COPD炎癥及激素劑量的選擇課件

中國COPD現(xiàn)狀驚人

需要予以充分注意！中國COPD現(xiàn)狀驚人

需要予以充分注意！1COPD是中國主要致死性疾病(2005年)2005年城市居民主要疾病死亡構(gòu)成占總死亡數(shù)(%)農(nóng)村居民主要疾病死亡構(gòu)成占總死亡數(shù)(%)1惡性腫瘤22.7呼吸系統(tǒng)疾病(主要是COPD)23.52腦血管病22.2腦血管病21.23心臟病17.9惡性腫瘤20.14呼吸系統(tǒng)疾病(主要是COPD)12.6心臟病11.85損傷和中毒8.3損傷和中毒8.5中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒2006.

COPD是中國主要致死性疾病(2005年)2005年城市居民2中國中重度COPD患者占2/3COPD總患病率8.2%中度46.3%輕度24.4%重度20.7%極重度4.9%一項(xiàng)由25,627名40歲的中國受試者參加的大型患病率調(diào)查結(jié)果顯示，中國COPD患病率為8.2%(FEV1/FVC<0.70)，其中中重度患者占了2/3。Zhongetal.AJRCCM2007;176:753-760未分級3.7%中國中重度COPD患者占2/3COPD總患病率8.2%中度43在中國，COPD被嚴(yán)重診斷不足40%35%30%25%20%15%10%5%0%35.1%35.3%6.5%占COPD患者百分比曾被確診為COPD無癥狀經(jīng)肺功能測試診斷在調(diào)查中所有被診斷為COPD患者中，僅有35.1%的患者以往曾被確診為COPD，提示COPD被嚴(yán)重診斷不足。Zhongetal.AJRCCM2007;176:753-760在中國，COPD被嚴(yán)重診斷不足40%35.1%35.3%6.4即使病情較輕的患者，

癥狀也控制不佳即使病情相對較輕的II期患者，也有64.7%至少具有一種呼吸癥狀，提示COPD治療不足。Zhongetal.AJRCCM2007;176:753-760呼吸癥狀：咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困難。總體I期II期III期IV期至少存在一種呼吸癥狀的患者比例（%）即使病情較輕的患者，

癥狀也控制不佳即使病情相對較輕的II期5相當(dāng)比例的中度COPD患者

存在明顯癥狀中國COPD患病率調(diào)查中，具有至少一項(xiàng)癥狀的比例**癥狀包括：咳嗽、咳痰、哮鳴、呼吸困難NanshanZhongetal.AJRCCM2007;176:753-6064.7%64.7%79.5%0%20%40%60%80%100%所有COPD患者n=1668Ⅱ期n=770Ⅲ期患者百分比（％）n=337相當(dāng)比例的中度COPD患者

存在明顯癥狀中國COPD患病率調(diào)6JonesetalERJ2003;21:68-7305101520253000-11-22-33-44-66-8>8患者百分比>40%05101520253000-11-22-33-44-66-8>8患者百分比年急性加重率

即使FEV150%預(yù)計(jì)值的COPD患者也存在急性加重GOLD分期IIFEV1

50%預(yù)計(jì)值的COPD患者GOLD分期III-IVFEV1<50%預(yù)計(jì)值的COPD患者(急性加重：需抗生素±糖皮質(zhì)激素的癥狀惡化)年急性加重率

JonesetalERJ2003;21:68-7307COPD急性加重發(fā)生越頻繁，患者生活質(zhì)量越差急性加重發(fā)生率分類00.51.01.52.02.53.03年內(nèi)無較少<1.65/年頻繁>1.65/年方差分析

p<0.0003SGRQslope(units/yr)惡化速度加快Spenceretal.EurRespirJ2004;23:1-5.COPD急性加重發(fā)生越頻繁，患者生活質(zhì)量越差急性加重發(fā)生率分8-10-20-30-40-50

>5030-49<30基線FEVI%預(yù)計(jì)值FEV1年降低

(ml/年)N=1935N=2630N=778調(diào)整吸煙、性別、年齡、區(qū)域、BMI、既往急性加重、治療、時間及治療時間

TORCH:即使對FEV150%預(yù)計(jì)值的COPD患者，疾病進(jìn)展也很快CelliBRetal.AJRCCM2008;178:332-38P0.001-10>5030-49隨疾病進(jìn)展，輕中度COPD患者

心血管疾病死亡率增加Anthonisenetal,AmJRespirCritCareMed2002FEV1每降低10%心血管疾病死亡率增加28%非致死性冠脈事件發(fā)生率增加20%輕中度COPD患者隨疾病進(jìn)展，輕中度COPD患者

心血管疾病死亡率增加Anth10COPD嚴(yán)重度評估除了肺功能分級外，

還應(yīng)基于癥狀水平和是否存在并發(fā)癥

分級FEV1

占預(yù)計(jì)值%描述I期輕度>80%通常可伴有或不伴有咳嗽、咳痰。此時，患者本人未不認(rèn)識到自己的肺功能是異常II期中度50–80%伴有癥狀的進(jìn)展和氣短，運(yùn)動后氣短更為明顯。此時，常常由于呼吸困難或疾病的加重，患者會去醫(yī)院就診。III期重度30–50%氣短加劇，反復(fù)出現(xiàn)急性加重，影響患者的生活質(zhì)量。IV

期極重度<30%或<50%+慢性呼吸衰竭合并有慢性呼吸衰竭?；颊叩纳钯|(zhì)量明顯下降，如果出現(xiàn)急性加重則可能有生命危險GOLDGOLD2008COPD嚴(yán)重度評估除了肺功能分級外，

還應(yīng)基于癥狀水平和是否11小結(jié)中國COPD疾病的現(xiàn)狀COPD成為中國主要致死性疾病大多數(shù)中國COPD患者病情為中重度COPD被嚴(yán)重診斷不足對于病情相對較輕的COPD患者來說，已經(jīng)存在急性加重生活質(zhì)量下降疾病進(jìn)展快隨疾病進(jìn)展，心血管疾病死亡率增加因此，應(yīng)在疾病早期積極有效治療，以預(yù)防急性加重發(fā)生和生活質(zhì)量下降預(yù)防疾病進(jìn)展和死亡率小結(jié)中國COPD疾病的現(xiàn)狀12如何解決這一問題？

需要發(fā)現(xiàn)主要矛盾如何解決這一問題？

需要發(fā)現(xiàn)主要矛盾13GOLD

2008：COPD定義COPD是一種可以預(yù)防和可以治療的疾病，常伴有一些明顯的全身效應(yīng)，可對患病個體帶來嚴(yán)重后果。

氣道不完全可逆性氣流受限為其特征。氣流受限通常呈進(jìn)行性加重，并與氣道對有害微?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。GOLD2008。SRD-2010-SS-01-0771GOLD2008：COPD定義COPD是一種可以預(yù)防和可以14ATS/ERS2004:COPD包括慢性支氣管炎和肺氣腫SRD-2010-SS-01-0771ATS/ERS2004:COPD包括慢性支氣管炎和肺氣腫at15COPD：肺功能隨年齡加速下降

