張藥

1978～1988新型正性肌力藥

CHF治療的演變20世紀20年代:增強12

20世紀80年代起：修復衰竭心肌的生物學性質

ACEI、β受體阻斷藥

今后：逆轉心肌異常

1.擴大、強化對心衰時激活的神經

激素-細胞因子的抑制:

↓

ET、AVP、TNFα

2．基因治療

20世紀80年代起：13第三節(jié)

常用抗心力衰竭藥第三節(jié)14

一、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥

（一）ACEI

Angiotensin-converting-enzymeinhibitors

卡托普利（captopril）依那普利(enalapril)

西拉普利(cilazapril)

貝那普利(benazapril)

培哚普利(peridopril)

雷米普利(ramipril)

福辛普利(fosinopril)它們不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低心衰的病死率和改善預后。還能逆轉左室肥厚，防止心室的重構。一、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥（一）ACEI15治療CHF的作用機制1.抑制ACE的活性，降低血管阻力和心臟負荷：（1）可抑制循環(huán)及局部組織中的AngⅠ向AngⅡ的轉化，使血及組織中的AngⅡ量降低。減弱了AngⅡ的收縮血管、促進醛固酮釋放而引起水鈉潴留的不利作用；

（2）減少緩激肽的降解，提高血中緩激肽含量，促進NO、血管內皮超級化因子和PGI2的生成。治療CHF的作用機制1.抑制ACE的活性，降低血管阻力和心162.抑制心肌及血管重構

是降低病死率的重要原因AngⅡ作用于AT1受體后，刺激心肌導致心肌肥大、心肌及血管膠原含量增加，心肌間質成纖維細胞和血管壁細胞增生，發(fā)生心肌及血管的重構。醛固酮亦有促進心肌纖維化作用。ACEI減少AngⅡ的產生，阻止AngⅡ、NA和醛固酮的促生長作用，并增強緩激肽抑制心臟重構的作用，改善心功能。2.抑制心肌及血管重構是降低病死率的重要原因173.改善血流動力學：該類藥物可擴張容量血管和外周阻力血管，減輕心臟前、后負荷，降低左室充盈壓、舒張末壓、容積及室壁張力，改善心舒張功能，提高射血分數，增加心輸出量。還可降低腎血管阻力增加腎血流量。4.抑制交感神經活性

AngII作用于交感神經突觸前膜的（AT1）受體促進去甲釋放，作用于中樞（AT1）受體促進中樞交感神經的沖動傳遞，進一步加重心肌負荷和損傷。

ACE抑制藥減少AngII，發(fā)揮抗交感作用，可改善心功能。還能直接或間接降低血中兒茶酚胺、加壓素、內皮素的含量；恢復下調的β1受體，增加GS蛋白量而增加腺苷酸環(huán)化酶活性及細胞內cAMP量。3.改善血流動力學：18擴V-↓前負荷→→↓肺淤血治療量強心苷適度抑制心肌細胞Na+、K+-ATP酶（強心苷受體）Na+-K+主動交換胞內Na+、K+Na+-Ca2+雙向交換Na+外流、Ca2+內流胞內Ca2+心肌收縮力（Na+內流，Ca2+外流）主要來源于植物紫花洋地黃和毛花洋地黃。舒張期延長，心臟休息充分↑是降低病死率的重要原因心腔內殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活6、心房利鈉肽（ANP）腦利鈉肽（BNP）：舒張血管，減少水鈉潴留，改善心衰的病理變化。（3）陣發(fā)性室上性心動過速迷走N功能↑，降低心房的興奮性。中毒量強心苷強烈抑制Na+、K+-ATP酶胞內Na+、Ca2+K+心肌細胞自律性、傳導性心律失常K+可與強心苷競爭心肌細胞膜上受體,Mg2+是Na+-K+-ATP酶的輔基。久用通過血管壁中鈉減少，進而使細胞內鈣減少，血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心臟后負荷降低，從而減輕心功能不全癥狀。它們的作用基本相似,但作用出現的快慢、長短并不相同。-G蛋白偶聯受體激酶(GRKs)活性增加:本類常用藥有地高辛、洋地黃毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷K等,舒張期延長，心臟休息充分↑增加心肌對迷走N的敏感性--心率↓。瓣膜病，風心病，高血壓，冠脈硬化，先天性心臟病引起的低排血量心衰效果較好心肌細胞凋亡(apoptosis)（缺血、缺氧、能量生成障礙、過度牽張、鈣超載）強心、利尿、糾正血流動力學異常肺循環(huán)淤血（左心功能不全）[臨床應用]90年代后的幾個大規(guī)模臨床研究表明，ACEI可消除或緩解CHF患者癥狀，提高運動耐力，改善生活質量，防止和逆轉心肌肥厚，降低病死率.廣泛用于CHF的治療，常與利尿藥、地高辛合用，作為CHF的基礎治療藥物之一.高血壓、心肌梗死、糖尿病腎病和其他腎病。擴V-↓前負荷→→↓肺淤血[臨床應用]90年代后的幾個19（二）、AngII受體(AT1)拮抗藥作用機制是直接阻斷血管緊張素II與其受體的結合。不僅拮抗ACE途徑產生的AngII，同樣拮抗非ACE途徑(糜酶旁路)產生的AngII抗CHF的作用與ACE抑制藥相似。①逆轉心肌肥厚、心室重構及心肌纖維化。②降低血管張力，擴張血管，改善血流動力學。③減少醛固酮分泌。④能降低患者再住院率和病死率。不良反應較少，不易引起咳嗽、血管神經性水腫等。與ACEI合用可增強療效。特點（二）、AngII受體(AT1)拮抗藥作用機制是直接阻斷血管20（三）、抗醛固酮藥－螺內酯醛固酮：

保鈉排鉀↑

成纖維細胞增殖→心房、心室、大血管重構；阻止心肌攝取NE→使游離NE濃度增加，而誘發(fā)冠脈痙攣和心律失常，增加猝死可能性螺內酯（spironolacton）與ACEI合用：↓AngⅡ及醛固酮水平→↓病死率、↓室性心律失常治療：CHF（三）、抗醛固酮藥－螺內酯醛固酮：212.抗心律失常與抗心肌缺血：改善心衰預后，↓死亡率[臨床應用]用于原發(fā)性擴張型心肌病、缺血性心肌病所致CHF.2.抗心律失常與抗心肌缺血：[臨床應用]用于原發(fā)性擴張型心肌22

二、β-受體阻斷藥治療學概念的一大創(chuàng)新性轉變。推薦使用卡維地洛(ca)拉貝洛爾\比索洛爾(bisoprolol)[治療心衰的作用機制]1、抗交感神經作用

目前認為神經激素系統(tǒng)的激活是影響慢性心衰預后的重要因素，其中主要包括交感神經及腎素-血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的激活。（1）阻斷心臟的1受體，抑制兒茶酚胺、AngⅡ對心臟的毒性作用心率↓，耗氧量↓減少心律失常的發(fā)生。（2)阻斷α1受體，擴張血管，抑制心肌重構等。（3）阻斷突觸前膜的β2受體，抑制NA的釋放。（4）抑制腎素分泌,血管緊張素Ⅱ，醛固酮生成減少，擴張血管，降低心臟前、后負荷，減少心肌耗氧量，逆轉心肌重構。二、β-受體阻斷藥治療學概念的一大創(chuàng)新性轉變。23

