ALK陽(yáng)性NSCLC一線治療及腦轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)更新課件

ALK陽(yáng)性NSCLC一線治療

及腦轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)更新

ALK陽(yáng)性NSCLC一線治療

及腦轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)更新

2009

2005年之前2005-20092009-2015

2015之后肺癌臨床治療策略發(fā)生相應(yīng)變革

化療

化療+靶向治療靶向治療+化療靶向治療+化療+免疫治療分子治療時(shí)代2005年之前2005-20092009-2驅(qū)動(dòng)基因靶向治療帶來(lái)生存獲益--LCMC研究KrisMG,etal.JAMA2014;311:1998-2006驅(qū)動(dòng)基因靶向治療帶來(lái)生存獲益KrisMG,etal.LCMC分層研究結(jié)果KrisMG,etal.JAMA2014;311:1998-2006EGFR敏感患者--mOS為4.0年ALK陽(yáng)性患者---mOS達(dá)到4.3年其他EGFR突變?nèi)巳骸猰OS為3.3年LCMC分層研究結(jié)果KrisMG,etal.JAMAALK抑制劑在NSCLC中的發(fā)展歷程2011年FDA批準(zhǔn)ALK+NSCLC

2013年獲CFDA批準(zhǔn)ALK+NSCLC

2015年FDA批準(zhǔn)ROS1+NSCLCALK抑制劑在NSCLC中的發(fā)展歷程2011年FDA批準(zhǔn)ALPROFILE1014研究設(shè)計(jì)主要入組標(biāo)準(zhǔn)FISH法測(cè)定ALK陽(yáng)性a局部晚期，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC無(wú)既往系統(tǒng)性治療的晚期患者ECOGPS0?2病灶可測(cè)量經(jīng)治療穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可入組N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

連續(xù)用藥(N=172)培美曲塞

500mg/m2

+

順鉑75mg/m2

或卡鉑AUC5–6q3w,

≤6個(gè)周期

(N=171)研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)PFS(RECISTv1.1,IRR審核)次要終點(diǎn)ORROS安全性

患者生活質(zhì)量報(bào)告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D)隨機(jī)分組

疾病進(jìn)展后允許交叉至克唑替尼組c

aALK狀態(tài)由中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，采用Abbott‘sVysisALKBreakApartFISHProbeKit

b分層因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亞洲人vs.非亞洲人，腦轉(zhuǎn)移

（有vs.無(wú)）cIRR審核b

研究時(shí)間：2011-01–2013-07SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77PROFILE1014研究設(shè)計(jì)主要入組標(biāo)準(zhǔn)N=343克唑替

克唑替尼組(N=172)化療組(N=171)事件,n(%)100(58)137(80)中位,月10.97.0HR(95%CI)0.45(0.35?0.60)Pa<0.001PFS概率(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35時(shí)間(月) 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)克唑替尼組

化療組SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77PROFILE1014臨床試驗(yàn)結(jié)果a根據(jù)基線分層因素分層的雙側(cè)log秩檢驗(yàn)克唑替尼組化療組事件,n(%)100(58)137克唑替尼起效快，緩解持續(xù)時(shí)間是化療的2倍

克唑替尼

(N=172)化療a

(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77)

ORR95%置信區(qū)間

CI67–8137–53治療差異,%

95%Cib29

20?39

Pb

<0.0001到達(dá)緩解的中位時(shí)間,c

周

6.112.1

數(shù)值范圍2.7?41.45.1?36.7緩解持續(xù)中位時(shí)間,c,d

周49.022.9

95%CIe35.1?60.018.0?25.1ORR(95%exactCI;%)克唑替尼化療A交叉至克唑替尼組之前

bPearsonχ2testC客觀緩解的患者

dKaplan?MeiermethodeBrookmeyer?CrowleymethodMokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)克唑替尼起效快，緩解持續(xù)時(shí)間是化療的2倍

克唑替尼

(N=1SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77次要終點(diǎn)：OS（至分析PFS時(shí)）原因分析：1、僅有90/343（26%）的死亡2、70%的化療組交叉到Crizotinib組SolomonBJ,etal.NEnglJMe根據(jù)RPSFTM模型檢驗(yàn)OS差異，

克唑替尼組死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯優(yōu)于化療組根據(jù)RPSFTM模型檢驗(yàn)OS差異，