是其特征之一Fletcher&Peto,1977從不吸煙或非易感者65歲時戒煙45歲時戒煙經(jīng)常吸煙的易感者1007550025255075年齡(歲)FEV1

(與25歲時指標(biāo)的比值%)活動能力喪失死亡COPD：肺功能隨年齡加速下降

是其特征之一Fletcher160255075100255075全身效應(yīng)呼吸衰竭心血管疾病急性加重住院治療呼吸困難活動受限COPD:自然病程FEV1(與25歲時預(yù)計(jì)值的比值%)年齡Fletcher&Peto,19770255075100255075全身效應(yīng)急性加重呼吸困難CO17肺部炎癥COPD病理氧化應(yīng)激蛋白酶宿主因素和放大機(jī)制吸煙生物燃料顆粒物COPD的發(fā)病機(jī)制GOLD2008。SRD-2010-SS-01-0771肺部炎癥COPD病理氧化應(yīng)激蛋白酶宿主因素和放大機(jī)制吸煙C18哮喘過敏因素COPD有害因素哮喘的氣道炎癥CD4+T細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞COPD氣道炎癥CD8+T細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,中性粒細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)

氣流受限

不能完全逆轉(zhuǎn)

支氣管收縮和氣道高反應(yīng)性小氣道纖維化和肺泡破壞發(fā)病機(jī)制：不同的炎癥細(xì)胞

－COPD

vs哮喘GOLD2008。SRD-2010-SS-01-0771哮喘COPD哮喘的氣道炎癥COPD氣道炎癥可以逆轉(zhuǎn)19結(jié)構(gòu)改變支氣管收縮全身效應(yīng)粘液纖毛功能障礙氣流受限粘液分泌過多粘液粘稠粘液纖毛運(yùn)輸減少粘膜損傷炎癥細(xì)胞數(shù)量/活性增加炎癥介質(zhì)水平升高:IL-8,TNF-a,LTB-4引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡杯狀細(xì)胞增生/化生粘液腺肥大平滑肌質(zhì)量增加氣道纖維化肺泡破壞營養(yǎng)狀態(tài)差BMI降低骨骼肌損傷虛弱無力萎縮失去肺泡附著彈性回縮力喪失平滑肌收縮增強(qiáng)IL=白介素LTB-4=白三烯B4TNF-α=腫瘤壞死因子-αCOPD：一種以炎癥為核心的，

多因素構(gòu)成的疾病氣道炎癥結(jié)構(gòu)改變支氣管收縮全身效應(yīng)粘液纖毛功能障礙氣流受限粘液分泌過20肺實(shí)質(zhì)毀損氣流受限呼吸困難COPD中氣流受限的機(jī)制PerngDWetal,CurrentRespiratoryMedicineReviews2006:2:419-426小氣道異常管壁增厚管腔內(nèi)粘液栓支氣管平滑肌緊張性改變交感神經(jīng)副交感神經(jīng)肺實(shí)質(zhì)毀損氣流受限呼吸困難COPD中氣流受限的機(jī)制Perng21COPD患者氣道炎癥的特征健康成人COPD(+)可逆性COPD(-)

可逆性

人數(shù)194840年齡,歲51.9±2.374.6±1.173.9±0.8性別,

男

/女5/1448/040/0FEV12.291.241.29FEV1

占預(yù)計(jì)值%,955455嗜酸細(xì)胞<3%(范圍)≧3%0.7±0.2(0-2)1.0±0.2(0-2)35.4%8.0±1.1(3-31)64.6%1.0±0.1(0-2)52.5%6.7±0.9(3-15)47.5%中性粒細(xì)胞(%)(范圍)53.1±4.8(4-76)76.9±1.7(45-96)80.4±2.0(51-98)IL-8(pg/mL)140±302120±3502840±480PerngDWetal,Chest,2004126:375-81COPD患者氣道炎癥的特征健康成人COPD(+)COPD22R=-0.47P＜0.001Perngetal,Chest,2004126:375-81痰中性粒細(xì)胞（%）擴(kuò)張支氣管后的FEV1（%）R=-0.47P＜0.001Perngetal,Ch23FEV1的快速下降與中性粒細(xì)胞有關(guān)405060708090100>3020-30<30

痰中性粒細(xì)胞占細(xì)胞總數(shù)%FEV1

下降值

(mL/年)P<0.01StanescuDThorax1996;51:267FEV1的快速下降與中性粒細(xì)胞有關(guān)405060708090124即使在COPD早期，就存在肺部炎癥，

并隨病情嚴(yán)重程度增加而增加020406080100中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞CD4細(xì)胞CD8細(xì)胞有可測量細(xì)胞數(shù)的氣道(%)GOLD0期GOLD1期GOLD2期和3期GOLD4期Hoggetal.NEJM2004;350:2645-2653.

即使在COPD早期，就存在肺部炎癥，

并隨病情嚴(yán)重程度增加而25肺部炎癥越嚴(yán)重，肺部組織破壞越嚴(yán)重

P<0.001

0204060800101525完整的肺泡附著物的數(shù)目氣道炎癥評分

(%)20Thisgraph,basedondataobtainedfromsmokers,illustratestherelationshipbetweenairwayinflammationandnumberofalveolarattachments:thegreaterthedegreeofinflammation,thefewerthenumberofintactalveolarattachments.AcuteExacerbation,AlveolarAttachmentSaettaetal.AmRevRespirDis.1985;132:894-900.肺部炎癥越嚴(yán)重，肺部組織破壞越嚴(yán)重 P<0.001020426肺部炎癥越嚴(yán)重，氣流受限越嚴(yán)重

P= 0.01 r= -0.630200400600100005060708090110外周氣道組織中CD8+T細(xì)胞(細(xì)胞數(shù)/mm2)100800ThisslideillustratesthatthenumberofCD8+T-lymphocytesisnegativelycorrelatedwithFEV1;thatis,thegreatertheCD8+infiltration,thegreatertheairflowlimitation.CD8+,FEV1,Obstruction,Alveoli,Bronchiole,Bronchus,CD8+,PulmonaryArtery,Smoking,SubmucosaFEV1占預(yù)計(jì)值的百分比（%）Saettaetal.AJRCCM.1998;157:822-826肺部炎癥越嚴(yán)重，氣流受限越嚴(yán)重 P= 0.01020027肺部炎癥加重與發(fā)生急性加重相關(guān)Saettaetal.AmJRespirCritCareMed1994*p<0.01疾病穩(wěn)定期3000氣道組織中性粒細(xì)胞數(shù)目/mm225020010015050急性加重期60%疾病穩(wěn)定期急性加重期*p<0.0015200015010050*氣道組織嗜酸性粒細(xì)胞G2(+)數(shù)/mm2Saettaetal.AmJRespirCritCareMed1994肺部炎癥加重與發(fā)生急性加重相關(guān)Saettaetal.A28