[臨床應用]【注意事項】觀察的時間應比較長：3個月改善心功能；治療應從小劑量開始應合并應用其他抗CHF藥，如利尿藥、地高辛等嚴重心動過緩、傳導阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用，急性心衰患者禁用長期用藥后突然停藥，可出現停藥反應。[臨床應用]長期用藥后突然停藥，可出現停藥反應。24

三、利尿藥【作用】

利尿早期通過排鈉利尿，減少血容量和回心血量減輕心臟的前負荷；久用通過血管壁中鈉減少，進而使細胞內鈣減少，血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心臟后負荷降低，從而減輕心功能不全癥狀?！緫谩緾HF

輕度：氫氯噻嗪中度：呋塞米（PO）或氫氯噻嗪和留鉀利尿藥合用重度：呋塞米（iv）推薦：小劑量，合用地高辛、ACEI、β受體阻斷藥

【注意事項】1.劑量不宜過大；2.補鉀或合用留鉀利尿藥三、利尿藥【作用】利尿早期通過排鈉利尿，減少血25四、血管擴張藥【機制】擴V-↓前負荷→→↓肺淤血擴A-↓后負荷→↑心排出量→↓組織缺血等。改善心衰癥狀、↓病死率、↑生命質量?！舅幬铩肯跛狨ヮ悾簲U張靜脈及冠脈，易產生耐受性肼屈嗪：擴張小動脈，降低后負荷，增加心輸出量，久用可激活RAAS硝普鈉、哌唑嗪（久用效果差）：擴張小靜脈和小動脈四、血管擴張藥【機制】26鈣通道阻滯藥短效鈣拮抗藥如硝苯地平等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF的治療最佳適應癥是繼發(fā)于冠心病、高血壓病以及舒張功能障礙的心衰，尤其是其他藥物無效的病例。長效鈣拮抗藥如氨氯地平等作用出現緩慢而持久，在治療CHF時不伴有不利的神經激素方面的作用，且可逆轉心肌肥厚。鈣通道阻滯藥短效鈣拮抗藥如硝苯地平等可使CHF惡化，增加C27五、強心苷類

cardiacglycosides定義：是一類由苷元和糖結合而成的苷類化合物，能選擇性的作用于心臟，加強心肌收縮力，影響心肌的電生理特性，臨床用于治療心力衰竭及某些心律失常。代表藥物有洋地黃毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷丙（lanatoside）和毒毛花苷K（strophantinK）。主要來源于植物紫花洋地黃和毛花洋地黃。五、強心苷類

cardiacglycosides定義28瓣膜病，風心病，高血壓，冠脈硬化，先天性心臟病引起的低排血量心衰效果較好用于原發(fā)性擴張型心肌病、缺血性心肌病所致CHF.五、強心苷類

cardiacglycosides長期用藥后突然停藥，可出現停藥反應。強心苷對心肌電生理的影響-心肌β1受體下調：(70-80%--50%)強心苷對心肌電生理特性的影響（3）醛固酮拮抗藥：螺內酯出現最早發(fā)生率最高的是室早，停藥指正之一。劑量高低、不同心臟部位及病變情況而有不同：β1受體被磷酸化后,再與一抑制蛋白(阻礙素)結合，從而與G蛋白脫偶聯并減敏尿藥合用該類藥物可擴張容量血管和外周阻力血管，減輕心臟前、后負荷，降低左室充盈壓、舒張末壓、容積及室壁張力，改善心舒張功能，提高射血分數，增加心輸出量。K+可與強心苷競爭心肌細胞膜上受體,Mg2+是Na+-K+-ATP酶的輔基。地高辛：結構中有2個-OH,居中。④能降低患者再住院率和病死率。（2）減少緩激肽的降解，提高血中緩激肽含量，促進NO、血管內皮超級化因子和PGI2的生成。（1）降低竇房結自律性：迷走N活性↑→K+外流↑→最大舒張電位負值增加→自律性↓2、Ca+內流增加，Na+外流增加。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活（3）陣發(fā)性室上性心動過速迷走N功能↑，降低心房的興奮性。該類藥物可擴張容量血管和外周阻力血管，減輕心臟前、后負荷，降低左室充盈壓、舒張末壓、容積及室壁張力，改善心舒張功能，提高射血分數，增加心輸出量。嚴重心動過緩、傳導阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用，急性心衰患者禁用-G蛋白偶聯受體激酶(GRKs)活性增加:AngⅡ作用于AT1受體后，刺激心肌導致心肌肥大、心肌及血管膠原含量增加，心肌間質成纖維細胞和血管壁細胞增生，發(fā)生心肌及血管的重構。心率加快---耗氧量增加，加重病情；2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：心輸出量減少--腎血流量減少--激活RAAS-血管收縮—射血阻力增加—心肌缺血缺氧—誘發(fā)心律失常，并促進心肌血管平滑肌增生。心衰時：心肌收縮力↓→心室容積擴大ACEI減少AngⅡ的產生，阻止AngⅡ、NA和醛固酮的促生長作用，并增強緩激肽抑制心臟重構的作用，改善心功能。體循環(huán)淤血（右心功能不全）地高辛吸收比例波動大，可變動在20-80%，生物利用度為60-80%,肝腸循環(huán)7%，個體差異大,故用藥時應注意。（1）阻斷心臟的1受體，抑制兒茶酚胺、AngⅡ對心臟的毒性作用心率↓，耗氧量↓減少心律失常的發(fā)生。決定心肌耗氧的主要因素：心肌的基本代謝，心室壁肌張力，射血時間，心率和收縮力。及時停用強心苷，可按三方面選藥：第二節(jié)抗心衰藥物的分類強心苷對心肌電生理特性的影響4、β受體阻斷藥美托洛爾、卡維地洛等洋地黃毒苷digitoxin五、強心苷類

cardiacglycosides是降低病死率的重要原因培哚普利(peridopril)苷元甾核內酯環(huán)糖瓣膜病，風心病，高血壓，冠脈硬化，先天性心臟病引起的低排血量29[藥理作用]一、對心臟的作用1.正性肌力作用positiveinotropicaction直接的選擇性地加強心肌收縮性（1）