克唑替尼組死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯優(yōu)n(%)克唑替尼組(n=171)化療組(n=169)b不良事件任何級(jí)別3/4級(jí)任何級(jí)別3/4級(jí)視覺(jué)異常c122(71)1(1)16(9)0腹瀉105(61)4(2)22(13)1(1)水腫d83(49)1(1)21(12)1(1)嘔吐78(46)3(2)60(36)5(3)便秘74(43)3(2)51(30)0轉(zhuǎn)氨酶升高d61(36)24(14)22(13)4(2)上呼吸道感染d55(32)021(12)1(1)腹痛d45(26)020(12)0味覺(jué)障礙45(26)09(5)0頭痛37(22)2(1)25(15)0發(fā)熱32(19)018(11)1(1)眩暈d31(18)017(10)2(1)肢體末端疼痛27(16)0 12(7)0任何原因引起的克唑替尼組比化療組

發(fā)生率絕對(duì)值高5%的不良事件aa≥15%的患者未校正兩組間治療時(shí)間的差異

b交叉至克唑替尼組之前；c組合名稱包括視力損傷，閃光，視物模糊，飛蚊癥，視敏度下降復(fù)視，畏光d組合名稱SolomonBJ,etal.NEnglJMed

2014;371:2167?77n(%)克唑替尼組(n=171)化療組(n=169)bn(%)克唑替尼組(n=171)化療組(n=169)b不良事件任何級(jí)別3/4級(jí)任何級(jí)別3/4級(jí)疲乏49(29)5(3)65(38)4(2)中性粒細(xì)胞減少c36(21)19(11)51(30)26(15)口腔炎c24(14)1(1)34(20)2(1)無(wú)力22(13)041(24)2(1)貧血c15(9)054(32)15(9)白細(xì)胞減少c12(7)3(2)26(15)9(5)血小板減少c2(1)031(18)11(7)任何原因引起的化療組比克唑替尼組

發(fā)生率絕對(duì)值高5%的不良事件aa≥15%的患者未校正

兩組間治療時(shí)間的差異

b交叉到克唑替尼組之前c組合名稱SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77n(%)克唑替尼組(n=171)化療組(n=169)b患者報(bào)告結(jié)果：

總體生活質(zhì)量和功能模塊（QLQ-C30）SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77*P<0.001;?P<0.051050?5?10?15與基線相比的平均變化克唑替尼組化療組****?*改善總體生活質(zhì)量軀體功能社交功能角色功能認(rèn)知功能情感功能一線克唑替尼治療顯著改善患者的情感功能和總體生活質(zhì)量；而一線接受化療的患者，總體生活質(zhì)量顯著下降患者報(bào)告結(jié)果：

總體生活質(zhì)量和功能模塊（QLQ-C30）So結(jié)論

1、克唑替尼針對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC的療效可被不同臨床研究重復(fù)，

一線使用，獲益最佳（

ORR：60%-74%；DCR83%-90%;PFS：7.7-10.9個(gè)月）2、對(duì)于未經(jīng)治療的ALK陽(yáng)性NSCLC患者，克唑替尼在無(wú)進(jìn)展生存期、客觀緩解率、減輕肺癌癥狀以及改善整體生活質(zhì)量方面均優(yōu)于培美曲塞聯(lián)合鉑類化療。EnriquetaFelip,etal.2015ASCO8101#.結(jié)論

EnriquetaFelip,etal.DesiredOutcomesEstablishefficacyofcrizotinibin1st-lineALK-positiveadvancedNSCLCinEastAsiaCompletionoftrialrequiredtosupportXALKORIpostapprovalcommitmentEnrollmentCriteriaALK-positivelocallyadvanced/metastaticnon-squamousNSCLCNopriortreatmentforadvanceddiseaseStratificationECOGPS0-1vs2Crizotinib250mgBIDonacontinuousdosingschedulePem/CisplatinorPem/CarboplatinIVDay1,21-daycycleN~200StudyA8081029DesignDesign&LogisticsRandomized,open-labelstudyStudyStart:FSFVon29Sep2012Enrollment:China,HongKong,Taiwan,Thailand,andMalaysiaEndpoints1o: PFSindependentradiologyreview

2o: ORR,OS,OSat1-yrand18mo,DR,DCRat12wks,TTR,Safety,TTD,QoLRANDOMIZATION~100~100PROFILE1029Phase3StudyDesign:Crizotinib1st-lineStudyALK-positive

NSCLCinEastAsia

PrimaryEndpoint：PFSSecondaryEndpoints：ORR,OS,DCRat12weeksandsoonDesiredOutcomesEstablisheffi中國(guó)ALK陽(yáng)性患者回顧性分析中國(guó)ALK陽(yáng)性患者回顧性分析中國(guó)數(shù)據(jù)一：上海胸科ALK陽(yáng)性患者回顧性分析