肺部炎癥越嚴(yán)重，病情進(jìn)展越快>30<201000誘導(dǎo)痰中的中性粒細(xì)胞(%)9020–308060705040FEV1

下降速率(mL/年)P<0.01ThisslidereviewsanimportantstudybyStanescuetal.whichhighlightstheroleofneutrophilsinCOPD,bylinkingincreasednumbersofneutrophils(insputum)withdeclininglungfunction.FEV1,Neutrophil,SputumStanescuetal.Thorax1996;51:267-271肺部炎癥越嚴(yán)重，病情進(jìn)展越快>30<201000誘導(dǎo)29肺部炎癥破壞肺部結(jié)構(gòu)導(dǎo)致

COPD臨床表現(xiàn)ThisslideprovidesabriefsummaryofthepathophysiologiceventsthatmaylinkairwayinflammationtothesymptomsofCOPDexacerbationsandrespiratoryfailure.AirwayNarrowing,Cough,Dsypnoea,GasExchange,Hyperinflation,Mucus,SputumTsoumakidou,Siafakas.RespirRes.2006;7:80.氣道炎癥增加粘液分泌增加，氣道壁增厚氣道壁腫脹，支氣管收縮氣道狹窄通氣/灌注失衡肺過度充氣氣體交換惡化呼吸做功增加耗氧量增加混合靜脈血氧降低咳嗽，咳痰，呼吸困難，呼吸衰竭肺結(jié)構(gòu)破壞肺過度充氣COPD癥狀COPD炎癥肺部炎癥破壞肺部結(jié)構(gòu)導(dǎo)致

COPD臨床表現(xiàn)Thissli30COPD肺部炎癥與全身炎癥相關(guān)100806040203.53.02.52.01.51.00.50.0正常者輕度（>80%）中度（50%-80%）重度（<50%）升高的CRP水平的倍數(shù)比存在中性粒細(xì)胞的氣道比例（%）CRP：C反應(yīng)蛋白Hoggetal.NEJM2004;350:2645-2653Sin/Man.Circulation2003;107:1514-1519***P<0.05COPD肺部炎癥與全身炎癥相關(guān)1003.5正常者輕31肺功能下降

呼吸困難

急性加重

運(yùn)動耐量下降健康狀況惡化死亡氣流受限全身效應(yīng)結(jié)構(gòu)改變粘液纖毛功能障礙氣道炎癥COPD:以炎癥為核心，氣流受限不完全可逆為特征，呈進(jìn)行性加重的疾病Agusti.RespirMed2005;99:670-682.Agustietal.ERJ2003;21:347-360.Bernardetal.AJRCCM1998;158:629-634.肺功能下降健康狀況惡化死亡氣流受限全身效應(yīng)結(jié)構(gòu)改變粘液纖毛功32小結(jié)異常肺部炎癥是COPD根本發(fā)病機(jī)制，通過破壞肺部結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肺功能下降急性加重發(fā)生疾病進(jìn)展“溢出”引起全身炎癥，產(chǎn)生全身效應(yīng)，最終使死亡率增加炎癥在COPD早期存在，隨病情加重而增加，因此需要在疾病早期積極抗炎治療，以預(yù)防/延緩疾病進(jìn)展小結(jié)異常肺部炎癥是COPD根本發(fā)病機(jī)制，通過破壞肺部結(jié)33糖皮質(zhì)激素治療作用如何？

是否有更好療法？糖皮質(zhì)激素治療作用如何？

是否有更好療法？34吸入糖皮質(zhì)激素治療COPD?吸入糖皮質(zhì)激素治療COPD?35GOLD2008:COPD治療目標(biāo)緩解癥狀預(yù)防疾病進(jìn)展改善運(yùn)動耐力改善健康狀況防治并發(fā)癥防治急性加重減少死亡率GOLD2008.短期目標(biāo)中長期目標(biāo)SRD-2010-SS-01-0771GOLD2008:COPD治療目標(biāo)緩解癥狀GOLD200836歐洲吸入性糖皮質(zhì)激素治療阻塞性肺疾病的研究

ISOLDE:輕中度COPD,氟替卡松

500μgbd

V2BL1.281.331.381.431.481.53PreV1V2BL369121518212427303336試驗(yàn)前停用糖皮質(zhì)激素口服糖皮質(zhì)激素期（2周）FEV1

(L)時間

(月)治療期0

丙酸氟替卡松

安慰劑

校正后安慰劑

校正后丙酸氟替卡松MBurgeetal:BMJ2000;320:1297-1303n=75140-75歲FEV11.3L歐洲吸入性糖皮質(zhì)激素治療阻塞性肺疾病的研究ISOLDE:37ISOLDE研究

氟替卡松降低COPD急性加重頻率MBurgeetal:BMJ2000;320:1297-1303n=75140-75歲FEV11.3L1.320.9900.81.01.21.4安慰劑氟替卡松

1mg急性加重次數(shù)/患者/年

(平均)25%ISOLDE研究

氟替卡松降低COPD急性加重頻率MB38COPD:吸入糖皮質(zhì)激素的抗炎作用

輕中度COPD,氟替卡松

500μgbid,為期3個月

組別安慰劑氟替卡松患者人數(shù)1416年齡(歲)64.7(5.7)64.7(6.0)男/女13/113/3FEV1(%預(yù)計(jì)值)44.6(13.0)47.6(13.4)VC(L)2.8(0.8)2.8(0.8)FEV1/VC(%)0.470.46可逆程度

(%)4.31(3.1)4.45(3.6)吸煙量(包*年)60.3(40)64(48.8)HattotuwaetalAJRCCM2002COPD:吸入糖皮質(zhì)激素的抗炎作用

輕中度COPD,氟39COPD:吸入糖皮質(zhì)激素的抗炎作用

每0.1mm2細(xì)胞數(shù)細(xì)胞數(shù)基線基線治療后治療后安慰劑(n=10)吸入性皮質(zhì)激素(n=14)HattotuwaetalAJRCCM2002COPD:吸入糖皮質(zhì)激素的抗炎作用

每0.1mm2細(xì)胞數(shù)細(xì)胞40每0.1mm2細(xì)胞數(shù)基線治療后安慰劑(n=10)治療后基線吸入性皮質(zhì)激素(n=14)肥大細(xì)胞HattotuwaetalAJRCCM2002每0.1mm2細(xì)胞數(shù)基線治療后安慰劑(n=10)治療后基線吸41氟替卡松

(1000μg/天)降低

COPD氣道上皮嗜酸細(xì)胞浸潤0Verhoevenetal.Thorax2002EG2(+)細(xì)胞比例/總區(qū)域治療前治療后安慰劑氟替卡松00.05治療:1000μg/天x6個月

*P<0.001*氟替卡松(1000μg/天)降低

COPD氣道上皮嗜酸42吸入糖皮質(zhì)激素治療COPD抑制中性粒細(xì)胞引起的炎癥?