增強心肌收縮效能：提高心肌收縮張力，加快心肌收縮速度，使心肌收縮敏捷而有力，導致收縮期縮短，舒張期延長，有利于衰竭心臟充分休息，增加靜脈回流及冠狀動脈供血，心搏出量增加。[藥理作用]30圖26-3離體心肌負荷與縮短速率的關系縮短速率負荷abca足量哇巴因b半足量哇巴因c對照圖26-3離體心肌負荷與縮短速率的關系縮短速率負荷abca31（2）增加衰竭心臟排出量1、CHF→心收縮力↓心輸出量↓→交感神經張力增加→外周阻力增高--2、應用強心苷后→心肌收縮力↑輸出量↑→降低交感神經張力→外周阻力↓→心輸出量↑3、對于正常人：強心苷可收縮血管，不增加心輸出量。（2）增加衰竭心臟排出量32（3）降低衰竭心臟的耗氧量；決定心肌耗氧的主要因素：心肌的基本代謝，心室壁肌張力，射血時間，心率和收縮力。心衰時：心肌收縮力↓→心室容積擴大張力↑心率↑心臟前、后負荷↑耗氧量↑用強心苷后：收縮力↑→提高心臟作，耗氧量↑心腔內殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓心率↓→耗氧量↓心臟前、后負荷↓

→耗氧量↓（3）降低衰竭心臟的耗氧量；決定心肌耗氧的主要因素：心肌的基33細胞外細胞內Na-K-ATPase-K+Na+Ca+Na+Na+↑↑強心苷正性肌力作用機制

Ca+↑↑[正性肌力機制]

Mechanismofaction

與心肌細胞膜上的Na+、K+-ATP酶結合并抑制其活性強心苷

K+1、Na+內流減少，Ca+外流減少；2、Ca+內流增加，Na+外流增加。3、Ca+促Ca+細胞外細胞內Na-K-ATPase-K+Na+Na+Na+34治療量強心苷適度抑制心肌細胞Na+、K+-ATP酶（強心苷受體）Na+-K+主動交換胞內Na+、K+Na+-Ca2+雙向交換Na+外流、Ca2+內流胞內Ca2+心肌收縮力（Na+內流，Ca2+外流

）中毒量強心苷強烈抑制Na+、K+-ATP酶胞內Na+、Ca2+K+心肌細胞自律性、傳導性心律失常治療量強心苷適度抑制心肌細胞Na+、K+-ATP酶（強心苷352、負性頻率作用negativechronotropicaction心衰：心收縮力↓→心搏量↓→交感N興奮↑，迷走N興奮↓→心率↑強心苷：1.心收縮力↑→心輸出量↑→迷走N興奮↑→心率↓

2.增加心肌對迷走N的敏感性--心率↓

。2、負性頻率作用negativechronotropic36

心率↓心臟作功↓，耗O2↓舒張期延長，心臟休息充分↑回心血量↑→心搏量↑冠A血液灌注時間↑，心肌自身供血↑利于心功能恢復心率↓利于心功能恢復373.對傳導組織和心肌電生理特性的影響強心苷對心肌電生理特性的影響直接作用和間接通過迷走神經作用,劑量高低、不同心臟部位及病變情況而有不同：3.對傳導組織和心肌電生理特性的影響強心苷對心肌電生理特性的38

自律性（1）降低竇房結自律性：迷走N活性↑→K+外流↑→最大舒張電位負值增加→自律性↓（2）提高浦氏纖維自律性：直接抑制心肌細胞膜Na+-K+-ATP酶→胞內K+↓→最大舒張電位減小→自律性↑自律性（1）降低竇房結自律性：39傳導性抑制房室結傳導：迷走N活性↑，抑制Ca2+內流→0相上升最大速率與幅度↓→傳導減慢加快心房傳導：興奮迷走N,K+外流↑，最大舒張電位↑

→

0相上升最大速率與幅度↑→傳導加快抑制蒲氏纖維傳導：抑制Na+-K+-ATP酶→胞內K+↓→最大舒張電位減小→0相上升最大速率與幅度↓→傳導減慢傳導性抑制房室結傳導：迷走N活性↑，抑制Ca2+內流→040ERP縮短心房不應期：迷走N活性↑→K外流↑縮短浦氏纖維不應期：抑Na+-K+-ATP酶→胞內K+↓→最大舒張電位減小→除極發(fā)生在較小膜電位，APD及ERP均縮短，。

4、對心電圖的影響：治療量強心苷最早引起T波變小或倒置，S—T段呈魚鉤狀（與ADP2相縮短有關，是臨床判斷是否應用強心苷的依據），P—R延長（反映傳導速度減慢）、P—P延長（反映自律性降低）、Q—T間期縮短(浦氏纖維和心室肌動作電時程縮短）等。中毒量時可引起各種心律失常。ERP縮短心房不應期：迷走N活性↑→K外流↑4、對心電41強心苷對心肌電生理的影響電生理特性竇房結心房房室結浦肯耶纖維自律性傳導性有效不應期強心苷對心肌電生理的影響電生理特性竇房結心房房室結浦肯42二、對神經和內分泌系統(tǒng)作用1、對神經系統(tǒng)的作用：抑制交感神經作用—間接和直接作用，中毒量通過中樞和外周作用興奮交感神經，引起快速型心律失常。增強迷走神經作用(興奮腦干副交感神經中樞)--心率↓、↓房室傳導興奮CTZ→嘔吐—

中毒量2、對神經內分泌的影響抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)降低血漿腎素活性，減少血管緊張素Ⅱ及醛固酮含量,保護心臟.減少去甲腎上腺素分泌增強心鈉素和內皮松弛因子的分泌二、對神經和內分泌系統(tǒng)作用1、對神經系統(tǒng)的作用：43還能直接或間接降低血中兒茶酚胺、加壓素、內皮素的含量；貝那普利(benazapril)6、心房利鈉肽（ANP）腦利鈉肽（BNP）：舒張血管，減少水鈉潴留，改善心衰的病理變化。（2）減少緩激肽的降解，提高血中緩激肽含量，促進NO、血管內皮超級化因子和PGI2的生成。冠A血液灌注時間↑，心肌自身供血↑心收縮力↓→心搏量↓→交感N興奮↑，迷走N興奮↓→心率↑停藥后縮短不應期的作用消除，相對延長了有效不應期而停止折返，有可能恢復竇性節(jié)律。（1）降低竇房結自律性：-G蛋白偶聯受體激酶(GRKs)活性增加:三、心肌腎上腺素β受體信號轉導的變化AngⅡ作用于AT1受體后，刺激心肌導致心肌肥大、心肌及血管膠原含量增加，心肌間質成纖維細胞和血管壁細胞增生，發(fā)生心肌及血管的重構。（1）可抑制循環(huán)及局部組織中的AngⅠ向AngⅡ的轉化，使血及組織中的AngⅡ量降低。久用通過血管壁中鈉減少，進而使細胞內鈣減少，血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心臟后負荷降低，從而減輕心功能不全癥狀。久用通過血管壁中鈉減少，進而使細胞內鈣減少，血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心臟后負荷降低，從而減輕心功能不全癥狀。長期用藥后突然停藥，可出現停藥反應。④能降低患者再住院率和病死率。五、強心苷類

cardiacglycosides抑制蒲氏纖維傳導：抑制Na+-K+-ATP酶→胞內K+↓→最大舒張電位減小→0相上升最大速率與幅度↓→傳導減慢該類藥物可擴張容量血管和外周阻力血管，減輕心臟前、后負荷，降低左室充盈壓、舒張末壓、容積及室壁張力，改善心舒張功能，提高射血分數，增加心輸出量。是降低病死率的重要原因1、交感神經系統(tǒng)的激活：心收縮力增強、血管收縮等---長期作用心肌后負荷及耗氧量增加—引起心肌肥厚、心律失常及猝死,并導致心肌細胞壞死，---病情進一步惡化?！咀饔谩坷蛟缙谕ㄟ^排鈉利尿，減少血容量和回心血量減輕心臟的前負荷；

