后遺效應(yīng)與表觀遺傳課件

孕期營養(yǎng)對成年健康的影響早期發(fā)育與表觀遺傳隔代效應(yīng)孕期營養(yǎng)對成年健康的影響1健康和疾病發(fā)育起源(DoHaD)假說Barker等發(fā)現(xiàn)，在新生兒死亡率高的地區(qū)，心血管原因死亡率較高。后來有很多研究顯示，出生體重與心血管病、高血壓、2型糖尿病發(fā)生率的升高呈逆相關(guān)。動物模型研究也得出了這些結(jié)果，在這些模型研究中，母親營養(yǎng)不均衡可引起高血壓、肥胖和2型糖尿病。健康和疾病發(fā)育起源(DoHaD)假說Barker等發(fā)現(xiàn)，在新2早期發(fā)育對成年后健康的影響現(xiàn)有的大量動物試驗(yàn)、臨床研究和流行病學(xué)研究的證據(jù)明確指出：早期發(fā)育模式（一般測評指標(biāo)是出生體重）與日后發(fā)生非傳染性疾病的危險(xiǎn)性密切相關(guān)代謝綜合征:肥胖、胰島素抵抗與2型糖尿病、心血管病骨質(zhì)疏松癥心境障礙乳腺癌和卵巢癌Biolneonate1982;41:16-21早期發(fā)育對成年后健康的影響現(xiàn)有的大量動物試驗(yàn)、臨床研究和流行3低出生體重發(fā)生成年肥胖的比例高出生體重成年BMIDiabetesCare2019;21:1652-1658.低出生體重發(fā)生成年肥胖的比例高出生體重成年BMIDiabet4女性出生體重和成年后體質(zhì)指數(shù)

可預(yù)示冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)18歲時(shí)的BMI百分位數(shù)出生體重(kg[百分位數(shù)])

<11th

11th-42nd43rd-87th87th<2.50(<11th)1.01.31.33.62.50-3.18(11th-42nd)1.41.01.31.83.19-3.86(42nd-87th)1.41.01.0(ref)1.73.87(87th)1.10.91.01.5BMJ2019;330(7500):1115女性出生體重和成年后體質(zhì)指數(shù)

可預(yù)示冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)18歲時(shí)5宮內(nèi)發(fā)育遲緩可影響血糖水平Biolneonate1982;41:16-21宮內(nèi)發(fā)育遲緩可影響血糖水平Biolneonate19826出生體重和2型糖尿病的發(fā)生呈反比AnnInternMed,2019,130:278-284出生體重和2型糖尿病的發(fā)生呈反比AnnInternMed7低出生體重兒發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)大年齡組2型糖尿病發(fā)病率%DiabetesCare2019;22:944–950低出生體重兒發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)大年齡組2型糖尿病發(fā)病率%Dia8低出生體重與血壓、血脂異常有關(guān)低出生體重與血壓、血脂異常有關(guān)9低出生體重兒成年后高血壓的風(fēng)險(xiǎn)高Law等對346名22歲受試者的研究顯示：出生體重每降低1kg，成年后收縮壓升高2.7mmHg，舒張壓升高1.6mmHg低出生體重且在兒童早期（1-5歲）體重增加迅速的受試者血壓最高Circulation.2019;105:1088-1092.低出生體重兒成年后高血壓的風(fēng)險(xiǎn)高Law等對346名22歲受試10出生體重與兒童和青春期高血壓風(fēng)險(xiǎn)呈反比Hypertension2019;38;389-393出生體重與兒童和青春期高血壓風(fēng)險(xiǎn)呈反比Hypertensio11出生體重與成年后高血壓有關(guān)P<0.001Circulation.2019;94:3246-3250出生體重與成年后高血壓有關(guān)P<0.001Circulatio12胎兒規(guī)劃導(dǎo)致高血壓和腎臟疾病的機(jī)制Hypertension2019;47;502-508子宮內(nèi)事件

遺傳因素

早產(chǎn)腎單位數(shù)目較少腎小球內(nèi)高壓

腎小球肥大腎小球硬化腎單位進(jìn)一步減少高血壓鈉排泄減少腎衰胎兒規(guī)劃導(dǎo)致高血壓和腎臟疾病的機(jī)制Hypertension13低出生體重對動脈硬化的影響ArchDisChild2019;89:217–221低出生體重

早產(chǎn)兒組正常出生體重

早產(chǎn)兒組正常出生體重

足月兒組***與低出生體重早產(chǎn)兒組相比P<0.001低出生體重對動脈硬化的影響ArchDisChild2014低出生體重兒成人期CVD發(fā)生率高

——護(hù)理健康研究AnnInternMed.2019;130:278-284.低出生體重兒成人期CVD發(fā)生率高

——護(hù)理健康研究Ann15低出生體重導(dǎo)致成年后卒中風(fēng)險(xiǎn)增加Stroke2000;31;869-874出生體重

（風(fēng)險(xiǎn)比經(jīng)頭圍校正）因卒中入院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)比出血性卒中缺血性卒中≤25008.61.52501-30002.61.33001-35001.31.23501-40001.51.0>40001.01.0P值0.0030.03低出生體重導(dǎo)致成年后卒中風(fēng)險(xiǎn)增加Stroke2000;3116低出生體重和低體重指數(shù)與后期冠心病風(fēng)險(xiǎn)