67例中國(guó)患者，中位PFS10.3個(gè)月(95%CI:8.6-12.0)1年生存期：78%ShaohuaCui,etal.MedOncol(2015)32:180中國(guó)數(shù)據(jù)一：上海胸科ALK陽(yáng)性患者回顧性分析67例中國(guó)患者中國(guó)數(shù)據(jù)一：克唑替尼療效與治療線數(shù)一線治療14.3個(gè)月

vs二線/三線治療10.0個(gè)月ShaohuaCui,etal.MedOncol(2015)32:180中國(guó)數(shù)據(jù)一：克唑替尼療效與治療線數(shù)一線治療14.3個(gè)月vs中國(guó)數(shù)據(jù)二：廣東省人民醫(yī)院回顧分析回顧性分析68例ALK陽(yáng)性NSCLC患者，接受克唑替尼后的療效分為克唑替尼一線治療組（22例）；二線治療組（29例）；二線及以上治療組（46例）Jinji,Yang,etal.2015ASCOAbs:19139中國(guó)數(shù)據(jù)二：廣東省人民醫(yī)院回顧分析回顧性分析68例ALK陽(yáng)性Jinji,Yang,etal.2015ASCOAbs:19139與化療相互序貫時(shí)克唑替尼一線治療療效優(yōu)于二三線Jinji,Yang,etal.2015ASCO小結(jié)ALK陽(yáng)性NSCLC患者一線使用克唑替尼治療，可以達(dá)到最佳的療效的生活質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)最大的治療獲益！中國(guó)患者回顧性分析顯示，克唑替尼一線治療可能獲得更佳療效。ORR82%mPFS13.8-14.3個(gè)月小結(jié)ALK陽(yáng)性NSCLC患者一線使用克唑替尼治療，可以達(dá)到最以往關(guān)于克唑替尼和腦轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)服藥5小時(shí)后CSF濃度為0.0026μmol/L，CSF/Plasma=0.0026，低于體外IC50濃度的170倍。以往關(guān)于克唑替尼和腦轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)服藥5小時(shí)后CSF濃度為0.0PROFILE1005，PROFILE1007臨床研究，回顧性臨床研究評(píng)價(jià)Crizotinib在腦轉(zhuǎn)移患者中的獲益情況。JClinOncol33:1881-1888.@2015byAmericanSocietyofClinicalOncologyPROFILE1005，PROFILE1007臨床研究，試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)1.未治療的腦轉(zhuǎn)移患者中：

12周時(shí)的系統(tǒng)病灶控制率為63%，顱內(nèi)病灶的控制率為56%

顱內(nèi)病灶進(jìn)展時(shí)間為7個(gè)月，系統(tǒng)病灶進(jìn)展時(shí)間為12.5個(gè)月2.治療過(guò)的腦轉(zhuǎn)移患者中：

12周時(shí)的系統(tǒng)病灶控制率為65%，顱內(nèi)病灶的控制率為62%

顱內(nèi)病灶進(jìn)展時(shí)間為13.2個(gè)月，系統(tǒng)病灶進(jìn)展時(shí)間為14個(gè)月JClinOncol33:1881-1888.@2015byAmericanSocietyofClinicalOncology1.未治療的腦轉(zhuǎn)移患者中：JClinOncol33:CNS是克唑替尼治療過(guò)程中最常出現(xiàn)的進(jìn)展部位，無(wú)論是新病灶的出現(xiàn)還是原轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展。ALK陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移的患者，無(wú)論是否接受過(guò)治療，接受克唑替尼治療都能有效控制全身以及顱內(nèi)病灶的發(fā)展。JClinOncol33:1881-1888.@2015byAmericanSocietyofClinicalOncologyCNS是克唑替尼治療過(guò)程中最常出現(xiàn)的進(jìn)展部位，無(wú)論是新病灶的IntracranialEfficacyofFirst-line

Crizotinibvs.Chemotherapyin

ALK-positiveNSCLC

一線克唑替尼對(duì)比化療對(duì)于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的療效（PROFILE1014）

BJSolomon,1FCappuzzo,2EFelip,3FBlackhall,4DBCosta,5

D-WKim,6KNakagawa,7,Melbourne,Australia;2IstitutoToscanoTumori,Livorno,Italy;