三、利尿作用強心苷對心功能不全患者有明顯的利尿作用，其機制是：（1）心功能改善后，增加了腎血流量和腎小球的濾過率。（2）強心苷可直接抑制腎小管Na+-k+-ATP酶，減少腎小管對Na+的重吸收，促進鈉和水的排出，發(fā)揮利尿作用。四、對血管的作用直接收縮血管平滑肌，使外周阻力上升。心衰患者用藥后，因降低交感神經活性的作用超過直接收縮血管的效應，因此，血管阻力下降、心排除量及組織灌流增加，動脈壓不變或略升。還能直接或間接降低血中兒茶酚胺、加壓素、內皮素的含量；44[體內過程]本類常用藥有地高辛、洋地黃毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷K等,

它們的作用基本相似,但作用出現的快慢、長短并不相同。與化學結構中-OH基數目的多少有關,如：洋地黃毒苷：化構中僅有一個-OH,其極性低而脂溶性高,易吸收。毒毛花苷K：化構中有3個-OH,極性高而脂溶性低,難吸收，故僅供靜注給藥。地高辛：結構中有2個-OH,居中。[體內過程]45［體內過程］藥物起效時間給藥途徑t1/2洋地黃毒苷digitoxin慢PO7d地高辛digoxin中PO36h毒毛花苷KstrophanthinK快iv11h［體內過程］藥物起效時間給藥途徑t1/2洋地黃毒苷digi461、吸收:

洋地黃毒苷易吸收可口服，肝腸循環(huán)量高達26%,故生物利用高(100%),作用持續(xù)時間長;地高辛吸收比例波動大，可變動在20-80%，生物利用度為60-80%,肝腸循環(huán)7%，個體差異大,故用藥時應注意。2、分布:洋地黃毒苷吸收后與血漿蛋白結合量較多。地高辛結合量較少,可分布于各組織，以心、腎、骨骼肌中濃度較高。

毒毛花苷K分布與心、腎、肝組織中。

各藥均可分布于乳汁中。1、吸收:473、代謝與排泄：洋地黃毒苷主要經肝代謝；脂溶性極低，極性高的毒毛花苷K，主要經腎排泄。地高辛主要經腎排泄，少部分經肝代謝。3、代謝與排泄：洋地黃毒苷主要經肝代謝；脂溶性極低，極性高的481、慢性心功能不全：各種原因所致CHF都可用，但療效有很大差別.

伴有房顫和心率加快的CHF效果最好

瓣膜病，風心病，高血壓，冠脈硬化，先天性心臟病引起的低排血量心衰效果較好對心肌外機械性因素（縮窄性心包炎及嚴重的二尖瓣狹窄）和有能量代謝障礙（貧血、甲亢及維生素B1缺乏）的CHF療效較差。對肺源性心臟病、嚴重心肌損傷、活動性心肌炎等引起的CHF療效差，且易發(fā)生中毒。[臨床應用]1、慢性心功能不全：各種原因所致CHF都可用，但療效有很大49（1）房顫(400～600次/min)atrialfibrillation

通過興奮迷走神經或直接作用于房室結抑制房室傳導，使較多沖動不能穿透房室結到達心室，而隱匿在房室結中，減慢心室頻率。是降低房顫心室率的首選藥物，但不能終止房顫發(fā)作（2）房撲(250~350次/min)atrialflutter心房的異位節(jié)律相對較規(guī)則，但沖動穿透力強，容易傳達到心室，使心室率快，難以控制。強心苷通過縮短心房的有效不應期，使房撲轉為房顫，減慢心室率。停藥后縮短不應期的作用消除，相對延長了有效不應期而停止折返，有可能恢復竇性節(jié)律。

（3）陣發(fā)性室上性心動過速

迷走N功能↑，降低心房的興奮性。2

治療某些心律失常（1）房顫(400～600次/min)atrialfib50[不良反應]

1、消化道反應:較為常見，為早發(fā)癥狀。注意鑒別??！2、神經系統(tǒng)反應：一般神經系統(tǒng)癥狀。還出現視覺模糊和色視障礙（黃視或綠視）

停藥指征：

a視覺障礙：視力模糊，復視

b色覺障礙：黃視，綠視癥安全范圍??；治療量與中毒量非常接近,傳統(tǒng)的治療量已接近中毒量的60%，約有20%的用藥患者，可發(fā)生程度不同的毒性反應。個體差異大；誘發(fā)因素多[不良反應]

1、消化道反應:較為常見，為早發(fā)癥狀。注513心臟毒性：最嚴重、最危險的不良反應，50%（1）快速型心律失常：室早，二、三聯律及室速，室顫。原因是藥物抑制Na+-K+-ATP酶引起異位起搏點的自律性提高有關。出現最早發(fā)生率最高的是室早，停藥指正之一。（2）緩慢型心律失常：房室傳導阻滯與提高迷走神經興奮性、高度抑制Na+-K+-ATP酶有關。竇性心動過緩(<60次/min)因藥物抑制竇房結降低其自律性。是停藥指正之一。3心臟毒性：最嚴重、最危險的不良反應，50%52[中毒的防治]（1）預防：早期診斷，及時預防。認真觀察臨床癥狀和慎重采用小劑量給藥，可以有效防止或減少毒性反應。注意避免誘發(fā)因素電解質紊亂：低K+、低Mg2+、高Ca2+等。K+可與強心苷競爭心肌細胞膜上受體,Mg2+是Na+-K+-ATP酶的輔基。疾病因素：甲低、嚴重心衰、嚴重心肌損害等易引起中毒。肝、腎功能不全、老年人等也易中毒。