的升高密切相關(guān)：縱向研究NEnglJMed2019;353:1802-9.低出生體重和低體重指數(shù)與后期冠心病風(fēng)險(xiǎn)

的升高密切相關(guān)：縱向17早期生長和后期冠心病密切相關(guān)：縱向研究NEnglJMed2019;353:1802-9.早期生長和后期冠心病密切相關(guān)：縱向研究NEnglJMe18出生體重與骨密度相關(guān)圖1：出生體重與老年男性和女性腰椎骨密度以及維生素D受體基因型之間的相關(guān)性NEnglJMed2019,59,61-73.出生體重與骨密度相關(guān)圖1：出生體重與老年男性和女性腰椎骨密度19出生體重對長期健康的影響WHOTRS916(2019)出生體重對長期健康的影響WHOTRS916(2019)20這2只小鼠在遺傳上相同，但在妊娠期間，2只小鼠媽媽的飲食不同。這只小鼠的媽媽吃的是低葉酸飲食。Agouti基因沒有甲基化，皮毛由褐色變成黃色。小鼠肥胖這只小鼠的媽媽吃的是高葉酸飲食。Agouti基因被甲基化，皮毛仍是褐色。小鼠體重正常WorkfromtheJirtlelaboratory,DukeUniversity發(fā)育可塑性由表觀遺傳所介導(dǎo)，對母體營養(yǎng)敏感這2只小鼠在遺傳上相同，但在妊娠期間，這只小鼠的媽媽吃的是低21可塑窗口期從孕前直到斷奶孕前期卵母細(xì)胞成熟期胎兒期嬰兒期JPhysiol.2019;586(8):2231-44可塑窗口期從孕前直到斷奶孕前期卵母細(xì)胞胎兒期嬰兒期JPh22卵母細(xì)胞成熟過程中單純低蛋白飲食

可使后代出現(xiàn)行為和心血管異常早期胚胎發(fā)育對母體營養(yǎng)不良易感，可導(dǎo)致出生后出現(xiàn)疾病相關(guān)表型孕前給于MF-1雌鼠低蛋白飲食，幼仔會出現(xiàn)焦慮行為，其收縮壓也有所升高。研究提示，卵母細(xì)胞成熟過程中限制性蛋白飲食

可使后代出現(xiàn)行為和心血管異常JPhysiol.2019;586(8):2231-44卵母細(xì)胞成熟過程中單純低蛋白飲食

可使后代出現(xiàn)行為和心血管異23嬰兒期營養(yǎng)過?？稍黾有难芗膊〉娘L(fēng)險(xiǎn)Circulation.2019;115(2):213-20嬰兒期營養(yǎng)過?？稍黾有难芗膊〉娘L(fēng)險(xiǎn)Circulation.24宮內(nèi)發(fā)育遲緩可引起胰島素抵抗探討胰島素敏感度異常是否是有宮內(nèi)發(fā)育遲緩史的兒童的特征結(jié)果顯示：有宮內(nèi)發(fā)育遲緩史的兒童胰島素敏感指數(shù)顯著低于正常的兒童[6.9vs.16.910-4min-1·(μU/mL);P=0.0048]急性胰島素反應(yīng)有宮內(nèi)發(fā)育遲緩史的兒童具有更高的胰島素水平(445vs.174μU/mL;P=0.005)JClinEndocrinolMetab.2019;82:402-6.宮內(nèi)發(fā)育遲緩可引起胰島素抵抗探討胰島素敏感度異常是否是有宮內(nèi)25低出生體重與孕期營養(yǎng)不良低出生體重的影響因素很多，概括起來可包括：孕期的能量攝入量與嬰兒出生體重呈正相關(guān)。孕期體重的增長與嬰兒出生體重高度相關(guān)。孕期血漿總蛋白和白蛋白低，產(chǎn)低體重兒的發(fā)生率高。貧血孕婦產(chǎn)低體重兒的發(fā)生率較高。吸煙、酗酒可能是低出生體重的一個(gè)因素，有報(bào)告過量飲酒的孕婦，其新生兒低體重的發(fā)生率可增加2.7倍。

《孕期營養(yǎng)不良對胎兒的影響》低出生體重與孕期營養(yǎng)不良低出生體重的影響因素很多，概括起來可26孕期營養(yǎng)影響男性冠心病的發(fā)生孕期營養(yǎng)影響男性冠心病的發(fā)生27妊娠后期母親的能量攝入量(kcal/d)9歲時(shí)的體重(kg)頸動脈IMT(mm)>30.5–30.5<26.3體重比較重的兒童和妊娠期能量攝入比較少的母親所生兒童，9歲時(shí)頸動脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)比較厚對性別和收縮壓進(jìn)行校正母親的能量攝入量P=0.005兒童體重P=0.006ATVB201926:1877-82