NO抑制嗜酸粒細(xì)胞引起的炎癥?Yes抑制肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞相關(guān)的炎癥?Yes糖皮質(zhì)激素對COPD治療具有作用，但療效仍有限吸入糖皮質(zhì)激素治療COPD抑制中性粒細(xì)胞引起的炎癥?NO糖43吸入糖皮質(zhì)激素/長效2受體激動劑

聯(lián)合治療COPD?吸入糖皮質(zhì)激素/長效2受體激動劑

聯(lián)合治療COPD?44豎線段代表標(biāo)準(zhǔn)誤15241533146414871399142612931339存活人數(shù)02468101214161801224364860728496108120132144156到死亡的時間(周數(shù))死亡概率(%)舒利迭?12.6%安慰劑15.2%HR0.825,p=0.052危險性降低幅度17.5%2.6%絕對降低幅度Calverleyetal.NEJM2007與安慰劑相比，舒利迭?50/500治療3年

降低COPD患者所有原因死亡率(TORCH2007)豎線段代表標(biāo)準(zhǔn)誤1524146413991293存活人數(shù)0245舒利迭?50/500更好延緩肺功能下降速率

(TORCH)與安慰劑相比p<0.01與安慰劑相比p<0.0011.Cellietal(ATSAbstractMay07)FEV1

變化(ml/年)-60-50-40-30-20-100安慰劑沙美特羅丙酸氟替卡松舒利迭?*******從未吸煙-39ml/yr-42ml/yr-55ml/yr-42ml/yr舒利迭?50/500更好延緩肺功能下降速率

(TORCH)46舒利迭50/500顯著降低

3年內(nèi)中重度急性加重次數(shù)*與安慰劑比較P<0.001;?與沙美特羅比較P=0.002;?與氟替卡松比較P=0.024平均年急性加重次數(shù)1.130.97*0.93*0.85*??降低25%00.81.01.2安慰劑沙美特羅氟替卡松舒利迭CalverleyPMAetal,NEnglJMed2007;356:775-89.舒利迭50/500顯著降低

3年內(nèi)中重度急性加重次數(shù)*與安47舒利迭在COPD治療中的地位

:

BIOPSY研究AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43舒利迭在COPD治療中的地位:

BIOPSY研究Am48研究設(shè)計(jì)揭盲

=誘導(dǎo)痰

=經(jīng)支氣管鏡肺活檢納入舒利迭

50/500μgbd隨機(jī)化篩選周:安慰劑

bd-40481213-1**

停止原先使用的吸入/口服激素4周AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43研究設(shè)計(jì)揭盲=誘導(dǎo)痰=經(jīng)支氣管鏡肺活檢納入舒利迭549患者基線特征AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43安慰劑(n=73)舒利迭(n=67)平均年齡

(SD)64(8)65(8)現(xiàn)時吸煙人數(shù)

43(59%)42(63%)平均吸煙：年*包(SD) 44(22) 40(25)平均FEV1

：%預(yù)計(jì)值(SD)59.3(10.8)58.4(12.0)擴(kuò)張支氣管前FEV1(L)1.68(0.47)1.67(0.44)平均可逆程度–預(yù)計(jì)值

(%)3.93.9患者基線特征AmJRespirCritCareMe50舒利迭?

50/500mg–安慰劑(%)CD8+p=0.001CD68+p=0.288TNF-a+p=0.007肥大細(xì)胞p=0.022CD45+p=0.001CD4+p=0.002IFN-γ+p=0.055–80–40030–10–50–60–70–202010–30有利于SALM/FP的變化有利于安慰劑的變化患者的FEV1

為預(yù)計(jì)值的40-80%BarnesNCetal.AmJRespirCritCareMed2006;173:736舒利迭?廣泛減少支氣管活檢標(biāo)本中炎癥標(biāo)志物舒利迭?

50/500g對COPD氣道炎癥的抗炎作用是以往單用ICS研究所未能證實(shí)的舒利迭?50/500mg–安慰劑(%)CD8+CD68+51舒利迭治療顯著減少

CD45+白細(xì)胞計(jì)數(shù)-80-60-40-20020P=0.002安慰劑(n=68)舒利迭

(n=54)與基線期相比的平均變化率

(%)AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43舒利迭治療顯著減少

CD45+白細(xì)胞計(jì)數(shù)-80-60-452舒利迭治療顯著降低

痰中性粒細(xì)胞分化百分比*校正后多因素分析

(P=0.01未校正)074767880828486安慰劑

(n=60)舒利迭

(n=51)痰中性粒細(xì)胞分化百分比(%)基線

第13周

第8周基線第13周

第8周P=0.04*AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43舒利迭治療顯著降低

痰中性粒細(xì)胞分化百分比*校正后多因素53舒利迭治療顯著降低

痰嗜酸粒細(xì)胞總數(shù)安慰劑

(n=59)舒利迭

(n=51)00.010.020.030.04痰平均嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(106/ml)基線第13周基線第13周P=0.03AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43舒利迭治療顯著降低

痰嗜酸粒細(xì)胞總數(shù)安慰劑(n=5954糖皮質(zhì)激素對COPD的治療作用

與劑量相關(guān)嗎？

抗炎作用

改善肺功能

提高生存率糖皮質(zhì)激素對COPD的治療作用

與劑量相關(guān)嗎？

抗炎作用

55綠膿菌素刺激支氣管上皮細(xì)胞釋放IL-8的作用可被糖皮質(zhì)激素抑制,效應(yīng)呈濃度依賴性RespiratoryMedicine(2006)100,1614–1622綠膿菌素刺激支氣管上皮細(xì)胞釋放IL-8的作用Respira56氟替卡松、布地奈德和倍氯米松抑制人類氣道平滑肌細(xì)胞趨化因子IL-8的產(chǎn)生，效應(yīng)呈濃度依賴性M.Johnetal.PulmPharma&Ther17(2004)41–47氟替卡松倍氯米松布地奈德布地奈德氟替卡松糖皮質(zhì)激素濃度糖皮質(zhì)激素濃度布地奈德氟替卡松氟替卡松倍氯米松布地奈德氟替卡松、布地奈德和倍氯米松抑制人類氣道平滑肌細(xì)胞趨化因子I57糠酸莫米松和地塞米松抑制肺成纖維細(xì)胞所致的氣道炎癥和重塑，效應(yīng)呈濃度依賴性PulmonaryPharmacology&Therapeutics16(2003)287–297TNF-5ng/ml細(xì)胞數(shù)量藥物濃度自主增生無藥地塞米松莫米松藥物濃度自主釋放糠酸莫米松和地塞米松抑制肺成纖維細(xì)胞PulmonaryPh58丙酸氟替卡松和沙美特羅協(xié)同抑制鼻病毒誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生氣道重塑性生長因子ClinicalandExperimentalAllergy2006,36,1268–73丙酸氟替卡松(F)沙美特羅(S)F:丙酸氟替卡松；S:沙美特羅；F7：F10-7M;*P<0.05;**P<0.001F+SF+S丙酸氟替卡松和沙美特羅協(xié)同抑制ClinicalandEx59大劑量丙酸氟替卡松顯著降低