識別中毒先兆，了解停藥指征如一定次數的室性早搏、竇性心動過緩(<60次/min)、色視障礙等。[中毒的防治]（1）預防：早期診斷，及時預防。認真觀察臨床53[中毒的防治]（2）治療：及時停用強心苷，可按三方面選藥：A：補K+：輕者可口服10%氯化鉀,重者靜滴，因鉀可阻止強心甙與Na+—K+—ATP酶結合,可緩解中毒癥狀。但應警惕K+過量,出現心臟驟停。腎功能衰竭者禁用。B：使用抗心律失常藥頻發(fā)室早、室速：Phenytoinsodium、Lidocaine竇性心動過緩、房室傳導阻滯：AtropineC：嚴重危急生命的地高辛中毒：地高辛抗體的Fab片段.與強心苷有強大選擇性結合力，抗體Fab每80mg能拮抗1mg地高辛，20min起效，80min效應達高峰[中毒的防治]（2）治療：54中毒量強心苷強烈抑制Na+、K+-ATP酶胞內Na+、Ca2+K+心肌細胞自律性、傳導性心律失常降低血漿腎素活性，減少血管緊張素Ⅱ及醛固酮含量,保護心臟.疾病因素：甲低、嚴重心衰、嚴重心肌損害等易引起中毒。推薦使用卡維地洛(ca)拉貝洛爾\比索洛爾(bisoprolol)（三）、抗醛固酮藥－螺內酯長期用藥后突然停藥，可出現停藥反應。及時停用強心苷，可按三方面選藥：（2）減少緩激肽的降解，提高血中緩激肽含量，促進NO、血管內皮超級化因子和PGI2的生成。（3）陣發(fā)性室上性心動過速迷走N功能↑，降低心房的興奮性。尿藥合用心衰患者用藥后，因降低交感神經活性的作用超過直接收縮血管的效應，因此，血管阻力下降、心排除量及組織灌流增加，動脈壓不變或略升。肼屈嗪：擴張小動脈，降低后負荷，增加心輸出量，久用可激活RAAS久用通過血管壁中鈉減少，進而使細胞內鈣減少，血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心臟后負荷降低，從而減輕心功能不全癥狀。該類藥物可擴張容量血管和外周阻力血管，減輕心臟前、后負荷，降低左室充盈壓、舒張末壓、容積及室壁張力，改善心舒張功能，提高射血分數，增加心輸出量。收縮力減弱---心輸出量減少—組織器官的灌注不足。保護心臟免受過多的去甲腎上腺素之害地高辛：結構中有2個-OH,居中。抑制交感神經作用—間接和直接作用，中毒量通過中樞和外周作用興奮交感神經，引起快速型心律失常。本類常用藥有地高辛、洋地黃毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷K等,目前認為神經激素系統(tǒng)的激活是影響慢性心衰預后的重要因素，其中主要包括交感神經及腎素-血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的激活。還能逆轉左室肥厚，防止心室的重構?！居梅ā?/p>

[給藥方法]傳統(tǒng)給藥法:分兩步:即先給“洋地黃化量”，即“飽和量”或“負荷量”,而后給維持量。洋地黃化量視病情急緩又分為“緩給法”和“速給法”,即前者要求在3天內達洋地黃化量,后者要求在24小時內達洋地黃化量。維持量即補充每天排泄量,以維持血中穩(wěn)定血藥濃度。?現代給藥法:即逐日恒量給藥,經5個半衰期,血藥濃度達穩(wěn)態(tài)。但僅適用于慢性病人。中毒量強心苷強烈抑制Na+、K+-ATP酶胞內Na+、55抗心衰藥抗心衰藥56優(yōu)選抗心衰藥優(yōu)選抗心衰藥57臨床表現：

呼吸困難,口唇粘膜紫苷,咳血,全身無力,頸靜脈怒張,肝脾腫大等。臨床表現：呼吸困難,口唇粘膜紫苷,咳血,全身無力,頸靜脈怒58第一節(jié)心衰的病理生理一、心肌功能和結構變化：功能的變化收縮力減弱---心輸出量減少—組織器官的灌注不足。心率加快---耗氧量增加，加重病情；舒張期縮短，影響冠脈灌流，嚴重時心肌缺血和心室舒張末期充盈不足--心輸出量減少前負荷增加—心室舒張末壓-體循環(huán)及（或）肺循環(huán)淤血)后負荷增加--心輸出量進一步減少,心臟負擔加重.心肌耗氧量增加第一節(jié)心衰的病理生理一、心肌功能59結構變化：心肌細胞凋亡(apoptosis)

（缺血、缺氧、能量生成障礙、過度牽張、鈣超載）

心肌組織纖維化:

心肌細胞外基質(ECM)各種成分增多—膠原、纖連蛋白等—心肌組織纖維化—心臟的收縮和舒張功能障礙等。心肌肥厚與重構(remodeling)--心肌細胞肥大、細胞外基質增加、心肌組織纖維化等。結構變化：60二、CHF時神經內分泌變化

1、交感神經系統(tǒng)的激活：心收縮力增強、血管收縮等---長期作用心肌后負荷及耗氧量增加—引起心肌肥厚、心律失常及猝死,并導致心肌細胞壞死，---病情進一步惡化。

2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：心輸出量減少--腎血流量減少--激活RAAS

-血管收縮—射血阻力增加—心肌缺血缺氧—誘發(fā)心律失常，并促進心肌血管平滑肌增生。醛固酮增高—水鈉潴留—增加心臟前負荷—促進心肌纖維化。

3、精氨酸加壓素(AVP)↑：血管收縮,增加心臟負荷.

4、內皮素(ET)↑:收縮血管和正性肌力作用,促進心室重構。二、CHF時神經內分泌變化61

5、腫瘤壞死因子(TNF-α)↑：負性肌力，加重心衰

6、心房利鈉肽（ANP）腦利鈉肽（BNP）：舒張血管，減少水鈉潴留，改善心衰的病理變化。

7、一氧化氮(NO)↓：血管內皮舒張因子具有擴血管，抗細胞生長，逆轉心肌重構和抗平滑肌增生抑制心肌收縮、抗血小板聚集等作用‘

8、腎上腺髓質素（AM）：擴血管、降壓、抗生長、抑制平滑肌細胞增殖、排鈉利尿等作用。還能抑制去甲、醛固酮、血管緊張素Ⅱ、內皮素的釋放。5、腫瘤壞死因子(TNF-α)↑：負性肌力，加重心衰62治療量強心苷適度抑制心肌細胞Na+、K+-ATP酶（強心苷受體）Na+-K+主動交換胞內Na+、K+Na+-Ca2+雙向交換Na+外流、Ca2+內流胞內Ca2+心肌收縮力（Na+內流，Ca2+外流）卡托普利（captopril）K+可與強心苷競爭心肌細胞膜上受體,Mg2+是Na+-K+-ATP酶的輔基。ACEI減少AngⅡ的產生，阻止AngⅡ、NA和醛固酮的促生長作用，并增強緩激肽抑制心臟重構的作用，改善心功能。②降低血管張力，擴張血管，改善血流動力學。強心苷推薦：小劑量，合用地高辛、ACEI、β受體阻斷藥心收縮力↑→心輸出量↑→迷走N興奮↑→心率↓（三）、抗醛固酮藥－螺內酯2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：心輸出量減少--腎血流量減少--激活RAAS-血管收縮—射血阻力增加—心肌缺血缺氧—誘發(fā)心律失常，并促進心肌血管平滑肌增生。二、β-受體阻斷藥1、交感神經系統(tǒng)的激活：心收縮力增強、血管收縮等---長期作用心肌后負荷及耗氧量增加—引起心肌肥厚、心律失常及猝死,并導致心肌細胞壞死，---病情進一步惡化。（1）增強心肌收縮效能：提高心肌收縮張力，加快心肌收縮速度，使心肌收縮敏捷而有力，導致收縮期縮短，舒張期延長，有利于衰竭心臟充分休息，增加靜脈回流及冠狀動脈供血，心搏出量增加。（1）阻斷心臟的1受體，抑制兒茶酚胺、AngⅡ對心臟的毒性作用心率↓，耗氧量↓減少心律失常的發(fā)生。及時停用強心苷，可按三方面選藥：地高辛：結構中有2個-OH,居中。伴有房顫和心率加快的CHF效果最好β1受體被磷酸化后,再與一抑制蛋白(阻礙素)結合，從而與G蛋白脫偶聯并減敏地高辛：結構中有2個-OH,居中。（1）阻斷心臟的1受體，抑制兒茶酚胺、AngⅡ對心臟的毒性作用心率↓，耗氧量↓減少心律失常的發(fā)生。三、心肌腎上腺素β受體信號轉導的變化