孕婦營養(yǎng)差對兒童心血管的影響妊娠后期母親的能量攝入量(kcal/d)9歲時(shí)的體重(k28孕鼠低蛋白飲食使剛斷奶大鼠發(fā)生高血壓ClinNutr.1994;13(5):319-24.孕鼠低蛋白飲食使剛斷奶大鼠發(fā)生高血壓ClinNutr.129缺氧和營養(yǎng)不良可誘導(dǎo)心臟重構(gòu)動物實(shí)驗(yàn)中通過對3組妊娠15d的S-D大鼠(缺氧組、營養(yǎng)限制組、對照組)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)：妊娠晚期因孕鼠處于缺氧環(huán)境和營養(yǎng)限制而生長受限的胎仔將會在4-7個(gè)月齡誘導(dǎo)心臟重構(gòu)，并且對缺血再灌注損傷的修復(fù)作用減弱。這說明在發(fā)育過程中，遭遇缺氧和營養(yǎng)不良環(huán)境的胎兒將會產(chǎn)生成人期病理性心臟重構(gòu)、舒張功能受限、對缺血損傷的敏感性增加。FasehJ，2019;20：E536-45缺氧和營養(yǎng)不良可誘導(dǎo)心臟重構(gòu)動物實(shí)驗(yàn)中通過對3組妊娠15d的30小結(jié)早期發(fā)育模式與日后發(fā)生非傳染性疾病的危險(xiǎn)性密切相關(guān)低出生體重兒在青春期或成年后患糖尿病、高血壓等疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高發(fā)育可塑性由表觀遺傳所介導(dǎo)，對母體營養(yǎng)敏感，孕期營養(yǎng)不良可誘導(dǎo)慢性病易感性小結(jié)早期發(fā)育模式與日后發(fā)生非傳染性疾病的危險(xiǎn)性密切相關(guān)31子宮內(nèi)環(huán)境差可使代謝作用發(fā)生改變，可誘導(dǎo)以后對疾病的易感性，這些作用是通過改變胎兒基因的表觀遺傳調(diào)控產(chǎn)生的嗎?健康和疾病發(fā)育起源(DoHaD)假說以上這些研究說明，哺乳動物出生前和出生后發(fā)育的關(guān)鍵階段，對一些發(fā)育途徑有影響，可誘導(dǎo)代謝作用發(fā)生永久性變化，可誘導(dǎo)慢性病易感性。子宮內(nèi)環(huán)境差可使代謝作用發(fā)生改變，可誘導(dǎo)以后對疾病的易感性，32早期發(fā)育及孕期營養(yǎng)對成年健康的影響早期發(fā)育對表觀遺傳的影響隔代效應(yīng)早期發(fā)育及孕期營養(yǎng)對成年健康的影響33早期發(fā)育與表觀遺傳基因表觀遺傳早期生活環(huán)境(營養(yǎng))表型疾病易感性＋早期發(fā)育與表觀遺傳基因表觀遺傳早期生活環(huán)境表型疾病易感性＋34表觀遺傳字面意思是“遺傳的外表”表觀遺傳學(xué)是研究DNA序列未變化的情況下基因活性發(fā)生可遺傳變化的學(xué)科表觀遺傳過程主要包括：DNA甲基化組蛋白修飾微小RNA表觀遺傳字面意思是“遺傳的外表”35體內(nèi)受精卵8細(xì)胞胚神經(jīng)細(xì)胞心肌血細(xì)胞表觀遺傳過程在發(fā)育中起著關(guān)鍵作用基因組印跡女性X染色體失活組織分化體內(nèi)受精卵8細(xì)胞胚神經(jīng)細(xì)胞心肌血細(xì)胞表觀遺傳過程在發(fā)育中起著36表觀遺傳的作用允許一個(gè)基因型能夠有多個(gè)表型可影響基因表達(dá)，但不改變遺傳密碼不僅僅是對印跡基因有作用DNA甲基化組蛋白乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化小RNA表觀遺傳的作用允許一個(gè)基因型能夠有多個(gè)表型37基因型母親營養(yǎng)不均衡疾病易感性表觀遺傳?代謝改變生理改變生命早期表觀遺傳是否起作用基因型母親營養(yǎng)不均衡疾病易感性表觀遺傳?代謝改變生命早38表觀遺傳與疾病癌癥

甲基化是造成腫瘤抑制基因失活最常見的機(jī)制。

發(fā)育異常Angelman綜合征BeckwithWiedermann綜合征散發(fā)性Praderwilli綜合征Rett綜合征精神障礙

如精神分裂癥和雙相障礙

慢性病?

如心血管病、2型糖尿病、肥胖、高血壓表觀遺傳與疾病癌癥39

母體蛋白質(zhì)攝入受限高血壓血脂異常胰島素抵抗可改變后代基因的表觀遺傳調(diào)控如糖皮質(zhì)激素受體(GR)過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)在健康和疾病的發(fā)育起源方面，

DNA甲基化改變有沒有起到什么作用母體蛋白質(zhì)攝入受限高血壓可改變后代基因的表觀遺傳調(diào)控40對照限制蛋白質(zhì)攝入分析了用PN34的后代中GR和PPAR的甲基化情況孕期限制蛋白質(zhì)攝入是否

可影響基因的表觀遺傳調(diào)控BrJNutr.2019;97(3):435-9對照限制蛋白質(zhì)攝入分析了用PN34的后代中GR和PPAR的41BrJNutr.2019;97(3):435-9PPARmRNA表達(dá)PPAR甲基化AOX表達(dá)GRmRNA表達(dá)GR甲基化PEPCK表達(dá)ControlPR0100200300400500各母體飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）*ControlPR0200400600800100012001400各母體飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）*ControlPR708090100110120*各母體飲食組與對照組相比，DNA的甲基化(%)ControlPR0100200300400500*各母題飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）ControlPR0255075100125150*各母體飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）ControlPR708090100110120各母體飲食組與對照組相比，DNA的甲基化(%)*限制蛋白質(zhì)飲食可誘導(dǎo)表觀遺傳調(diào)控發(fā)生變化BrJNutr.2019;97(3):435-9PP42CR