全身炎癥標(biāo)志物CRP水平AmJRespirCritCareMedVol170.pp760–765,2004大劑量丙酸氟替卡松顯著降低

全身炎癥標(biāo)志物CRP水平AmJ60更高吸入激素劑量更好地

延緩肺功能下降一項(xiàng)Meta分析結(jié)果(A)alltrialsand(B)trialsinwhichahighdoseofinhaledsteroidswasgiven.Thorax2003;58;937-941更高吸入激素劑量更好地

延緩肺功能下降一項(xiàng)Meta分析結(jié)果(61CHEST2000;118:1576–1581更高吸入激素劑量更好地改善肺功能基線時間（月）沙美特羅沙美特羅+茶堿沙美特羅+氟替卡松250μg沙美特羅+氟替卡松500μgCHEST2000;118:1576–1581更高吸入激62COPD全因死亡的相關(guān)因素分析SinDD,EurRespirJ2003;21:260–266變量相對危險度95%可信區(qū)間年齡（歲）65-741.00?75-841.351.23-1.47≥851.841.64-2.06查爾森合并癥嚴(yán)重度評分01.00?1-21.401.29-1.52≥31.741.61-1.88ICU治療#No1.00?Yes1.211.01-1.44性別

女性1.00?

男性1.371.25-1.50吸入皮質(zhì)激素No1.00?Yes0.750.68-0.82Β2-腎上腺素能藥物No1.00?Yes1.231.09-1.38口服茶堿No1.00?Yes1.070.97-1.18異丙托溴銨No1.0?Yes1.251.12-1.39口服皮質(zhì)激素No1.0?Yes1.080.98-1.18COPD全因死亡的相關(guān)因素分析SinDD,EurRes63COPD患者生存率與吸入皮質(zhì)激素的劑量有關(guān)嗎？SinDD,EurRespirJ2003;21:260–266使用ICS未使用ICS累積生存率隨訪時間（月）使用ICS患者調(diào)整后的總體死亡率較未使用ICS者降低25%COPD患者生存率SinDD,EurRespirJ64COPD患者生存率與吸入皮質(zhì)激素的劑量有關(guān)嗎？SinDD,EurRespirJ2003;21:260–266總計(jì)劑量死亡相對危險度中不定量Beclomethasone<500g/dayBeclomethasone500-1000g/dayBeclomethasone>1000g/day倍氯米松倍氯米松倍氯米松低高RR=0.55RR=0.48COPD患者生存率SinDD,EurRespirJ65糖皮質(zhì)激素治療COPD

ICS/LABA聯(lián)合治療優(yōu)于單用ICS

高劑量激素治療優(yōu)于低劑量

糖皮質(zhì)激素治療COPD

ICS/LABA聯(lián)合治療優(yōu)于單用I66結(jié)論COPD是一種多因素構(gòu)成的疾病，炎癥是其核心。多種炎癥細(xì)胞和炎性介質(zhì)如中性粒細(xì)胞、IL-8等均參與COPD的發(fā)病。疾病嚴(yán)重度如肺功能下降也與炎癥細(xì)胞或介質(zhì)水平有關(guān)糖皮質(zhì)激素對于COPD具有治療作用，但療效仍有限。眾多COPD臨床研究如TRISTAN,BIOPSY,TORCH,INSPIRE…證實(shí)，ICS/LABA聯(lián)合治療舒利迭50/500gBid具有顯著的抗COPD炎癥作用。這可能與沙美特羅和丙酸氟替卡松存在協(xié)同作用有關(guān)。研究顯示，糖皮質(zhì)激素對COPD炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)具有抑制作用，且此作用呈濃度依賴性。同時，吸入激素的劑量與延緩COPD患者肺功能下降速率及改善生存率有關(guān)。結(jié)論COPD是一種多因素構(gòu)成的疾病，炎癥是其核心。67謝謝！謝謝！68中國COPD現(xiàn)狀驚人

需要予以充分注意！中國COPD現(xiàn)狀驚人

需要予以充分注意！69COPD是中國主要致死性疾病(2005年)2005年城市居民主要疾病死亡構(gòu)成占總死亡數(shù)(%)農(nóng)村居民主要疾病死亡構(gòu)成占總死亡數(shù)(%)1惡性腫瘤22.7呼吸系統(tǒng)疾病(主要是COPD)23.52腦血管病22.2腦血管病21.23心臟病17.9惡性腫瘤20.14呼吸系統(tǒng)疾病(主要是COPD)12.6心臟病11.85損傷和中毒8.3損傷和中毒8.5中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒2006.

COPD是中國主要致死性疾病(2005年)2005年城市居民70中國中重度COPD患者占2/3COPD總患病率8.2%中度46.3%輕度24.4%重度20.7%極重度4.9%一項(xiàng)由25,627名40歲的中國受試者參加的大型患病率調(diào)查結(jié)果顯示，中國COPD患病率為8.2%(FEV1/FVC<0.70)，其中中重度患者占了2/3。Zhongetal.AJRCCM2007;176:753-760未分級3.7%中國中重度COPD患者占2/3COPD總患病率8.2%中度471在中國，COPD被嚴(yán)重診斷不足40%35%30%25%20%15%10%5%0%35.1%35.3%6.5%占COPD患者百分比曾被確診為COPD無癥狀經(jīng)肺功能測試診斷在調(diào)查中所有被診斷為COPD患者中，僅有35.1%的患者以往曾被確診為COPD，提示COPD被嚴(yán)重診斷不足。Zhongetal.AJRCCM2007;176:753-760在中國，COPD被嚴(yán)重診斷不足40%35.1%35.3%6.72即使病情較輕的患者，

癥狀也控制不佳即使病情相對較輕的II期患者，也有64.7%至少具有一種呼吸癥狀，提示COPD治療不足。Zhongetal.AJRCCM2007;176:753-760呼吸癥狀：咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困難?？傮wI期II期III期IV期至少存在一種呼吸癥狀的患者比例（%）即使病情較輕的患者，

癥狀也控制不佳即使病情相對較輕的II期73相當(dāng)比例的中度COPD患者

存在明顯癥狀中國COPD患病率調(diào)查中，具有至少一項(xiàng)癥狀的比例**癥狀包括：咳嗽、咳痰、哮鳴、呼吸困難NanshanZhongetal.AJRCCM2007;176:753-6064.7%64.7%79.5%0%20%40%60%80%100%所有COPD患者n=1668Ⅱ期n=770Ⅲ期患者百分比（％）n=337相當(dāng)比例的中度COPD患者