-心肌β1受體下調：(70-80%--50%)

保護心臟免受過多的去甲腎上腺素之害

-β1受體與Gs蛋白脫偶聯或減敏：心衰時Gs量減少/活性降低，而Gi蛋白數量增多和活性提高，心臟對β1受體激動藥的反應性降低。

-G蛋白偶聯受體激酶(GRKs)活性增加:

β1受體被磷酸化后,再與一抑制蛋白(阻礙素)結合，從而與G蛋白脫偶聯并減敏治療量強心苷適度抑制心肌細胞Na+、K+-ATP酶（強心苷63心功能障礙心輸出量↓神經激素↑（RAAS、CA）血管收縮心肌β1受體↓后負荷↑水鈉潴留血容量↑靜脈淤血血管肥厚、變型心肌收縮力↓心肌肥大、變型前負荷↑強心甙擴血管藥利尿藥心功能障礙心輸出量↓神經激素↑血管收縮心肌β1受體↓后負64心肌病變心臟前、后負荷↑交感神經系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心排血量↓血管收縮后負荷↑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活水鈉潴留、血容量↑前負荷↑心肌1-受體下調心肌收縮力↓順應性↓心臟肥大、變形心室重構

靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）擴血管藥鈣拮抗藥利尿藥、醛固酮受體拮抗藥ACEI，AT1拮抗藥

β受體阻斷藥ACEI，AT1拮抗藥強心苷類一、CHF的病理生理機制及藥物作用環(huán)節(jié)心肌病變心臟前、后負荷↑交感神經系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心65第二節(jié)抗心衰藥物的分類1、強心苷類地高辛2、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥（1）血管緊張素轉化酶抑制藥：如卡托普利，依那普利等（2）血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥：如氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗藥：螺內酯3、利尿藥氫氯噻嗪、呋噻米等4、β受體阻斷藥美托洛爾、卡維地洛等

5、擴血管藥硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪6、鈣通道阻滯藥氨氯地平等7、非苷類正性肌力藥兒茶酚胺類；磷酸二酯酶抑制藥

米力農、維司力農等第二節(jié)抗心衰藥物的分類1、強心苷類地高辛66

CHF治療的演變

20世紀20年代:增強心肌收縮力強心苷

20世紀50～80年代:

強心、利尿、糾正血流動力學異常

1948～1968強心苷、利尿藥

1969～1978血管擴張藥

1978～1988新型正性肌力藥

CHF治療的演變20世紀20年代:增強67

20世紀80年代起：修復衰竭心肌的生物學性質

ACEI、β受體阻斷藥

今后：逆轉心肌異常

1.擴大、強化對心衰時激活的神經

激素-細胞因子的抑制:

↓

ET、AVP、TNFα

2．基因治療

20世紀80年代起：68第三節(jié)

常用抗心力衰竭藥第三節(jié)69

一、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥

（一）ACEI

Angiotensin-converting-enzymeinhibitors

卡托普利（captopril）依那普利(enalapril)

西拉普利(cilazapril)

貝那普利(benazapril)

培哚普利(peridopril)

雷米普利(ramipril)

福辛普利(fosinopril)它們不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低心衰的病死率和改善預后。還能逆轉左室肥厚，防止心室的重構。一、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥（一）ACEI70治療CHF的作用機制1.抑制ACE的活性，降低血管阻力和心臟負荷：（1）可抑制循環(huán)及局部組織中的AngⅠ向AngⅡ的轉化，使血及組織中的AngⅡ量降低。減弱了AngⅡ的收縮血管、促進醛固酮釋放而引起水鈉潴留的不利作用；

（2）減少緩激肽的降解，提高血中緩激肽含量，促進NO、血管內皮超級化因子和PGI2的生成。治療CHF的作用機制1.抑制ACE的活性，降低血管阻力和心712.抑制心肌及血管重構

是降低病死率的重要原因AngⅡ作用于AT1受體后，刺激心肌導致心肌肥大、心肌及血管膠原含量增加，心肌間質成纖維細胞和血管壁細胞增生，發(fā)生心肌及血管的重構。醛固酮亦有促進心肌纖維化作用。ACEI減少AngⅡ的產生，阻止AngⅡ、NA和醛固酮的促生長作用，并增強緩激肽抑制心臟重構的作用，改善心功能。2.抑制心肌及血管重構是降低病死率的重要原因723.改善血流動力學：該類藥物可擴張容量血管和外周阻力血管，減輕心臟前、后負荷，降低左室充盈壓、舒張末壓、容積及室壁張力，改善心舒張功能，提高射血分數，增加心輸出量。還可降低腎血管阻力增加腎血流量。4.抑制交感神經活性