與PPAR啟動子結(jié)合的MeCP2P<0.001與對照飲食組相比在低蛋白飲食母體所生后代中，

甲基CpG結(jié)合蛋白2與PPAR-α啟動子的結(jié)合減少CR與PPAR啟動子結(jié)合的MeC43GRPPARα甲基化減少轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄限制母體的蛋白質(zhì)攝入量甲基化減少靶基因表型改變靶基因限制母體的蛋白質(zhì)攝入量影響子代的表型GRPPARα甲基化減少轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄限制母體的蛋白44PPAR甲基化GR甲基化P<0.04P<0.02P<0.008甲基化%甲基化%+瘦素-瘦素+瘦素-瘦素+瘦素-瘦素+瘦素-瘦素妊娠期全面限制飲食改變后代基因的甲基化PPAR甲基化GR甲基化P<0.04P<0.02P<045小結(jié)表觀遺傳過程在發(fā)育中起著關(guān)鍵作用，與多種疾病密切相關(guān)孕期限制蛋白質(zhì)攝入可影響基因的表觀遺傳調(diào)控，導(dǎo)致后代表型改變小結(jié)表觀遺傳過程在發(fā)育中起著關(guān)鍵作用，與多種疾病密切相關(guān)46孕期營養(yǎng)對成年健康的影響早期發(fā)育與表觀遺傳隔代效應(yīng)孕期營養(yǎng)對成年健康的影響47甲基化方式是否會從一代傳到下一代?F0F1F2PR高血壓血脂異常胰島素抵抗高血壓血脂異常胰島素抵抗表型的隔代傳遞在大鼠中，F(xiàn)0代在妊娠期間用限制蛋白質(zhì)飲食喂養(yǎng)，結(jié)果造成F1代和F2代血壓升高，發(fā)生了胰島素抵抗，盡管F1代在妊娠期間的營養(yǎng)正常甲基化方式是否會從一代傳到下一代?F0F1F2PR高血壓高血48隔代效應(yīng)的定義隔代效應(yīng)隔代遺傳隔代效應(yīng)的定義隔代效應(yīng)隔代遺傳49DOHaD中的隔代效應(yīng)遺傳文化表觀遺傳DOHaD中的隔代效應(yīng)遺傳文化表觀遺傳50通過對子輩的影響，祖母的個(gè)性和育兒方法可對孫子輩產(chǎn)生間接影響。通過其育兒活動，祖母和父母的行為(如吸煙)可對嬰兒的情感發(fā)育產(chǎn)生不良影響。結(jié)論：危險(xiǎn)因素代代相傳──從祖父母傳給父母，再傳給嬰兒。PsycholRep.2019Aug;85(1):227-41危險(xiǎn)因素在3代之間的傳遞通過對子輩的影響，祖母的個(gè)性和育兒方法可對孫子輩產(chǎn)生間接影響51大鼠子宮內(nèi)糖皮質(zhì)激素暴露對胎兒出生體重的影響AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol2019;288:R34–R38大鼠子宮內(nèi)糖皮質(zhì)激素暴露對胎兒出生體重的影響AmJPhy52大鼠子宮內(nèi)糖皮質(zhì)激素暴露對PEPCK的影響AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol2019;288:R34–R38大鼠子宮內(nèi)糖皮質(zhì)激素暴露對PEPCK的影響AmJPhys53大鼠子宮內(nèi)糖皮質(zhì)激素暴露對胎兒程序的隔代效應(yīng)AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol2019;288:R34–R38大鼠子宮內(nèi)糖皮質(zhì)激素暴露對胎兒程序的隔代效應(yīng)AmJPhy54AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol2019;288:R34–R38大鼠子宮內(nèi)糖皮質(zhì)激素暴露對胰島素與血糖水平的影響AmJPhysiolRegulIntegrComp55JPhysiol2019;566:225-236F1代雌性F2代雌性妊娠期/哺乳期限制蛋白質(zhì)攝入量大鼠(R)或?qū)φ诊嬍炒笫?C)后代的胰島素抵抗指數(shù)(IRI)胰島素抵抗的隔代效應(yīng)JPhysiol2019;566:225-236F1代56糖尿病死亡率取決于祖父母緩慢生長期營養(yǎng)瑞典北部?verkalix1890年、1905年和1920年出生的人的記錄如果祖父輩在其緩慢生長期間(即青春期生長發(fā)育高峰之前)吃得太多，其孫子輩的糖尿病死亡率就升高EurJHumGenetics(2019)10:882-688糖尿病死亡率取決于祖父母緩慢生長期營養(yǎng)瑞典北部?verkal57過早死亡和患病肥胖胰島素抵抗妊娠糖尿病由于營養(yǎng)轉(zhuǎn)換，造成出生后的環(huán)境營養(yǎng)豐富巨大兒發(fā)育遲緩lowbirthweight出生后的環(huán)境非常差孕婦營養(yǎng)不良妊娠期體重增加幅度小孕婦患病胎兒發(fā)育欠佳ModifiedfromGluckmanandHanson2019巨大兒母親肥胖疾病隔代的惡性循環(huán)過早死亡和患病肥胖妊娠糖尿病由于營養(yǎng)轉(zhuǎn)換，巨大兒發(fā)育遲緩lo58隔代效應(yīng)的可能機(jī)制母系可見通過線粒體DNA產(chǎn)生的效應(yīng)?父系可見通過精子產(chǎn)生的效應(yīng)?F0F1

