化學藥物有效性研究技術指導原則

抗菌藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿）二ＯＯ七年三月目錄一、概述......................................................................3（一）抗菌藥物的定義......................................................3（二）抗菌藥物的特點......................................................3（三）抗菌藥物的臨床試驗..................................................4（四）本指導原則的目的及應用范圍..........................................4二、臨床試驗前提..............................................................5(一)藥學、藥理毒理學和藥代動力學研究.....................................5（二）與藥效學有關的微生物學研究..........................................51．抗菌譜..............................................................52．作用機制............................................................63．最低抑菌濃度........................................................64．最小殺菌濃度........................................................66．抗生素后效應........................................................77．亞抑菌濃度抗菌效應..................................................78．耐藥性及其形成機理..................................................79．協(xié)同、相加、拮抗和無關作用..........................................810．細胞內和亞細胞濃度.................................................811．感染動物模型.......................................................8（三）其他相關要求........................................................8三、臨床試驗基本要求..........................................................9（一）耐受性試驗.........................................................101．目的及內容.........................................................102．設計要求...........................................................10（二）藥代動力學試驗.....................................................13（三）藥代動力學/藥效動力學試驗(PK/PD)...................................14（四）探索和確證臨床試驗.................................................151．目的及內容.........................................................152．細菌實驗室檢查要求.................................................153．臨床試驗設計.......................................................194．