存在明顯癥狀中國COPD患病率調(diào)74JonesetalERJ2003;21:68-7305101520253000-11-22-33-44-66-8>8患者百分比>40%05101520253000-11-22-33-44-66-8>8患者百分比年急性加重率

即使FEV150%預(yù)計(jì)值的COPD患者也存在急性加重GOLD分期IIFEV1

50%預(yù)計(jì)值的COPD患者GOLD分期III-IVFEV1<50%預(yù)計(jì)值的COPD患者(急性加重：需抗生素±糖皮質(zhì)激素的癥狀惡化)年急性加重率

JonesetalERJ2003;21:68-73075COPD急性加重發(fā)生越頻繁，患者生活質(zhì)量越差急性加重發(fā)生率分類00.51.01.52.02.53.03年內(nèi)無較少<1.65/年頻繁>1.65/年方差分析

p<0.0003SGRQslope(units/yr)惡化速度加快Spenceretal.EurRespirJ2004;23:1-5.COPD急性加重發(fā)生越頻繁，患者生活質(zhì)量越差急性加重發(fā)生率分76-10-20-30-40-50

>5030-49<30基線FEVI%預(yù)計(jì)值FEV1年降低

(ml/年)N=1935N=2630N=778調(diào)整吸煙、性別、年齡、區(qū)域、BMI、既往急性加重、治療、時間及治療時間

TORCH:即使對FEV150%預(yù)計(jì)值的COPD患者，疾病進(jìn)展也很快CelliBRetal.AJRCCM2008;178:332-38P0.001-10>5030-477隨疾病進(jìn)展，輕中度COPD患者

心血管疾病死亡率增加Anthonisenetal,AmJRespirCritCareMed2002FEV1每降低10%心血管疾病死亡率增加28%非致死性冠脈事件發(fā)生率增加20%輕中度COPD患者隨疾病進(jìn)展，輕中度COPD患者

心血管疾病死亡率增加Anth78COPD嚴(yán)重度評估除了肺功能分級外，

還應(yīng)基于癥狀水平和是否存在并發(fā)癥

分級FEV1

占預(yù)計(jì)值%描述I期輕度>80%通?？砂橛谢虿话橛锌人浴⒖忍?。此時，患者本人未不認(rèn)識到自己的肺功能是異常II期中度50–80%伴有癥狀的進(jìn)展和氣短，運(yùn)動后氣短更為明顯。此時，常常由于呼吸困難或疾病的加重，患者會去醫(yī)院就診。III期重度30–50%氣短加劇，反復(fù)出現(xiàn)急性加重，影響患者的生活質(zhì)量。IV

期極重度<30%或<50%+慢性呼吸衰竭合并有慢性呼吸衰竭?；颊叩纳钯|(zhì)量明顯下降，如果出現(xiàn)急性加重則可能有生命危險GOLDGOLD2008COPD嚴(yán)重度評估除了肺功能分級外，

還應(yīng)基于癥狀水平和是否79小結(jié)中國COPD疾病的現(xiàn)狀COPD成為中國主要致死性疾病大多數(shù)中國COPD患者病情為中重度COPD被嚴(yán)重診斷不足對于病情相對較輕的COPD患者來說，已經(jīng)存在急性加重生活質(zhì)量下降疾病進(jìn)展快隨疾病進(jìn)展，心血管疾病死亡率增加因此，應(yīng)在疾病早期積極有效治療，以預(yù)防急性加重發(fā)生和生活質(zhì)量下降預(yù)防疾病進(jìn)展和死亡率小結(jié)中國COPD疾病的現(xiàn)狀80如何解決這一問題？

需要發(fā)現(xiàn)主要矛盾如何解決這一問題？

需要發(fā)現(xiàn)主要矛盾81GOLD

2008：COPD定義COPD是一種可以預(yù)防和可以治療的疾病，常伴有一些明顯的全身效應(yīng)，可對患病個體帶來嚴(yán)重后果。

氣道不完全可逆性氣流受限為其特征。氣流受限通常呈進(jìn)行性加重，并與氣道對有害微?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。GOLD2008。SRD-2010-SS-01-0771GOLD2008：COPD定義COPD是一種可以預(yù)防和可以82ATS/ERS2004:COPD包括慢性支氣管炎和肺氣腫SRD-2010-SS-01-0771ATS/ERS2004:COPD包括慢性支氣管炎和肺氣腫at83COPD：肺功能隨年齡加速下降

是其特征之一Fletcher&Peto,1977從不吸煙或非易感者65歲時戒煙45歲時戒煙經(jīng)常吸煙的易感者1007550025255075年齡(歲)FEV1

(與25歲時指標(biāo)的比值%)活動能力喪失死亡COPD：肺功能隨年齡加速下降

是其特征之一Fletcher840255075100255075全身效應(yīng)呼吸衰竭心血管疾病急性加重住院治療呼吸困難活動受限COPD:自然病程FEV1(與25歲時預(yù)計(jì)值的比值%)年齡Fletcher&Peto,19770255075100255075全身效應(yīng)急性加重呼吸困難CO85肺部炎癥COPD病理氧化應(yīng)激蛋白酶宿主因素和放大機(jī)制吸煙生物燃料顆粒物COPD的發(fā)病機(jī)制GOLD2008。SRD-2010-SS-01-0771肺部炎癥COPD病理氧化應(yīng)激蛋白酶宿主因素和放大機(jī)制吸煙C86哮喘過敏因素COPD有害因素哮喘的氣道炎癥CD4+T細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞COPD氣道炎癥CD8+T細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,中性粒細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)

氣流受限

不能完全逆轉(zhuǎn)

支氣管收縮和氣道高反應(yīng)性小氣道纖維化和肺泡破壞發(fā)病機(jī)制：不同的炎癥細(xì)胞

－COPD

vs哮喘GOLD2008。SRD-2010-SS-01-0771哮喘COPD哮喘的氣道炎癥COPD氣道炎癥可以逆轉(zhuǎn)87結(jié)構(gòu)改變支氣管收縮全身效應(yīng)粘液纖毛功能障礙氣流受限粘液分泌過多粘液粘稠粘液纖毛運(yùn)輸減少粘膜損傷炎癥細(xì)胞數(shù)量/活性增加炎癥介質(zhì)水平升高:IL-8,TNF-a,LTB-4引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡杯狀細(xì)胞增生/化生粘液腺肥大平滑肌質(zhì)量增加氣道纖維化肺泡破壞營養(yǎng)狀態(tài)差BMI降低骨骼肌損傷虛弱無力萎縮失去肺泡附著彈性回縮力喪失平滑肌收縮增強(qiáng)IL=白介素LTB-4=白三烯B4TNF-α=腫瘤壞死因子-αCOPD：一種以炎癥為核心的，