3Valld’HebronUniversityHospitalandValld’HebronInstituteofOncology(VHIO),Barcelona,Spain;4ManchesterUniversityandTheChristieHospitalNHSFoundationTrust,Manchester,UK;5BethIsraelDeaconessMedicalCenter,HarvaY-LWu,8TMekhail,9JPaolini,10

JTursi,10TUsari,10KDWilner,11PSelaru,11TMok12

1PeterMacCallumCancerCentrerdMedicalSchool,Boston,MA,USA;6SeoulNationalUniversityHospital,Seoul,SouthKorea;7KinkiUniversity,Osaka,Japan;8GuangdongLungCancerInstitute,Guangzhou,China;9FloridaHospitalCancerInstitute,Orlando,FL,USA;10PfizerOncology,Milan,Italy;11PfizerOncology,LaJolla,CA,USA;

12StateKeyLaboratoryofSouthChina,HongKongCancerInstitute,TheChineseUniversityofHongKong,Shatin,ChinaAbstract1238IntracranialEfficacyofFirst整體人群及基線時(shí)有/無(wú)腦轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)療效?PFS

HR0.450.40.51(95%CI)(0.35–0.60)(0.23–0.69)(0.38–0.69)Pc<0.001<0.001<0.001克唑替尼顯著降低ITT人群，基線時(shí)有/無(wú)腦轉(zhuǎn)移人群的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)基線特征：克唑替尼組與化療組均有22%患者在隨機(jī)入組時(shí)，伴有腦轉(zhuǎn)移aByIRR;batbaseline;ctwo-sidedlog-ranktest(ITTpopulation:stratified;patientsubgroupswith/withoutbaselinebrainmetastases:unstratified);dcrizotinibvs.chemotherapy;etwo-sidedPearsonχ2test整體人群及基線時(shí)有/無(wú)腦轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)療效?PFSHR0.4整體人群及基線時(shí)有/無(wú)腦轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)療效?ORR克唑替尼顯著提高ITT人群，基線時(shí)有/無(wú)腦轉(zhuǎn)移人群的疾病有效緩解率基線特征：克唑替尼組與化療組均有22%患者在隨機(jī)入組時(shí)，伴有腦轉(zhuǎn)移aByIRR;batbaseline;ctwo-sidedlog-ranktest(ITTpopulation:stratified;patientsubgroupswith/withoutbaselinebrainmetastases:unstratified);dcrizotinibvs.chemotherapy;etwo-sidedPearsonχ2test整體人群及基線時(shí)有/無(wú)腦轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)療效?ORR克唑替尼顯著克唑替尼組在顱內(nèi)病灶PD前/后的治療持續(xù)時(shí)間30顱內(nèi)進(jìn)展后治療持續(xù)時(shí)間:a

中位20.4周(range:3.3?84.4)aAmongthe22patientsreceivingcrizotinibfor≥3weeksbeyondintracranialPD克唑替尼組在顱內(nèi)病灶PD前/后的治療持續(xù)時(shí)間30顱內(nèi)進(jìn)展后治KimberlyL，etal.Journalofclinicaloncology2015.62.0138最新研究：有ALK基因重排的NSCLC患者中，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后中位總生存期超過(guò)了4年KimberlyL，etal.Journalof31入組患者及方法：回顧性分析來(lái)自6個(gè)中心的90位腦轉(zhuǎn)移ALK陽(yáng)性NSCLC患者：84位接受過(guò)放射治療（SRS或WBRT）聯(lián)合ALK-TKI治療，6位僅接受ALK-TKI治療評(píng)價(jià)終點(diǎn)：顱內(nèi)病灶PFS和OS84例患者接受過(guò)克唑替尼治療，41例患者接受過(guò)二代ALK-TKI治療（Ceritinib，N=21；AP26113N=16；ALECTINIBN=2；X-396，N=2）KimberlyL，etal.Journalofclinicaloncology2015.62.0138研究設(shè)計(jì)入組患者及方法：KimberlyL，etal.Jou32有ALK基因重排患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后中位總生存期長(zhǎng)達(dá)49.5月