表型F2表觀遺傳行為文化影響F1妊娠生長變化(特別是生殖道)

青春期的時(shí)間

適應(yīng)妊娠的能力(如子宮胎盤)

誘發(fā)GDMF3…印跡基因–胚胎/胎盤干細(xì)胞

非印跡基因胚胎胚細(xì)胞對F1的影響EG細(xì)胞消失其他影響保留下來♀♀♀♀♂♂♀♂隔代效應(yīng)的可能機(jī)制母系可見通過線粒體DNA產(chǎn)生的效應(yīng)?父系可59小結(jié)隔代效應(yīng)是指表型的隔代傳遞，而不是隔代遺傳隔代效應(yīng)可能是通過祖母的表觀遺傳、行為、文化影響來后代的表型小結(jié)隔代效應(yīng)是指表型的隔代傳遞，而不是隔代遺傳60結(jié)論早期發(fā)育直接影響成年后的健康和疾病易感性，孕期營養(yǎng)可改變代謝和疾病易感性在健康和疾病的發(fā)育起源方面，表觀遺傳機(jī)制可能起著關(guān)鍵作用祖母的飲食對確定孫代患病風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義結(jié)論早期發(fā)育直接影響成年后的健康和疾病易感性，孕期營養(yǎng)可61展望迫切需要確定發(fā)育的關(guān)鍵階段，確定母體飲食改變可誘導(dǎo)哪些組織和基因組位點(diǎn)發(fā)生表觀遺傳變化，從而影響代謝和疾病易感性確定在出生后能不能逆轉(zhuǎn)這些表觀遺傳變化確定人體某個(gè)基因位點(diǎn)的變化是不是與以后發(fā)生慢性病的危險(xiǎn)性升高有關(guān)發(fā)現(xiàn)隔代效應(yīng)的關(guān)鍵點(diǎn)，遏制疾病的隔代循環(huán)在關(guān)鍵的可塑窗口期，盡早進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)，以促進(jìn)成年健康展望迫切需要確定發(fā)育的關(guān)鍵階段，確定母體飲食改變可誘導(dǎo)哪62后遺效應(yīng)與表觀遺傳課件63孕期營養(yǎng)對成年健康的影響早期發(fā)育與表觀遺傳隔代效應(yīng)孕期營養(yǎng)對成年健康的影響64健康和疾病發(fā)育起源(DoHaD)假說Barker等發(fā)現(xiàn)，在新生兒死亡率高的地區(qū)，心血管原因死亡率較高。后來有很多研究顯示，出生體重與心血管病、高血壓、2型糖尿病發(fā)生率的升高呈逆相關(guān)。動物模型研究也得出了這些結(jié)果，在這些模型研究中，母親營養(yǎng)不均衡可引起高血壓、肥胖和2型糖尿病。健康和疾病發(fā)育起源(DoHaD)假說Barker等發(fā)現(xiàn)，在新65早期發(fā)育對成年后健康的影響現(xiàn)有的大量動物試驗(yàn)、臨床研究和流行病學(xué)研究的證據(jù)明確指出：早期發(fā)育模式（一般測評指標(biāo)是出生體重）與日后發(fā)生非傳染性疾病的危險(xiǎn)性密切相關(guān)代謝綜合征:肥胖、胰島素抵抗與2型糖尿病、心血管病骨質(zhì)疏松癥心境障礙乳腺癌和卵巢癌Biolneonate1982;41:16-21早期發(fā)育對成年后健康的影響現(xiàn)有的大量動物試驗(yàn)、臨床研究和流行66低出生體重發(fā)生成年肥胖的比例高出生體重成年BMIDiabetesCare2019;21:1652-1658.低出生體重發(fā)生成年肥胖的比例高出生體重成年BMIDiabet67女性出生體重和成年后體質(zhì)指數(shù)

可預(yù)示冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)18歲時(shí)的BMI百分位數(shù)出生體重(kg[百分位數(shù)])

<11th

11th-42nd43rd-87th87th<2.50(<11th)1.01.31.33.62.50-3.18(11th-42nd)1.41.01.31.83.19-3.86(42nd-87th)1.41.01.0(ref)1.73.87(87th)1.10.91.01.5BMJ2019;330(7500):1115女性出生體重和成年后體質(zhì)指數(shù)