AngII作用于交感神經突觸前膜的（AT1）受體促進去甲釋放，作用于中樞（AT1）受體促進中樞交感神經的沖動傳遞，進一步加重心肌負荷和損傷。

ACE抑制藥減少AngII，發(fā)揮抗交感作用，可改善心功能。還能直接或間接降低血中兒茶酚胺、加壓素、內皮素的含量；恢復下調的β1受體，增加GS蛋白量而增加腺苷酸環(huán)化酶活性及細胞內cAMP量。3.改善血流動力學：73擴V-↓前負荷→→↓肺淤血治療量強心苷適度抑制心肌細胞Na+、K+-ATP酶（強心苷受體）Na+-K+主動交換胞內Na+、K+Na+-Ca2+雙向交換Na+外流、Ca2+內流胞內Ca2+心肌收縮力（Na+內流，Ca2+外流）主要來源于植物紫花洋地黃和毛花洋地黃。舒張期延長，心臟休息充分↑是降低病死率的重要原因心腔內殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活6、心房利鈉肽（ANP）腦利鈉肽（BNP）：舒張血管，減少水鈉潴留，改善心衰的病理變化。（3）陣發(fā)性室上性心動過速迷走N功能↑，降低心房的興奮性。中毒量強心苷強烈抑制Na+、K+-ATP酶胞內Na+、Ca2+K+心肌細胞自律性、傳導性心律失常K+可與強心苷競爭心肌細胞膜上受體,Mg2+是Na+-K+-ATP酶的輔基。久用通過血管壁中鈉減少，進而使細胞內鈣減少，血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心臟后負荷降低，從而減輕心功能不全癥狀。它們的作用基本相似,但作用出現的快慢、長短并不相同。-G蛋白偶聯受體激酶(GRKs)活性增加:本類常用藥有地高辛、洋地黃毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷K等,舒張期延長，心臟休息充分↑增加心肌對迷走N的敏感性--心率↓。瓣膜病，風心病，高血壓，冠脈硬化，先天性心臟病引起的低排血量心衰效果較好心肌細胞凋亡(apoptosis)（缺血、缺氧、能量生成障礙、過度牽張、鈣超載）強心、利尿、糾正血流動力學異常肺循環(huán)淤血（左心功能不全）[臨床應用]90年代后的幾個大規(guī)模臨床研究表明，ACEI可消除或緩解CHF患者癥狀，提高運動耐力，改善生活質量，防止和逆轉心肌肥厚，降低病死率.廣泛用于CHF的治療，常與利尿藥、地高辛合用，作為CHF的基礎治療藥物之一.高血壓、心肌梗死、糖尿病腎病和其他腎病。擴V-↓前負荷→→↓肺淤血[臨床應用]90年代后的幾個74（二）、AngII受體(AT1)拮抗藥作用機制是直接阻斷血管緊張素II與其受體的結合。不僅拮抗ACE途徑產生的AngII，同樣拮抗非ACE途徑(糜酶旁路)產生的AngII抗CHF的作用與ACE抑制藥相似。①逆轉心肌肥厚、心室重構及心肌纖維化。②降低血管張力，擴張血管，改善血流動力學。③減少醛固酮分泌。④能降低患者再住院率和病死率。不良反應較少，不易引起咳嗽、血管神經性水腫等。與ACEI合用可增強療效。特點（二）、AngII受體(AT1)拮抗藥作用機制是直接阻斷血管75（三）、抗醛固酮藥－螺內酯醛固酮：

保鈉排鉀↑

成纖維細胞增殖→心房、心室、大血管重構；阻止心肌攝取NE→使游離NE濃度增加，而誘發(fā)冠脈痙攣和心律失常，增加猝死可能性螺內酯（spironolacton）與ACEI合用：↓AngⅡ及醛固酮水平→↓病死率、↓室性心律失常治療：CHF（三）、抗醛固酮藥－螺內酯醛固酮：762.抗心律失常與抗心肌缺血：改善心衰預后，↓死亡率[臨床應用]用于原發(fā)性擴張型心肌病、缺血性心肌病所致CHF.2.抗心律失常與抗心肌缺血：[臨床應用]用于原發(fā)性擴張型心肌77

二、β-受體阻斷藥治療學概念的一大創(chuàng)新性轉變。推薦使用卡維地洛(ca)拉貝洛爾\比索洛爾(bisoprolol)[治療心衰的作用機制]1、抗交感神經作用

目前認為神經激素系統(tǒng)的激活是影響慢性心衰預后的重要因素，其中主要包括交感神經及腎素-血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的激活。（1）阻斷心臟的1受體，抑制兒茶酚胺、AngⅡ對心臟的毒性作用心率↓，耗氧量↓減少心律失常的發(fā)生。（2)阻斷α1受體，擴張血管，抑制心肌重構等。（3）阻斷突觸前膜的β2受體，抑制NA的釋放。（4）抑制腎素分泌,血管緊張素Ⅱ，醛固酮生成減少，擴張血管，降低心臟前、后負荷，減少心肌耗氧量，逆轉心肌重構。二、β-受體阻斷藥治療學概念的一大創(chuàng)新性轉變。78

[臨床應用]【注意事項】觀察的時間應比較長：3個月改善心功能；治療應從小劑量開始應合并應用其他抗CHF藥，如利尿藥、地高辛等嚴重心動過緩、傳導阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用，急性心衰患者禁用長期用藥后突然停藥，可出現停藥反應。[臨床應用]長期用藥后突然停藥，可出現停藥反應。79

三、利尿藥【作用】

利尿早期通過排鈉利尿，減少血容量和回心血量減輕心臟的前負荷；久用通過血管壁中鈉減少，進而使細胞內鈣減少，血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心臟后負荷降低，從而減輕心功能不全癥狀?！緫谩緾HF

輕度：氫氯噻嗪中度：呋塞米（PO）或氫氯噻嗪和留鉀利尿藥合用重度：呋塞米（iv）推薦：小劑量，合用地高辛、ACEI、β受體阻斷藥

【注意事項】1.劑量不宜過大；2.補鉀或合用留鉀利尿藥三、利尿藥【作用】利尿早期通過排鈉利尿，減少血80四、血管擴張藥【機制】擴V-↓前負荷→→↓肺淤血擴A-↓后負荷→↑心排出量→↓組織缺血等。改善心衰癥狀、↓病死率、↑生命質量?！舅幬铩肯跛狨ヮ悾簲U張靜脈及冠脈，易產生耐受性肼屈嗪：擴張小動脈，降低后負荷，增加心輸出量，久用可激活RAAS硝普鈉、哌唑嗪（久用效果差）：擴張小靜脈和小動脈四、血管擴張藥【機制】81鈣通道阻滯藥短效鈣拮抗藥如硝苯地平等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF的治療最佳適應癥是繼發(fā)于冠心病、高血壓病以及舒張功能障礙的心衰，尤其是其他藥物無效的病例。長效鈣拮抗藥如氨氯地平等作用出現緩慢而持久，在治療CHF時不伴有不利的神經激素方面的作用，且可逆轉心肌肥厚。鈣通道阻滯藥短效鈣拮抗藥如硝苯地平等可使CHF惡化，增加C82五、強心苷類

cardiacglycosides定義：是一類由苷元和糖結合而成的苷類化合物，能選擇性的作用于心臟，加強心肌收縮力，影響心肌的電生理特性，臨床用于治療心力衰竭及某些心律失常。代表藥物有洋地黃毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷丙（lanatoside）和毒毛花苷K（strophantinK）。主要來源于植物紫花洋地黃和毛花洋地黃。五、強心苷類

cardiacglycosides定義83瓣膜病，風心病，高血壓，冠脈硬化，先天性心臟病引起的低排血量心衰效果較好用于原發(fā)性擴張型心肌病、缺血性心肌病所致CHF.五、強心苷類