，顱內(nèi)病灶無(wú)進(jìn)展時(shí)間為11.9月。KimberlyL，etal.Journalofclinicaloncology2015.62.01381.這些患者確診腦轉(zhuǎn)移之后有93.3%接受了腦部放療。有ALK基因重排患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后KimberlyL，et33伴有顱外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，生存期顯著縮短（32.6mvs.notreached,P=0.003)；KPS評(píng)分是OS的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素，KPS90-100，OS為54.8m；KPS70-80，OS為27.8m；KPS〈70，OS為3.5m（P〈0.001）KimberlyL，etal.Journalofclinicaloncology2015.62.0138單純腦轉(zhuǎn)移患者生存期長(zhǎng)于同時(shí)伴有腦外轉(zhuǎn)移者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)，身體狀況好者優(yōu)于身體狀況較差者伴有顱外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，生存期顯著縮短（32.6mvs.34診斷時(shí)顱內(nèi)病灶的數(shù)量，與長(zhǎng)期生存未見(jiàn)顯著相關(guān)；在使用ALK-TKI前，即出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，生存期較接受ALK-TKI治療過(guò)程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者更長(zhǎng)，提示：應(yīng)用放療加強(qiáng)對(duì)CNS病灶的控制，是影響OS的重要因素KimberlyL，etal.Journalofclinicaloncology2015.62.0138爐內(nèi)病灶數(shù)量與長(zhǎng)期生存無(wú)顯著相關(guān)；用ALK靶向治療的時(shí)機(jī)對(duì)生存有很大的影響。診斷時(shí)顱內(nèi)病灶的數(shù)量，與長(zhǎng)期生存未見(jiàn)顯著相關(guān)；Kimberl352016年最新NCCN指南

V3中ALK陽(yáng)性

NSCLC中腦轉(zhuǎn)移PD后治療更新繼續(xù)使用ALK-I推薦Ceritinib/Alectinib2016年最新NCCN指南V3中ALK陽(yáng)性

NSCLC中36結(jié)論37一線克唑替尼治療，對(duì)于無(wú)論是否在基線時(shí)存在腦轉(zhuǎn)移的ALK陽(yáng)性NSCLC，均顯示出了良好的療效12周時(shí)，顱內(nèi)病灶的疾病控制率達(dá)到56%；對(duì)于基線時(shí)有腦轉(zhuǎn)移的患者，PFS達(dá)到9.0個(gè)月；

對(duì)于接受克唑替尼治療的患者，顱內(nèi)病灶進(jìn)展后治療持續(xù)時(shí)間，中位20.4周對(duì)于伴有腦轉(zhuǎn)移的ALK陽(yáng)性患者，ALK抑制劑克唑替尼，聯(lián)合放療，可以獲得49.5個(gè)月的長(zhǎng)期生存。結(jié)論37一線克唑替尼治療，對(duì)于無(wú)論是否在基線時(shí)存在腦轉(zhuǎn)移的

ALK陽(yáng)性NSCLC一線治療

及腦轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)更新

ALK陽(yáng)性NSCLC一線治療

及腦轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)更新

2009

2005年之前2005-20092009-2015

2015之后肺癌臨床治療策略發(fā)生相應(yīng)變革

化療

化療+靶向治療靶向治療+化療靶向治療+化療+免疫治療分子治療時(shí)代2005年之前2005-20092009-2驅(qū)動(dòng)基因靶向治療帶來(lái)生存獲益--LCMC研究KrisMG,etal.JAMA2014;311:1998-2006驅(qū)動(dòng)基因靶向治療帶來(lái)生存獲益KrisMG,etal.LCMC分層研究結(jié)果KrisMG,etal.JAMA2014;311:1998-2006EGFR敏感患者--mOS為4.0年ALK陽(yáng)性患者---mOS達(dá)到4.3年其他EGFR突變?nèi)巳骸猰OS為3.3年LCMC分層研究結(jié)果KrisMG,etal.JAMAALK抑制劑在NSCLC中的發(fā)展歷程2011年FDA批準(zhǔn)ALK+NSCLC

2013年獲CFDA批準(zhǔn)ALK+NSCLC

2015年FDA批準(zhǔn)ROS1+NSCLCALK抑制劑在NSCLC中的發(fā)展歷程2011年FDA批準(zhǔn)ALPROFILE1014研究設(shè)計(jì)主要入組標(biāo)準(zhǔn)FISH法測(cè)定ALK陽(yáng)性a局部晚期，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC無(wú)既往系統(tǒng)性治療的晚期患者ECOGPS0?2病灶可測(cè)量經(jīng)治療穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可入組N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

連續(xù)用藥(N=172)培美曲塞

500mg/m2

+

順鉑75mg/m2

或卡鉑AUC5–6q3w,

≤6個(gè)周期

(N=171)研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)PFS(RECISTv1.1,IRR審核)次要終點(diǎn)ORROS安全性