評價要求...........................................................32（五）藥物相互作用.......................................................38（六）臨床試驗與說明書...................................................39四、名詞解釋.................................................................40五、參考文獻.................................................................42六、起草說明.................................................................42一、概述（一）抗菌藥物的定義抗菌藥物（antibacterialagents)是指具有殺菌或抑菌活性、主要供全身應用（含口服、肌注、靜注、靜滴等，部分也可用于局部）的各種抗生素及化學合成抗菌藥?？股兀╝ntibiotics）又分為廣義抗生素和狹義抗生素。廣義的抗生素是指在低濃度下能選擇性地抑制和殺傷他種微生物（細菌、真菌、放線菌）或腫瘤細胞的微生物次級代謝產(chǎn)物和采用微生物學等方法制成的同類化合物與結構修飾物。狹義的抗生素是指微生物（細菌、真菌、放線菌）在代謝過程中產(chǎn)生的對其他特異性微生物具有抑制、殺滅作用的微生物次級代謝產(chǎn)物，包括天然抗生素（antibiotics）和半合成抗生素（semisyntheticantibiotics）。化學合成抗菌藥（chemicalsyntheticantibacterialagents）是指完全由人工合成的抗細菌及抗真菌藥。本指導原則所涉及的抗菌藥物僅指具有抗細菌作用的藥物。（二）抗菌藥物的特點抗菌藥物具有以下特點：（1）抗菌藥物直接作用于病原菌，并能殺滅或抑制這些病原菌；（2）根據(jù)體外藥物敏感性試驗結果以及對藥物的作用機制、藥代動力學特性和藥效學的了解，可以預測此藥物對許多細菌感染的療效；（3）可以通過生物分析或化學方法測定在體液和組織中的具有一定活性的藥物濃度；（4）抗菌藥物可以影響正常菌群，可以改變腸道、其他粘膜表面和皮膚上3寄生或定植的微生物的競爭（生態(tài)學的）、營養(yǎng)和代謝功能。這些變化可以導致原先感染部位或遠處出現(xiàn)新的微生物所致的二重感染；（5）微生物可以通過突變、轉導、遺傳物質轉移或基因誘導而對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。（6）接受抗菌藥物治療者體內所誘導出的耐藥菌可以向未感染的人群傳播；（7）具有N-甲基硫四氮唑的化合物可干擾凝血素的合成；某些廣譜青霉素和頭孢菌素可以影響血小板聚集；少數(shù)情況下，改變腸道微生物種群的抗菌可以增強抗凝藥物的活性。（三）抗菌藥物的臨床試驗抗菌藥物的臨床試驗遵循藥物研究和開發(fā)的基本規(guī)律，遵循GCP的規(guī)定，探索治療病種和用藥劑量，最終確認藥物的安全性和有效性，并為說明書的撰寫提供依據(jù)?？咕幬锏呐R床試驗要體現(xiàn)抗菌藥物自身的特點，要探索其殺滅或抑制細菌生長的能力，要確認其對疾病的治療作用，因此，既要反映藥物對細菌的抗菌作用及效果，也要反映機體對藥物的藥代動力學作用，以及藥物對機體感染的療效和不良影響。（四）本指導原則的目的及應用范圍為了能夠反映當前可以接受的特定感染性疾病的診斷和治療方法，判定抗菌藥物的安全性和有效性，保護臨床試驗中受試者及上市應用人群的權益，特制訂《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》。本指導原則是為藥品注冊申請人和臨床試驗研究者在規(guī)劃臨床試驗，設計、實施和監(jiān)督臨床試驗方案，收集和分析4試驗數(shù)據(jù)提供必要的技術指導，降低研發(fā)風險，使安全有效的抗菌藥物更好更早地服務于臨床治療。本指導原則闡明了抗菌藥物臨床試驗前提和基本要求，主要用于全身用藥的創(chuàng)新性抗菌藥物的臨床試驗，其他創(chuàng)新性抗菌藥物也可參照執(zhí)行。二、臨床試驗前提(一)藥學、藥理毒理學和藥代動力學研究在進行臨床試驗之前，應對擬進行臨床試驗的藥物的藥學、藥理毒理學和藥代動力學方面的研究有全面的了解，熟悉其藥學特點、對典型細菌的抗菌活性、藥理學特征、毒性反應、藥代動力學特點等，并在臨床試驗的設計、實施和結果的分析中予以充分考慮。（二）與藥效學有關的微生物學研究在進行臨床試驗之前，必須全面了解與藥效學有關的微生物學研究內容：1．抗菌譜了解藥物對一系列細菌的抑制或殺滅作用的活性的測定過程，了解其對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、需氧菌、兼性厭氧菌和專性厭氧菌的活性。了解試驗細菌的種屬及數(shù)量，其所代表的不同臨床環(huán)境，包括各種典型的代表菌株（如相關機構所收藏的細菌和耐藥菌株等），以及了解與國內已經(jīng)批準上市且療效確切的主流藥物的比較情況。在此基礎上，熟悉其抗菌譜及作用特點。52．