可預(yù)示冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)18歲時(shí)68宮內(nèi)發(fā)育遲緩可影響血糖水平Biolneonate1982;41:16-21宮內(nèi)發(fā)育遲緩可影響血糖水平Biolneonate198269出生體重和2型糖尿病的發(fā)生呈反比AnnInternMed,2019,130:278-284出生體重和2型糖尿病的發(fā)生呈反比AnnInternMed70低出生體重兒發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)大年齡組2型糖尿病發(fā)病率%DiabetesCare2019;22:944–950低出生體重兒發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)大年齡組2型糖尿病發(fā)病率%Dia71低出生體重與血壓、血脂異常有關(guān)低出生體重與血壓、血脂異常有關(guān)72低出生體重兒成年后高血壓的風(fēng)險(xiǎn)高Law等對346名22歲受試者的研究顯示：出生體重每降低1kg，成年后收縮壓升高2.7mmHg，舒張壓升高1.6mmHg低出生體重且在兒童早期（1-5歲）體重增加迅速的受試者血壓最高Circulation.2019;105:1088-1092.低出生體重兒成年后高血壓的風(fēng)險(xiǎn)高Law等對346名22歲受試73出生體重與兒童和青春期高血壓風(fēng)險(xiǎn)呈反比Hypertension2019;38;389-393出生體重與兒童和青春期高血壓風(fēng)險(xiǎn)呈反比Hypertensio74出生體重與成年后高血壓有關(guān)P<0.001Circulation.2019;94:3246-3250出生體重與成年后高血壓有關(guān)P<0.001Circulatio75胎兒規(guī)劃導(dǎo)致高血壓和腎臟疾病的機(jī)制Hypertension2019;47;502-508子宮內(nèi)事件

遺傳因素

早產(chǎn)腎單位數(shù)目較少腎小球內(nèi)高壓

腎小球肥大腎小球硬化腎單位進(jìn)一步減少高血壓鈉排泄減少腎衰胎兒規(guī)劃導(dǎo)致高血壓和腎臟疾病的機(jī)制Hypertension76低出生體重對動脈硬化的影響ArchDisChild2019;89:217–221低出生體重

早產(chǎn)兒組正常出生體重

早產(chǎn)兒組正常出生體重

足月兒組***與低出生體重早產(chǎn)兒組相比P<0.001低出生體重對動脈硬化的影響ArchDisChild2077低出生體重兒成人期CVD發(fā)生率高

——護(hù)理健康研究AnnInternMed.2019;130:278-284.低出生體重兒成人期CVD發(fā)生率高

——護(hù)理健康研究Ann78低出生體重導(dǎo)致成年后卒中風(fēng)險(xiǎn)增加Stroke2000;31;869-874出生體重

（風(fēng)險(xiǎn)比經(jīng)頭圍校正）因卒中入院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)比出血性卒中缺血性卒中≤25008.61.52501-30002.61.33001-35001.31.23501-40001.51.0>40001.01.0P值0.0030.03低出生體重導(dǎo)致成年后卒中風(fēng)險(xiǎn)增加Stroke2000;3179低出生體重和低體重指數(shù)與后期冠心病風(fēng)險(xiǎn)

的升高密切相關(guān)：縱向研究NEnglJMed2019;353:1802-9.低出生體重和低體重指數(shù)與后期冠心病風(fēng)險(xiǎn)

的升高密切相關(guān)：縱向80早期生長和后期冠心病密切相關(guān)：縱向研究NEnglJMed2019;353:1802-9.早期生長和后期冠心病密切相關(guān)：縱向研究NEnglJMe81出生體重與骨密度相關(guān)圖1：出生體重與老年男性和女性腰椎骨密度以及維生素D受體基因型之間的相關(guān)性NEnglJMed2019,59,61-73.出生體重與骨密度相關(guān)圖1：出生體重與老年男性和女性腰椎骨密度82出生體重對長期健康的影響WHOTRS916(2019)出生體重對長期健康的影響WHOTRS916(2019)83這2只小鼠在遺傳上相同，但在妊娠期間，2只小鼠媽媽的飲食不同。這只小鼠的媽媽吃的是低葉酸飲食。Agouti基因沒有甲基化，皮毛由褐色變成黃色。小鼠肥胖這只小鼠的媽媽吃的是高葉酸飲食。Agouti基因被甲基化，皮毛仍是褐色。小鼠體重正常WorkfromtheJirtlelaboratory,DukeUniversity發(fā)育可塑性由表觀遺傳所介導(dǎo)，對母體營養(yǎng)敏感這2只小鼠在遺傳上相同，但在妊娠期間，這只小鼠的媽媽吃的是低84可塑窗口期從孕前直到斷奶孕前期卵母細(xì)胞成熟期胎兒期嬰兒期JPhysiol.2019;586(8):2231-44可塑窗口期從孕前直到斷奶孕前期卵母細(xì)胞胎兒期嬰兒期JPh85卵母細(xì)胞成熟過程中單純低蛋白飲食

可使后代出現(xiàn)行為和心血管異常早期胚胎發(fā)育對母體營養(yǎng)不良易感，可導(dǎo)致出生后出現(xiàn)疾病相關(guān)表型孕前給于MF-1雌鼠低蛋白飲食，幼仔會出現(xiàn)焦慮行為，其收縮壓也有所升高。研究提示，卵母細(xì)胞成熟過程中限制性蛋白飲食