患者生活質(zhì)量報(bào)告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D)隨機(jī)分組

疾病進(jìn)展后允許交叉至克唑替尼組c

aALK狀態(tài)由中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，采用Abbott‘sVysisALKBreakApartFISHProbeKit

b分層因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亞洲人vs.非亞洲人，腦轉(zhuǎn)移

（有vs.無(wú)）cIRR審核b

研究時(shí)間：2011-01–2013-07SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77PROFILE1014研究設(shè)計(jì)主要入組標(biāo)準(zhǔn)N=343克唑替

克唑替尼組(N=172)化療組(N=171)事件,n(%)100(58)137(80)中位,月10.97.0HR(95%CI)0.45(0.35?0.60)Pa<0.001PFS概率(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35時(shí)間(月) 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)克唑替尼組

化療組SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77PROFILE1014臨床試驗(yàn)結(jié)果a根據(jù)基線分層因素分層的雙側(cè)log秩檢驗(yàn)克唑替尼組化療組事件,n(%)100(58)137克唑替尼起效快，緩解持續(xù)時(shí)間是化療的2倍

克唑替尼

(N=172)化療a

(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77)

ORR95%置信區(qū)間

CI67–8137–53治療差異,%

95%Cib29

20?39

Pb

<0.0001到達(dá)緩解的中位時(shí)間,c

周

6.112.1

數(shù)值范圍2.7?41.45.1?36.7緩解持續(xù)中位時(shí)間,c,d

周49.022.9

95%CIe35.1?60.018.0?25.1ORR(95%exactCI;%)克唑替尼化療A交叉至克唑替尼組之前

bPearsonχ2testC客觀緩解的患者

dKaplan?MeiermethodeBrookmeyer?CrowleymethodMokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)克唑替尼起效快，緩解持續(xù)時(shí)間是化療的2倍

克唑替尼

(N=1SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77次要終點(diǎn)：OS（至分析PFS時(shí)）原因分析：1、僅有90/343（26%）的死亡2、70%的化療組交叉到Crizotinib組SolomonBJ,etal.NEnglJMe根據(jù)RPSFTM模型檢驗(yàn)OS差異，

克唑替尼組死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯優(yōu)于化療組根據(jù)RPSFTM模型檢驗(yàn)OS差異，

克唑替尼組死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯優(yōu)n(%)克唑替尼組(n=171)化療組(n=169)b不良事件任何級(jí)別3/4級(jí)任何級(jí)別3/4級(jí)視覺(jué)異常c122(71)1(1)16(9)0腹瀉105(61)4(2)22(13)1(1)水腫d83(49)1(1)21(12)1(1)嘔吐78(46)3(2)60(36)5(3)便秘74(43)3(2)51(30)0轉(zhuǎn)氨酶升高d61(36)24(14)22(13)4(2)上呼吸道感染d55(32)021(12)1(1)腹痛d45(26)020(12)0味覺(jué)障礙45(26)09(5)0頭痛37(22)2(1)25(15)0發(fā)熱32(19)018(11)1(1)眩暈d31(18)017(10)2(1)肢體末端疼痛27(16)0 12(7)0任何原因引起的克唑替尼組比化療組

發(fā)生率絕對(duì)值高5%的不良事件aa≥15%的患者未校正兩組間治療時(shí)間的差異

b交叉至克唑替尼組之前；c組合名稱包括視力損傷，閃光，視物模糊，飛蚊癥，視敏度下降復(fù)視，畏光d組合名稱SolomonBJ,etal.NEnglJMed

2014;371:2167?77n(%)克唑替尼組(n=171)化療組(n=169)bn(%)克唑替尼組(n=171)化療組(n=169)b不良事件任何級(jí)別3/4級(jí)任何級(jí)別3/4級(jí)疲乏49(29)5(3)65(38)4(2)中性粒細(xì)胞減少c36(21)19(11)51(30)26(15)口腔炎c24(14)1(1)34(20)2(1)無(wú)力22(13)041(24)2(1)貧血c15(9)054(32)15(9)白細(xì)胞減少c12(7)3(2)26(15)9(5)血小板減少c2(1)031(18)11(7)任何原因引起的化療組比克唑替尼組

發(fā)生率絕對(duì)值高5%的不良事件aa≥15%的患者未校正

兩組間治療時(shí)間的差異

b交叉到克唑替尼組之前c組合名稱SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77n(%)克唑替尼組(n=171)化療組(n=169)b患者報(bào)告結(jié)果：