作用機制抗菌藥物的作用機制與其抗菌活性及臨床應用等有密切關系，要全面了解其作用機制及影響因素等。3．最低抑菌濃度最低抑菌濃度是評價抗菌藥物抗菌活性的重要指標，對于試驗所用的接種體濃度、培養(yǎng)基的化學組成和性質（固體或液體）、PH值、滲透壓、離子強度、陽離子和生長因子的濃度、環(huán)境條件（如溫度、各種氣體的局部壓力、濕度等等）以及質量控制等應有相應認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，是否也可用于臨床分離菌的藥敏試驗。同時，也應認識到血清蛋白可以與藥物結合并影響藥敏結果，并要針對細菌的種及亞種的藥敏試驗結果，包括50％抑菌濃度（50％MinimalInhibitoryConcentration,MIC50、）、90％抑菌濃度（90％MinimalInhibitoryConcentration,MIC90）和幾何平均抑菌濃度以及抑菌范圍等有相應認識。4．最小殺菌濃度最小殺菌濃度是反映抗菌活性的重要指標，要對其試驗方法和質量控制有相應的認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，分析試驗結果，如90%殺菌濃度（90%MinimalbactericidalConcentration,MBC90）。5．時間殺菌試驗時間殺菌試驗對于認識抗菌活性有重要價值，要對其試驗方法和質量控制有相應的認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，要了解時間－殺菌曲線的價值，并分析結果。6．抗生素后效應抗生素后效應（postantibioticeffect，PAE）對于分析藥物的抗菌特點和藥效動力學特征有重要意義，其受藥物濃度和微生物暴露于藥物的時間長短的影響。要對其試驗方法和質量控制有相應的認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，并分析試驗結果。7．亞抑菌濃度后效應抗生素亞抑菌濃度后效應對于分析藥物的抗菌特點也有重要作用，要對其試驗方法和質量控制有相應的認識，要了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，并分析試驗結果。8．耐藥性及其形成機理抗菌藥物的耐藥性及其形成機理對于評價抗菌藥物有著極重要的價值，要對其試驗方法和質量控制有相應的認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，要分析試驗結果，包括是否已產(chǎn)生耐藥性、耐藥菌的具體種屬、耐藥機制、與同類藥物的交叉耐藥情況、對臨床療效的影響等等。9．協(xié)同、相加、拮抗和無關作用協(xié)同、相加、拮抗和無關作用對于分析抗菌藥物的聯(lián)合用藥及評價聯(lián)合用藥的毒性有重要價值，要對其試驗方法和質量控制有相應的認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，并分析試驗結果。10．細胞內和亞細胞濃度對于某些抗菌藥物，測定其進入細胞內的程度或亞細胞濃度對設計試驗方案有益。當目標病原被吞噬但不被宿主防御機制殺滅時，這一信息有價值。要對其試驗方法和質量控制有相應的認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，并分析試驗結果。11．感染動物模型合適的動物模型試驗結果與臨床療效相關性較好，并可以用于探索聯(lián)合治療的優(yōu)缺點、藥效學特點、藥物在感染部位的暴露情況、用藥的時間選擇、網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)對病原體的清除、細胞內殺菌情況等等。要對于感染動物、感染菌種及其來源、感染菌量、感染途徑、試驗方法和數(shù)據(jù)收集及處理等體內藥效學的具體試驗情況有相應的了解，并分析其結果。（三）其他相關要求要關注藥物臨床試驗批件的審批結論，關注臨床試驗用藥品質量與非臨床8試驗用藥品質量以及上市后產(chǎn)品質量的一致性，要嚴格執(zhí)行《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》的各項規(guī)定。感染性疾病治療有著明確的針對性，抗菌藥物臨床試驗要特別保證患者的及時和有效治療，要具體問題具體處理，并必須獲得倫理委員會的批準。三、臨床試驗基本要求抗菌藥物臨床試驗遵循科學、個案處理原則，體現(xiàn)探索病種和劑量，回答安全性和有效性的相關問題，把握藥物特性、劑型、疾病狀態(tài)及人群差異，并在試驗設計、藥物選擇、倫理考慮、指標設定、時間點確定、結果關聯(lián)分析等各個方面體現(xiàn)抗菌藥物特點。抗菌藥物臨床試驗包含了一系列的試驗項目，各個項目的目的和解決的問題可能不盡相同，其設計也需要根據(jù)具體的情況不斷進行調整，各項試驗常會交叉進行。