可使后代出現(xiàn)行為和心血管異常JPhysiol.2019;586(8):2231-44卵母細(xì)胞成熟過程中單純低蛋白飲食

可使后代出現(xiàn)行為和心血管異86嬰兒期營養(yǎng)過?？稍黾有难芗膊〉娘L(fēng)險(xiǎn)Circulation.2019;115(2):213-20嬰兒期營養(yǎng)過剩可增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)Circulation.87宮內(nèi)發(fā)育遲緩可引起胰島素抵抗探討胰島素敏感度異常是否是有宮內(nèi)發(fā)育遲緩史的兒童的特征結(jié)果顯示：有宮內(nèi)發(fā)育遲緩史的兒童胰島素敏感指數(shù)顯著低于正常的兒童[6.9vs.16.910-4min-1·(μU/mL);P=0.0048]急性胰島素反應(yīng)有宮內(nèi)發(fā)育遲緩史的兒童具有更高的胰島素水平(445vs.174μU/mL;P=0.005)JClinEndocrinolMetab.2019;82:402-6.宮內(nèi)發(fā)育遲緩可引起胰島素抵抗探討胰島素敏感度異常是否是有宮內(nèi)88低出生體重與孕期營養(yǎng)不良低出生體重的影響因素很多，概括起來可包括：孕期的能量攝入量與嬰兒出生體重呈正相關(guān)。孕期體重的增長與嬰兒出生體重高度相關(guān)。孕期血漿總蛋白和白蛋白低，產(chǎn)低體重兒的發(fā)生率高。貧血孕婦產(chǎn)低體重兒的發(fā)生率較高。吸煙、酗酒可能是低出生體重的一個(gè)因素，有報(bào)告過量飲酒的孕婦，其新生兒低體重的發(fā)生率可增加2.7倍。

《孕期營養(yǎng)不良對胎兒的影響》低出生體重與孕期營養(yǎng)不良低出生體重的影響因素很多，概括起來可89孕期營養(yǎng)影響男性冠心病的發(fā)生孕期營養(yǎng)影響男性冠心病的發(fā)生90妊娠后期母親的能量攝入量(kcal/d)9歲時(shí)的體重(kg)頸動脈IMT(mm)>30.5–30.5<26.3體重比較重的兒童和妊娠期能量攝入比較少的母親所生兒童，9歲時(shí)頸動脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)比較厚對性別和收縮壓進(jìn)行校正母親的能量攝入量P=0.005兒童體重P=0.006ATVB201926:1877-82

孕婦營養(yǎng)差對兒童心血管的影響妊娠后期母親的能量攝入量(kcal/d)9歲時(shí)的體重(k91孕鼠低蛋白飲食使剛斷奶大鼠發(fā)生高血壓ClinNutr.1994;13(5):319-24.孕鼠低蛋白飲食使剛斷奶大鼠發(fā)生高血壓ClinNutr.192缺氧和營養(yǎng)不良可誘導(dǎo)心臟重構(gòu)動物實(shí)驗(yàn)中通過對3組妊娠15d的S-D大鼠(缺氧組、營養(yǎng)限制組、對照組)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)：妊娠晚期因孕鼠處于缺氧環(huán)境和營養(yǎng)限制而生長受限的胎仔將會在4-7個(gè)月齡誘導(dǎo)心臟重構(gòu)，并且對缺血再灌注損傷的修復(fù)作用減弱。這說明在發(fā)育過程中，遭遇缺氧和營養(yǎng)不良環(huán)境的胎兒將會產(chǎn)生成人期病理性心臟重構(gòu)、舒張功能受限、對缺血損傷的敏感性增加。FasehJ，2019;20：E536-45缺氧和營養(yǎng)不良可誘導(dǎo)心臟重構(gòu)動物實(shí)驗(yàn)中通過對3組妊娠15d的93小結(jié)早期發(fā)育模式與日后發(fā)生非傳染性疾病的危險(xiǎn)性密切相關(guān)低出生體重兒在青春期或成年后患糖尿病、高血壓等疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高發(fā)育可塑性由表觀遺傳所介導(dǎo)，對母體營養(yǎng)敏感，孕期營養(yǎng)不良可誘導(dǎo)慢性病易感性小結(jié)早期發(fā)育模式與日后發(fā)生非傳染性疾病的危險(xiǎn)性密切相關(guān)94子宮內(nèi)環(huán)境差可使代謝作用發(fā)生改變，可誘導(dǎo)以后對疾病的易感性，這些作用是通過改變胎兒基因的表觀遺傳調(diào)控產(chǎn)生的嗎?健康和疾病發(fā)育起源(DoHaD)假說以上這些研究說明，哺乳動物出生前和出生后發(fā)育的關(guān)鍵階段，對一些發(fā)育途徑有影響，可誘導(dǎo)代謝作用發(fā)生永久性變化，可誘導(dǎo)慢性病易感性。子宮內(nèi)環(huán)境差可使代謝作用發(fā)生改變，可誘導(dǎo)以后對疾病的易感性，95早期發(fā)育及孕期營養(yǎng)對成年健康的影響早期發(fā)育對表觀遺傳的影響隔代效應(yīng)早期發(fā)育及孕期營養(yǎng)對成年健康的影響96早期發(fā)育與表觀遺傳基因表觀遺傳早期生活環(huán)境(營養(yǎng))表型疾病易感性＋早期發(fā)育與表觀遺傳基因表觀遺傳早期生活環(huán)境表型疾病易感性＋97表觀遺傳字面意思是“遺傳的外表”表觀遺傳學(xué)是研究DNA序列未變化的情況下基因活性發(fā)生可遺傳變化的學(xué)科表觀遺傳過程主要包括：DNA甲基化組蛋白修飾微小RNA表觀遺傳字面意思是“遺傳的外表”98體內(nèi)受精卵8細(xì)胞胚神經(jīng)細(xì)胞心肌血細(xì)胞表觀遺傳過程在發(fā)育中起著關(guān)鍵作用基因組印跡女性X染色體失活組織分化體內(nèi)受精卵8細(xì)胞胚神經(jīng)細(xì)胞心肌血細(xì)胞表觀遺傳過程在發(fā)育中起著99表觀遺傳的作用允許一個(gè)基因型能夠有多個(gè)表型可影響基因表達(dá)，但不改變遺傳密碼不僅僅是對印跡基因有作用DNA甲基化組蛋白乙?；?、磷酸化、甲基化、泛素化小RNA表觀遺傳的作用允許一個(gè)基因型能夠有多個(gè)表型100基因型母親營養(yǎng)不均衡疾病易感性表觀遺傳?代謝改變生理改變生命早期表觀遺傳是否起作用基因型母親營養(yǎng)不均衡疾病易感性表觀遺傳?代謝改變生命早101表觀遺傳與疾病癌癥