總體生活質(zhì)量和功能模塊（QLQ-C30）SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77*P<0.001;?P<0.051050?5?10?15與基線相比的平均變化克唑替尼組化療組****?*改善總體生活質(zhì)量軀體功能社交功能角色功能認(rèn)知功能情感功能一線克唑替尼治療顯著改善患者的情感功能和總體生活質(zhì)量；而一線接受化療的患者，總體生活質(zhì)量顯著下降患者報(bào)告結(jié)果：

總體生活質(zhì)量和功能模塊（QLQ-C30）So結(jié)論

1、克唑替尼針對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC的療效可被不同臨床研究重復(fù)，

一線使用，獲益最佳（

ORR：60%-74%；DCR83%-90%;PFS：7.7-10.9個(gè)月）2、對(duì)于未經(jīng)治療的ALK陽(yáng)性NSCLC患者，克唑替尼在無(wú)進(jìn)展生存期、客觀緩解率、減輕肺癌癥狀以及改善整體生活質(zhì)量方面均優(yōu)于培美曲塞聯(lián)合鉑類化療。EnriquetaFelip,etal.2015ASCO8101#.結(jié)論

EnriquetaFelip,etal.DesiredOutcomesEstablishefficacyofcrizotinibin1st-lineALK-positiveadvancedNSCLCinEastAsiaCompletionoftrialrequiredtosupportXALKORIpostapprovalcommitmentEnrollmentCriteriaALK-positivelocallyadvanced/metastaticnon-squamousNSCLCNopriortreatmentforadvanceddiseaseStratificationECOGPS0-1vs2Crizotinib250mgBIDonacontinuousdosingschedulePem/CisplatinorPem/CarboplatinIVDay1,21-daycycleN~200StudyA8081029DesignDesign&LogisticsRandomized,open-labelstudyStudyStart:FSFVon29Sep2012Enrollment:China,HongKong,Taiwan,Thailand,andMalaysiaEndpoints1o: PFSindependentradiologyreview

2o: ORR,OS,OSat1-yrand18mo,DR,DCRat12wks,TTR,Safety,TTD,QoLRANDOMIZATION~100~100PROFILE1029Phase3StudyDesign:Crizotinib1st-lineStudyALK-positive

NSCLCinEastAsia

PrimaryEndpoint：PFSSecondaryEndpoints：ORR,OS,DCRat12weeksandsoonDesiredOutcomesEstablisheffi中國(guó)ALK陽(yáng)性患者回顧性分析中國(guó)ALK陽(yáng)性患者回顧性分析中國(guó)數(shù)據(jù)一：上海胸科ALK陽(yáng)性患者回顧性分析

67例中國(guó)患者，中位PFS10.3個(gè)月(95%CI:8.6-12.0)1年生存期：78%ShaohuaCui,etal.MedOncol(2015)32:180中國(guó)數(shù)據(jù)一：上海胸科ALK陽(yáng)性患者回顧性分析67例中國(guó)患者中國(guó)數(shù)據(jù)一：克唑替尼療效與治療線數(shù)一線治療14.3個(gè)月

vs二線/三線治療10.0個(gè)月ShaohuaCui,etal.MedOncol(2015)32:180中國(guó)數(shù)據(jù)一：克唑替尼療效與治療線數(shù)一線治療14.3個(gè)月vs中國(guó)數(shù)據(jù)二：廣東省人民醫(yī)院回顧分析回顧性分析68例ALK陽(yáng)性NSCLC患者，接受克唑替尼后的療效分為克唑替尼一線治療組（22例）；二線治療組（29例）；二線及以上治療組（46例）Jinji,Yang,etal.2015ASCOAbs:19139中國(guó)數(shù)據(jù)二：廣東省人民醫(yī)院回顧分析回顧性分析68例ALK陽(yáng)性Jinji,Yang,etal.2015ASCOAbs:19139與化療相互序貫時(shí)克唑替尼一線治療療效優(yōu)于二三線Jinji,Yang,etal.2015ASCO小結(jié)ALK陽(yáng)性NSCLC患者一線使用克唑替尼治療，可以達(dá)到最佳的療效的生活質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)最大的治療獲益！中國(guó)患者回顧性分析顯示，克唑替尼一線治療可能獲得更佳療效。ORR82%mPFS13.8-14.3個(gè)月小結(jié)ALK陽(yáng)性NSCLC患者一線使用克唑替尼治療，可以達(dá)到最以往關(guān)于克唑替尼和腦轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)服藥5小時(shí)后CSF濃度為0.0026μmol/L，CSF/Plasma=0.0026，低于體外IC50濃度的170倍。以往關(guān)于克唑替尼和腦轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)服藥5小時(shí)后CSF濃度為0.0PROFILE1005，PROFILE1007臨床研究，回顧性臨床研究評(píng)價(jià)Crizotinib在腦轉(zhuǎn)移患者中的獲益情況。JClinOncol33:1881-1888.@2015byAmericanSocietyofClinicalOncologyPROFILE1005，PROFILE1007臨床研究，試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)1.未治療的腦轉(zhuǎn)移患者中：