cardiacglycosides長期用藥后突然停藥，可出現停藥反應。強心苷對心肌電生理的影響-心肌β1受體下調：(70-80%--50%)強心苷對心肌電生理特性的影響（3）醛固酮拮抗藥：螺內酯出現最早發(fā)生率最高的是室早，停藥指正之一。劑量高低、不同心臟部位及病變情況而有不同：β1受體被磷酸化后,再與一抑制蛋白(阻礙素)結合，從而與G蛋白脫偶聯并減敏尿藥合用該類藥物可擴張容量血管和外周阻力血管，減輕心臟前、后負荷，降低左室充盈壓、舒張末壓、容積及室壁張力，改善心舒張功能，提高射血分數，增加心輸出量。K+可與強心苷競爭心肌細胞膜上受體,Mg2+是Na+-K+-ATP酶的輔基。地高辛：結構中有2個-OH,居中。④能降低患者再住院率和病死率。（2）減少緩激肽的降解，提高血中緩激肽含量，促進NO、血管內皮超級化因子和PGI2的生成。（1）降低竇房結自律性：迷走N活性↑→K+外流↑→最大舒張電位負值增加→自律性↓2、Ca+內流增加，Na+外流增加。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活（3）陣發(fā)性室上性心動過速迷走N功能↑，降低心房的興奮性。該類藥物可擴張容量血管和外周阻力血管，減輕心臟前、后負荷，降低左室充盈壓、舒張末壓、容積及室壁張力，改善心舒張功能，提高射血分數，增加心輸出量。嚴重心動過緩、傳導阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用，急性心衰患者禁用-G蛋白偶聯受體激酶(GRKs)活性增加:AngⅡ作用于AT1受體后，刺激心肌導致心肌肥大、心肌及血管膠原含量增加，心肌間質成纖維細胞和血管壁細胞增生，發(fā)生心肌及血管的重構。心率加快---耗氧量增加，加重病情；2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：心輸出量減少--腎血流量減少--激活RAAS-血管收縮—射血阻力增加—心肌缺血缺氧—誘發(fā)心律失常，并促進心肌血管平滑肌增生。心衰時：心肌收縮力↓→心室容積擴大ACEI減少AngⅡ的產生，阻止AngⅡ、NA和醛固酮的促生長作用，并增強緩激肽抑制心臟重構的作用，改善心功能。體循環(huán)淤血（右心功能不全）地高辛吸收比例波動大，可變動在20-80%，生物利用度為60-80%,肝腸循環(huán)7%，個體差異大,故用藥時應注意。（1）阻斷心臟的1受體，抑制兒茶酚胺、AngⅡ對心臟的毒性作用心率↓，耗氧量↓減少心律失常的發(fā)生。決定心肌耗氧的主要因素：心肌的基本代謝，心室壁肌張力，射血時間，心率和收縮力。及時停用強心苷，可按三方面選藥：第二節(jié)抗心衰藥物的分類強心苷對心肌電生理特性的影響4、β受體阻斷藥美托洛爾、卡維地洛等洋地黃毒苷digitoxin五、強心苷類

cardiacglycosides是降低病死率的重要原因培哚普利(peridopril)苷元甾核內酯環(huán)糖瓣膜病，風心病，高血壓，冠脈硬化，先天性心臟病引起的低排血量84[藥理作用]一、對心臟的作用1.正性肌力作用positiveinotropicaction直接的選擇性地加強心肌收縮性（1）

增強心肌收縮效能：提高心肌收縮張力，加快心肌收縮速度，使心肌收縮敏捷而有力，導致收縮期縮短，舒張期延長，有利于衰竭心臟充分休息，增加靜脈回流及冠狀動脈供血，心搏出量增加。[藥理作用]85圖26-3離體心肌負荷與縮短速率的關系縮短速率負荷abca足量哇巴因b半足量哇巴因c對照圖26-3離體心肌負荷與縮短速率的關系縮短速率負荷abca86（2）增加衰竭心臟排出量1、CHF→心收縮力↓心輸出量↓→交感神經張力增加→外周阻力增高--2、應用強心苷后→心肌收縮力↑輸出量↑→降低交感神經張力→外周阻力↓→心輸出量↑3、對于正常人：強心苷可收縮血管，不增加心輸出量。（2）增加衰竭心臟排出量87（3）降低衰竭心臟的耗氧量；決定心肌耗氧的主要因素：心肌的基本代謝，心室壁肌張力，射血時間，心率和收縮力。心衰時：心肌收縮力↓→心室容積擴大張力↑心率↑心臟前、后負荷↑耗氧量↑用強心苷后：收縮力↑→提高心臟作，耗氧量↑心腔內殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓心率↓→耗氧量↓心臟前、后負荷↓

→耗氧量↓（3）降低衰竭心臟的耗氧量；決定心肌耗氧的主要因素：心肌的基88細胞外細胞內Na-K-ATPase-K+Na+Ca+Na+Na+↑↑強心苷正性肌力作用機制

Ca+↑↑[正性肌力機制]

Mechanismofaction

與心肌細胞膜上的Na+、K+-ATP酶結合并抑制其活性強心苷

K+1、Na+內流減少，Ca+外流減少；2、Ca+內流增加，Na+外流增加。3、Ca+促Ca+細胞外細胞內Na-K-ATPase-K+Na+Na+Na+89治療量強心苷適度抑制心肌細胞Na+、K+-ATP酶（強心苷受體）Na+-K+主動交換胞內Na+、K+Na+-Ca2+雙向交換Na+外流、Ca2+內流胞內Ca2+心肌收縮力（Na+內流，Ca2+外流

）中毒量強心苷強烈抑制Na+、K+-ATP酶胞內Na+、Ca2+K+心肌細胞自律性、傳導性心律失常治療量強心苷適度抑制心肌細胞Na+、K+-ATP酶（強心苷902、負性頻率作用negativechronotropicaction心衰：心收縮力↓→心搏量↓→交感N興奮↑，迷走N興奮↓→心率↑強心苷：1.心收縮力↑→心輸出量↑→迷走N興奮↑→心率↓

2.增加心肌對迷走N的敏感性--心率↓

。2、負性頻率作用negativechronotropic91

心率↓心臟作功↓，耗O2↓舒張期延長，心臟休息充分↑回心血量↑→心搏量↑冠A血液灌注時間↑，心肌自身供血↑利于心功能恢復心率↓利于心功能恢復923.對傳導組織和心肌電生理特性的影響強心苷對心肌電生理特性的影響直接作用和間接通過迷走神經作用,劑量高低、不同心臟部位及病變情況而有不同：3.對傳導組織和心肌電生理特性的影響強心苷對心肌電生理特性的93

自律性（1）降低竇房結自律性：迷走N活性↑→K+外流↑→最大舒張電位負值增加→自律性↓（2）提高浦氏纖維自律性：直接抑制心肌細胞膜Na+-K+-ATP酶→胞內K+↓→最大舒張電位減小→自律性↑自律性（1）降低竇房結自律性：94傳導性抑制房室結傳導：迷走N活性↑，抑制Ca2+內流→0相上升最大速率與幅度↓→傳導減慢加快心房傳導：興奮迷走N,K+外流↑，最大舒張電位↑

→

0相上升最大速率與幅度↑→傳導加快抑制蒲氏纖維傳導：抑制Na+-K+-ATP酶→胞內K+↓→最大舒張電位減小→0相上升最大速率與幅度↓→傳導減慢傳導性抑制房室結傳導：迷走N活性↑，抑制Ca2+內流→095ERP縮短心房不應期：迷走N活性↑→K外流↑縮短浦氏纖維不應期：抑Na+-K+-ATP酶→胞內K+↓→最大舒張電位減小→除極發(fā)生在較小膜電位，APD及ERP均縮短，。

4、對心電圖的影響：治療量強心苷最早引起T波變小或倒置，S—T段呈魚鉤狀（與ADP2相縮短有關，是臨床判斷是否應用強心苷的依據），P—R延長（反映傳導速度減慢）