多因素構(gòu)成的疾病氣道炎癥結(jié)構(gòu)改變支氣管收縮全身效應(yīng)粘液纖毛功能障礙氣流受限粘液分泌過88肺實(shí)質(zhì)毀損氣流受限呼吸困難COPD中氣流受限的機(jī)制PerngDWetal,CurrentRespiratoryMedicineReviews2006:2:419-426小氣道異常管壁增厚管腔內(nèi)粘液栓支氣管平滑肌緊張性改變交感神經(jīng)副交感神經(jīng)肺實(shí)質(zhì)毀損氣流受限呼吸困難COPD中氣流受限的機(jī)制Perng89COPD患者氣道炎癥的特征健康成人COPD(+)可逆性COPD(-)

可逆性

人數(shù)194840年齡,歲51.9±2.374.6±1.173.9±0.8性別,

男

/女5/1448/040/0FEV12.291.241.29FEV1

占預(yù)計(jì)值%,955455嗜酸細(xì)胞<3%(范圍)≧3%0.7±0.2(0-2)1.0±0.2(0-2)35.4%8.0±1.1(3-31)64.6%1.0±0.1(0-2)52.5%6.7±0.9(3-15)47.5%中性粒細(xì)胞(%)(范圍)53.1±4.8(4-76)76.9±1.7(45-96)80.4±2.0(51-98)IL-8(pg/mL)140±302120±3502840±480PerngDWetal,Chest,2004126:375-81COPD患者氣道炎癥的特征健康成人COPD(+)COPD90R=-0.47P＜0.001Perngetal,Chest,2004126:375-81痰中性粒細(xì)胞（%）擴(kuò)張支氣管后的FEV1（%）R=-0.47P＜0.001Perngetal,Ch91FEV1的快速下降與中性粒細(xì)胞有關(guān)405060708090100>3020-30<30

痰中性粒細(xì)胞占細(xì)胞總數(shù)%FEV1

下降值

(mL/年)P<0.01StanescuDThorax1996;51:267FEV1的快速下降與中性粒細(xì)胞有關(guān)405060708090192即使在COPD早期，就存在肺部炎癥，

并隨病情嚴(yán)重程度增加而增加020406080100中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞CD4細(xì)胞CD8細(xì)胞有可測量細(xì)胞數(shù)的氣道(%)GOLD0期GOLD1期GOLD2期和3期GOLD4期Hoggetal.NEJM2004;350:2645-2653.

即使在COPD早期，就存在肺部炎癥，

并隨病情嚴(yán)重程度增加而93肺部炎癥越嚴(yán)重，肺部組織破壞越嚴(yán)重

P<0.001

0204060800101525完整的肺泡附著物的數(shù)目氣道炎癥評分

(%)20Thisgraph,basedondataobtainedfromsmokers,illustratestherelationshipbetweenairwayinflammationandnumberofalveolarattachments:thegreaterthedegreeofinflammation,thefewerthenumberofintactalveolarattachments.AcuteExacerbation,AlveolarAttachmentSaettaetal.AmRevRespirDis.1985;132:894-900.肺部炎癥越嚴(yán)重，肺部組織破壞越嚴(yán)重 P<0.001020494肺部炎癥越嚴(yán)重，氣流受限越嚴(yán)重

P= 0.01 r= -0.630200400600100005060708090110外周氣道組織中CD8+T細(xì)胞(細(xì)胞數(shù)/mm2)100800ThisslideillustratesthatthenumberofCD8+T-lymphocytesisnegativelycorrelatedwithFEV1;thatis,thegreatertheCD8+infiltration,thegreatertheairflowlimitation.CD8+,FEV1,Obstruction,Alveoli,Bronchiole,Bronchus,CD8+,PulmonaryArtery,Smoking,SubmucosaFEV1占預(yù)計(jì)值的百分比（%）Saettaetal.AJRCCM.1998;157:822-826肺部炎癥越嚴(yán)重，氣流受限越嚴(yán)重 P= 0.01020095肺部炎癥加重與發(fā)生急性加重相關(guān)Saettaetal.AmJRespirCritCareMed1994*p<0.01疾病穩(wěn)定期3000氣道組織中性粒細(xì)胞數(shù)目/mm225020010015050急性加重期60%疾病穩(wěn)定期急性加重期*p<0.0015200015010050*氣道組織嗜酸性粒細(xì)胞G2(+)數(shù)/mm2Saettaetal.AmJRespirCritCareMed1994肺部炎癥加重與發(fā)生急性加重相關(guān)Saettaetal.A96

肺部炎癥越嚴(yán)重，病情進(jìn)展越快>30<201000誘導(dǎo)痰中的中性粒細(xì)胞(%)9020–308060705040FEV1

下降速率(mL/年)P<0.01ThisslidereviewsanimportantstudybyStanescuetal.whichhighlightstheroleofneutrophilsinCOPD,bylinkingincreasednumbersofneutrophils(insputum)withdeclininglungfunction.FEV1,Neutrophil,SputumStanescuetal.Thorax1996;51:267-271肺部炎癥越嚴(yán)重，病情進(jìn)展越快>30<201000誘導(dǎo)97肺部炎癥破壞肺部結(jié)構(gòu)導(dǎo)致

COPD臨床表現(xiàn)ThisslideprovidesabriefsummaryofthepathophysiologiceventsthatmaylinkairwayinflammationtothesymptomsofCOPDexacerbationsandrespiratoryfailure.AirwayNarrowing,Cough,Dsypnoea,GasExchange,Hyperinflation,Mucus,SputumTsoumakidou,Siafakas.RespirRes.2006;7:80.氣道炎癥增加粘液分泌增加，氣道壁增厚氣道壁腫脹，支氣管收縮氣道狹窄通氣/灌注失衡肺過度充氣氣體交換惡化呼吸做功增加耗氧量增加混合靜脈血氧降低咳嗽，咳痰，呼吸困難，呼吸衰竭肺結(jié)構(gòu)破壞肺過度充氣COPD癥狀COPD炎癥肺部炎癥破壞肺部結(jié)構(gòu)導(dǎo)致

COPD臨床表現(xiàn)Thissli98COPD肺部炎癥與全身炎癥相關(guān)100806040203.53.02.52.01.51.00.50.0正常者輕度（>80%）中度（50%-80%）重度（<50%）升高的CRP水平的倍數(shù)比存在中性粒細(xì)胞的氣道比例（%）CRP：C反應(yīng)蛋白Hoggetal.NEJM2004;350:2645-2653Sin/Man.Circulation2003;107:1514-1519***P<0.05COPD肺部炎癥與全身炎癥相關(guān)1003.5正常者輕99肺功能下降