12周時(shí)的系統(tǒng)病灶控制率為63%，顱內(nèi)病灶的控制率為56%

顱內(nèi)病灶進(jìn)展時(shí)間為7個(gè)月，系統(tǒng)病灶進(jìn)展時(shí)間為12.5個(gè)月2.治療過(guò)的腦轉(zhuǎn)移患者中：

12周時(shí)的系統(tǒng)病灶控制率為65%，顱內(nèi)病灶的控制率為62%

顱內(nèi)病灶進(jìn)展時(shí)間為13.2個(gè)月，系統(tǒng)病灶進(jìn)展時(shí)間為14個(gè)月JClinOncol33:1881-1888.@2015byAmericanSocietyofClinicalOncology1.未治療的腦轉(zhuǎn)移患者中：JClinOncol33:CNS是克唑替尼治療過(guò)程中最常出現(xiàn)的進(jìn)展部位，無(wú)論是新病灶的出現(xiàn)還是原轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展。ALK陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移的患者，無(wú)論是否接受過(guò)治療，接受克唑替尼治療都能有效控制全身以及顱內(nèi)病灶的發(fā)展。JClinOncol33:1881-1888.@2015byAmericanSocietyofClinicalOncologyCNS是克唑替尼治療過(guò)程中最常出現(xiàn)的進(jìn)展部位，無(wú)論是新病灶的IntracranialEfficacyofFirst-line

Crizotinibvs.Chemotherapyin

ALK-positiveNSCLC

一線克唑替尼對(duì)比化療對(duì)于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的療效（PROFILE1014）

BJSolomon,1FCappuzzo,2EFelip,3FBlackhall,4DBCosta,5

D-WKim,6KNakagawa,7,Melbourne,Australia;2IstitutoToscanoTumori,Livorno,Italy;

3Valld’HebronUniversityHospitalandValld’HebronInstituteofOncology(VHIO),Barcelona,Spain;4ManchesterUniversityandTheChristieHospitalNHSFoundationTrust,Manchester,UK;5BethIsraelDeaconessMedicalCenter,HarvaY-LWu,8TMekhail,9JPaolini,10

JTursi,10TUsari,10KDWilner,11PSelaru,11TMok12

1PeterMacCallumCancerCentrerdMedicalSchool,Boston,MA,USA;6SeoulNationalUniversityHospital,Seoul,SouthKorea;7KinkiUniversity,Osaka,Japan;8GuangdongLungCancerInstitute,Guangzhou,China;9FloridaHospitalCancerInstitute,Orlando,FL,USA;10PfizerOncology,Milan,Italy;11PfizerOncology,LaJolla,CA,USA;

12StateKeyLaboratoryofSouthChina,HongKongCancerInstitute,TheChineseUniversityofHongKong,Shatin,ChinaAbstract1238IntracranialEfficacyofFirst整體人群及基線時(shí)有/無(wú)腦轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)療效?PFS

HR0.450.40.51(95%CI)(0.35–0.60)(0.23–0.69)(0.38–0.69)Pc<0.001<0.001<0.001克唑替尼顯著降低ITT人群，基線時(shí)有/無(wú)腦轉(zhuǎn)移人群的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)基線特征：克唑替尼組與化療組均有22%患者在隨機(jī)入組時(shí)，伴有腦轉(zhuǎn)移aByIRR;batbaseline;ctwo-sidedlog-ranktest(ITTpopulation:stratified;patientsubgroupswith/withoutbaselinebrainmetastases:unstratified);dcrizotinibvs.chemotherapy;etwo-sidedPearsonχ2test整體人群及基線時(shí)有/無(wú)腦轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)療效?PFSHR0.4整體人群及基線時(shí)有/無(wú)腦轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)療效?ORR克唑替尼顯著提高ITT人群，基線時(shí)有/無(wú)腦轉(zhuǎn)移人群的疾病有效緩解率基線特征：克唑替尼組與化