甲基化是造成腫瘤抑制基因失活最常見的機(jī)制。

發(fā)育異常Angelman綜合征BeckwithWiedermann綜合征散發(fā)性Praderwilli綜合征Rett綜合征精神障礙

如精神分裂癥和雙相障礙

慢性病?

如心血管病、2型糖尿病、肥胖、高血壓表觀遺傳與疾病癌癥102

母體蛋白質(zhì)攝入受限高血壓血脂異常胰島素抵抗可改變后代基因的表觀遺傳調(diào)控如糖皮質(zhì)激素受體(GR)過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)在健康和疾病的發(fā)育起源方面，

DNA甲基化改變有沒有起到什么作用母體蛋白質(zhì)攝入受限高血壓可改變后代基因的表觀遺傳調(diào)控103對照限制蛋白質(zhì)攝入分析了用PN34的后代中GR和PPAR的甲基化情況孕期限制蛋白質(zhì)攝入是否

可影響基因的表觀遺傳調(diào)控BrJNutr.2019;97(3):435-9對照限制蛋白質(zhì)攝入分析了用PN34的后代中GR和PPAR的104BrJNutr.2019;97(3):435-9PPARmRNA表達(dá)PPAR甲基化AOX表達(dá)GRmRNA表達(dá)GR甲基化PEPCK表達(dá)ControlPR0100200300400500各母體飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）*ControlPR0200400600800100012001400各母體飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）*ControlPR708090100110120*各母體飲食組與對照組相比，DNA的甲基化(%)ControlPR0100200300400500*各母題飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）ControlPR0255075100125150*各母體飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）ControlPR708090100110120各母體飲食組與對照組相比，DNA的甲基化(%)*限制蛋白質(zhì)飲食可誘導(dǎo)表觀遺傳調(diào)控發(fā)生變化BrJNutr.2019;97(3):435-9PP105CR

與PPAR啟動子結(jié)合的MeCP2P<0.001與對照飲食組相比在低蛋白飲食母體所生后代中，

甲基CpG結(jié)合蛋白2與PPAR-α啟動子的結(jié)合減少CR與PPAR啟動子結(jié)合的MeC106GRPPARα甲基化減少轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄限制母體的蛋白質(zhì)攝入量甲基化減少靶基因表型改變靶基因限制母體的蛋白質(zhì)攝入量影響子代的表型GRPPARα甲基化減少轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄限制母體的蛋白107PPAR甲基化GR甲基化P<0.04P<0.02P<0.008甲基化%甲基化%+瘦素-瘦素+瘦素-瘦素+瘦素-瘦素+瘦素-瘦素妊娠期全面限制飲食改變后代基因的甲基化PPAR甲基化GR甲基化P<0.04P<0.02P<0108小結(jié)表觀遺傳過程在發(fā)育中起著關(guān)鍵作用，與多種疾病密切相關(guān)孕期限制蛋白質(zhì)攝入可影響基因的表觀遺傳調(diào)控，導(dǎo)致后代表型改變小結(jié)表觀遺傳過程在發(fā)育中起著關(guān)鍵作用，與多種疾病密切相關(guān)109孕期營養(yǎng)對成年健康的影響早期發(fā)育與表觀遺傳隔代效應(yīng)孕期營養(yǎng)對成年健康的影響110甲基化方式是否會從一代傳到下一代?F0F1F2PR高血壓血脂異常胰島素抵抗高血壓血脂異常胰島素抵抗表型的隔代傳遞在大鼠中，F(xiàn)0代在妊娠期間用限制蛋白質(zhì)飲食喂養(yǎng)，結(jié)果造成F1代和F2代血壓升高，發(fā)生了胰島素抵抗，盡管F1代在妊娠期間的營養(yǎng)正常甲基化方式是否會從一代傳到下一代?F0F1F2PR高血壓高血111隔代效應(yīng)的定義隔代效應(yīng)隔代遺傳隔代效應(yīng)的定義隔代效應(yīng)隔代遺傳112DOHaD中的隔代效應(yīng)遺傳文化表觀遺傳DOHaD中的隔代效應(yīng)遺傳文化表觀遺傳113通過對子輩的影響，祖母的個(gè)性和育兒方法可對孫子輩產(chǎn)生間接影響。通過其育兒活動，祖母和父母的行為(如吸煙)可對嬰兒的情感發(fā)育產(chǎn)生不良影響。結(jié)論：危險(xiǎn)因素代代相傳──從祖父母傳給父母，再傳給嬰兒。PsycholRep.2019Aug;85(1):227-41危險(xiǎn)因素在3代之間的傳遞通