早期試驗的規(guī)模較小，側重于探索病種、用藥劑量和用法，為后期大規(guī)模、目的性明確的臨床試驗提供依據(jù)。后期試驗側重于按照早期試驗探索出的病種、給藥劑量和用法，確證對擬定適應癥的有效性和安全性。本指導原則按照具體的試驗項目來闡述，對于共性的問題盡可能提出一般原則。（一）耐受性試驗1．目的及內容耐受性試驗是為了獲得藥物人體安全性的最基本信息，為后期的試驗提供相對安全的劑量范圍。2．設計要求1）單劑耐受性試驗（1）受試者耐受性試驗的受試者一般應為健康志愿者，男女各半。老年人、兒童、孕婦、哺乳期婦女一般不宜作為受試者。對于可能有特殊或其他毒性作用的藥物，或對免疫系統(tǒng)等有較強影響的藥物，可以根據(jù)藥物的具體情況，選擇適宜的志愿者。（2）劑量①最低劑量：最低劑量有多種方法獲得，一般是用于人的預期常規(guī)治療劑量的1/10。如果臨床前藥理毒理研究結果表明藥物是十分安全的，則最低劑量可為預期常規(guī)治療劑量的1/5?？梢愿鶕?jù)兩種敏感動物的1/600LD50、兩種敏感動物毒性劑量的1/60和兩種動物的最小有效量（EDmin）的1/60等方法求出其最低劑量；也可以根據(jù)動物“最大無毒性反應劑量”（noobservedadverseeffectlevels,10NOAELS）計算而來，具體是由最適動物的NOAEL計算人體等效劑量（humanequivalentdose,HED），除以安全因子(默認值為10，但可根據(jù)藥物的具體特性有一些波動)，即可以得到人體最大推薦起始劑量（maximumrecommendedstartingdose,MRSD）。HED=NOAEL(mg/kg)×[動物體重(kg)÷人體重(kg)]0.33在最終確定最低劑量時，應注意比較各種方法所獲得的結果。基于安全性考慮，盡可能選擇較小的劑量作為最低劑量。②最大劑量：最大劑量的確定并無明確的規(guī)定，一般是根據(jù)藥理學和毒理學的研究結果，參考同類藥物的臨床最大耐受劑量而選擇一個預期劑量，一般為可逆性毒性劑量的1/10，并應超過臨床預期治療劑量。當試驗至預先設定的最大劑量組仍無不良反應時，可以終止試驗。（3）分組在最小起始量至最大劑量之間設若干組，組間劑量根據(jù)藥物毒性大小和研究人員的經(jīng)驗確定。對于毒性較小者可少設幾個組，對于作用較強、毒性較大者，則應縮小劑距多設幾個組。一般情況下，至少設臵5個劑量組，每組至少6－8人，且各組中還應另外包括至少2名受試者接受安慰劑，與試驗藥進行對照觀察。對于關鍵劑量組或可能產(chǎn)生毒性作用的劑量組，應考慮增加接受安慰劑的受試者例數(shù)，甚至可以采取與試驗藥物相同的例數(shù)。(4)試驗原則耐受性試驗必須在國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的國家藥品臨床研究機構11（Ⅰ期）進行。各劑量組按劑量由低向高遞增進行，在前一劑量組給藥結束，臨床觀察及實驗室檢查報告全部獲得結果后，如未顯示不能接受的不良反應時，方可進入下一劑量組試驗。每名受試者只能接受一個劑量的試驗，不得對同一受試者進行劑量遞增試驗或連續(xù)給藥，不得多個劑量組同時進行。如在遞增至設定的最大劑量時無受試者、臨床試驗研究者或者臨床不能接受的任何不良反應發(fā)生，則可結束耐受性試驗。如尚未達到設定的最大劑量時已出現(xiàn)不能接受的不良反應時，則應中止耐受性試驗。此時，前一組劑量即為耐受劑量。單劑耐受性試驗受試者一般不宜同時進行藥代動力學試驗，但在確保試驗結果不受影響及受試者的安全性的條件下，也可以同時進行。（5）觀察指標及觀察時間觀察指標：每次給藥后應觀察受試者的生命體征、臨床癥狀/體征，同時測定12導聯(lián)心電圖以及血、尿常規(guī)、肝、腎功能等生化檢驗。此外，由于藥物藥理/毒理作用不同，尚需包括某些特殊實驗室檢查與特殊檢查等，特別是針對不同動物種屬的不同毒性表現(xiàn)以及動物所不能表現(xiàn)的在人體可能產(chǎn)生的毒性而需要考慮的各種觀察指標。如頭孢菌素應增加與出、凝血試驗有關的指標。觀察時間：受試前1日觀察上述全部項目，受試后觀察時間根據(jù)給藥途徑而定，一般要求如下：口服或肌注給藥：根據(jù)藥物臨床前的藥理毒理及藥代動力學研究結果、已有的試驗結果和不同類別藥物的特點對各觀察指標制訂各自的觀察時間，并說明依據(jù)。靜脈給藥：增加給藥結束時觀察臨床癥狀及體檢，其他同口服給藥。特殊指標：根據(jù)具體情況確定其觀察時間，并需說明依據(jù)。當出現(xiàn)不良反應或實驗室檢查等異常時，需追蹤至不良反應消失以及實驗室檢查等恢復正常為止。2）多劑耐受性試驗在單劑耐受性試驗結束并確認受試者的安全性后，才可進行多劑耐受性試驗。多劑耐受性試驗的受試者選擇、劑量確定、分組、試驗原則、觀察指標和觀察時間等可參照單劑耐受性試驗的要求，但應進行必要的修改，并說明依