呼吸困難

急性加重

運(yùn)動耐量下降健康狀況惡化死亡氣流受限全身效應(yīng)結(jié)構(gòu)改變粘液纖毛功能障礙氣道炎癥COPD:以炎癥為核心，氣流受限不完全可逆為特征，呈進(jìn)行性加重的疾病Agusti.RespirMed2005;99:670-682.Agustietal.ERJ2003;21:347-360.Bernardetal.AJRCCM1998;158:629-634.肺功能下降健康狀況惡化死亡氣流受限全身效應(yīng)結(jié)構(gòu)改變粘液纖毛功100小結(jié)異常肺部炎癥是COPD根本發(fā)病機(jī)制，通過破壞肺部結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肺功能下降急性加重發(fā)生疾病進(jìn)展“溢出”引起全身炎癥，產(chǎn)生全身效應(yīng)，最終使死亡率增加炎癥在COPD早期存在，隨病情加重而增加，因此需要在疾病早期積極抗炎治療，以預(yù)防/延緩疾病進(jìn)展小結(jié)異常肺部炎癥是COPD根本發(fā)病機(jī)制，通過破壞肺部結(jié)101糖皮質(zhì)激素治療作用如何？

是否有更好療法？糖皮質(zhì)激素治療作用如何？

是否有更好療法？102吸入糖皮質(zhì)激素治療COPD?吸入糖皮質(zhì)激素治療COPD?103GOLD2008:COPD治療目標(biāo)緩解癥狀預(yù)防疾病進(jìn)展改善運(yùn)動耐力改善健康狀況防治并發(fā)癥防治急性加重減少死亡率GOLD2008.短期目標(biāo)中長期目標(biāo)SRD-2010-SS-01-0771GOLD2008:COPD治療目標(biāo)緩解癥狀GOLD2008104歐洲吸入性糖皮質(zhì)激素治療阻塞性肺疾病的研究

ISOLDE:輕中度COPD,氟替卡松

500μgbd

V2BL1.281.331.381.431.481.53PreV1V2BL369121518212427303336試驗(yàn)前停用糖皮質(zhì)激素口服糖皮質(zhì)激素期（2周）FEV1

(L)時間

(月)治療期0

丙酸氟替卡松

安慰劑

校正后安慰劑

校正后丙酸氟替卡松MBurgeetal:BMJ2000;320:1297-1303n=75140-75歲FEV11.3L歐洲吸入性糖皮質(zhì)激素治療阻塞性肺疾病的研究ISOLDE:105ISOLDE研究

氟替卡松降低COPD急性加重頻率MBurgeetal:BMJ2000;320:1297-1303n=75140-75歲FEV11.3L1.320.9900.81.01.21.4安慰劑氟替卡松

1mg急性加重次數(shù)/患者/年

(平均)25%ISOLDE研究

氟替卡松降低COPD急性加重頻率MB106COPD:吸入糖皮質(zhì)激素的抗炎作用

輕中度COPD,氟替卡松

500μgbid,為期3個月

組別安慰劑氟替卡松患者人數(shù)1416年齡(歲)64.7(5.7)64.7(6.0)男/女13/113/3FEV1(%預(yù)計(jì)值)44.6(13.0)47.6(13.4)VC(L)2.8(0.8)2.8(0.8)FEV1/VC(%)0.470.46可逆程度

(%)4.31(3.1)4.45(3.6)吸煙量(包*年)60.3(40)64(48.8)HattotuwaetalAJRCCM2002COPD:吸入糖皮質(zhì)激素的抗炎作用

輕中度COPD,氟107COPD:吸入糖皮質(zhì)激素的抗炎作用

每0.1mm2細(xì)胞數(shù)細(xì)胞數(shù)基線基線治療后治療后安慰劑(n=10)吸入性皮質(zhì)激素(n=14)HattotuwaetalAJRCCM2002COPD:吸入糖皮質(zhì)激素的抗炎作用

每0.1mm2細(xì)胞數(shù)細(xì)胞108每0.1mm2細(xì)胞數(shù)基線治療后安慰劑(n=10)治療后基線吸入性皮質(zhì)激素(n=14)肥大細(xì)胞HattotuwaetalAJRCCM2002每0.1mm2細(xì)胞數(shù)基線治療后安慰劑(n=10)治療后基線吸109氟替卡松

(1000μg/天)降低

COPD氣道上皮嗜酸細(xì)胞浸潤0Verhoevenetal.Thorax2002EG2(+)細(xì)胞比例/總區(qū)域治療前治療后安慰劑氟替卡松00.05治療:1000μg/天x6個月

*P<0.001*氟替卡松(1000μg/天)降低

COPD氣道上皮嗜酸110吸入糖皮質(zhì)激素治療COPD抑制中性粒細(xì)胞引起的炎癥?

NO抑制嗜酸粒細(xì)胞引起的炎癥?Yes抑制肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞相關(guān)的炎癥?Yes糖皮質(zhì)激素對COPD治療具有作用，但療效仍有限吸入糖皮質(zhì)激素治療COPD抑制中性粒細(xì)胞引起的炎癥?NO糖111吸入糖皮質(zhì)激素/長效2受體激動劑

聯(lián)合治療COPD?吸入糖皮質(zhì)激素/長效2受體激動劑

聯(lián)合治療COPD?112豎線段代表標(biāo)準(zhǔn)誤15241533146414871399142612931339存活人數(shù)02468101214161801224364860728496108120132144156到死亡的時間(周數(shù))死亡概率(%)舒利迭?12.6%安慰劑15.2%HR0.825,p=0.052危險性降低幅度17.5%2.6%絕對降低幅度Calverleyetal.NEJM2007與安慰劑相比，舒利迭?50/500治療3年

降低COPD患者所有原因死亡率(TORCH2007)豎線段代表標(biāo)準(zhǔn)誤1524146413991293存活人數(shù)02113舒利迭?50/500更好延緩肺功能下降速率

(TORCH)與安慰劑相比p<0.01與安慰劑相比p<0.0011.Cellietal(ATSAbstractMay07)FEV1

變化(ml/年)-60-50-40-30-20-100安慰劑沙美特羅丙酸氟替卡松舒利迭?*******從未吸煙-39ml/yr-42ml/yr-55ml/yr-42ml/yr舒利迭?50/500更好延緩肺功能下降速率

(TORCH)114舒利迭50/500顯著降低

3年內(nèi)中重度急性加重次數(shù)*與安慰劑比較P<0.001;?與沙美特羅比較P=0.002;?與氟替卡松比較P=0.024平均年急性加重次數(shù)1.130.97*0.93*0.85*??降低25%00.81.01.2安慰劑沙美特羅氟替卡松舒利迭CalverleyPMAetal,NEnglJMed2007;356:775-89.舒利迭50/500顯著降低

3年內(nèi)中重度急性加重次數(shù)*與安115舒利迭在COPD治療中的地位

:

BIOPSY研究AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43舒利迭在COPD治療中的地位:

BIOPSY研究Am116研究設(shè)計(jì)揭盲

=誘導(dǎo)痰

=經(jīng)支氣管鏡肺活檢納入舒利迭

50/500μgbd隨機(jī)化篩選周:安慰劑

bd-40481213-1**

停止原先使用的吸入/口服激素4周AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43研究設(shè)計(jì)揭