慢性乙肝的規(guī)范化抗病毒治療課件

1慢性乙肝的規(guī)范化抗病毒治療賈繼東謝青侯金林王貴強1慢性乙肝的規(guī)范化抗病毒治療賈繼東謝青侯金林王貴2主要指南對慢性乙肝治療的推薦意見美國肝病學會3

2015推薦使用聚乙二醇化干擾素,替諾福韋酯或

恩替卡韋中國4

2015推薦使用恩替卡韋,替諾福韋酯,聚乙二醇化干擾素

2015推薦使用恩替卡韋或替諾福韋酯歐洲肝病學會2

2012恩替卡韋和替諾福韋酯是強效低耐藥的藥物，是可以信賴的一線單藥治療藥物

2013聚乙二醇化干擾素/替諾福韋酯/恩替卡韋是一線用藥

2015替諾福韋酯/恩替卡韋恩替卡韋(ETV)替諾福韋酯(TDF)聚乙二醇化干擾素(PEGIFN)2主要指南對慢性乙肝治療的推薦意見美國肝2015推3為什么要抗病毒治療－治療目標3為什么要抗病毒治療－4抗病毒治療目標最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌(HCC)及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。對于部分適合的患者應盡可能追求慢性乙型肝炎(CHB)的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)病毒學應答、乙肝表面抗原消失、并伴有ALT

復常和肝臟組織學的改善4抗病毒治療目標最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性5誰需要治療－抗病毒治療適應證5誰需要治療－6慢性HBV感染的治療的時機LokASF.NEnglJMed2002YimHJ,etal.Hepatology,2006

免疫耐受

免疫清除

非活動或低復制期

再活動乙肝e抗原乙肝e抗體HBVDNAALT

肝組織無明顯異常

肝組織壞死炎癥表現(xiàn)

肝組織無明顯異常

肝組織壞死炎癥活動性慢性乙型肝炎肝硬化乙肝表面抗原

活動性慢性乙型肝炎肝硬化6慢性HBV感染的治療的時機LokASF.NEngl7

HBVDNAHBeAg+患者：HBVDNA≥20000IU/mL（相當于105copies/mL）HBeAg-患者：HBVDNA≥2000IU/mL（相當于104copies/mL）ALTALT持續(xù)升高≥2×ULN如用干擾素治療:ALT應≤10×ULNandTBIL應＜2×ULN治療抗病毒治療的適應證根據(jù)血清HBVDNA、血清ALT和肝臟疾病嚴重程度綜合評估對HBeAg+患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，可以考慮觀察3～6個月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，建議抗病毒治療。抗病毒治療適應證2倍正常上限copies：拷貝IU：國際單位TBIL：總膽紅素2倍正常上限10倍正常上限7HBVDNAHBeAg+患者：HBeAg-患者：8ALT持續(xù)正常（每3個月一次），年齡>30歲，伴有肝硬化或肝細胞癌家族史，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2）。明顯肝臟炎癥（2級以上）或纖維化(2級以上)（A1）?？共《局委煹倪m應證持續(xù)HBVDNA陽性、達不到治療標準的患者抗病毒治療存在肝硬化的客觀依據(jù)時，無論ALT和HBeAg

情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。ALT持續(xù)處于1～2倍正常上限，特別是>30

歲者，建議行肝活檢或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療(B2)?？共《局委熯m應證－特殊考慮8ALT持續(xù)正常（每3個月一次），年齡>30歲，伴有肝硬化或9用什么藥物治療－抗病毒治療的選擇9用什么藥物治療－10病毒學應答關(guān)鍵臨床研究及基于臨床實踐研究均證實了核苷(酸)類似物(NA)及干擾素(IFN)的抗病毒效果拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替諾福韋酯拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定替諾福韋酯合成負鏈DNA合成正鏈DNA10病毒學應答關(guān)鍵臨床研究及基于臨床實踐研究均證實了核苷拉米11目前抗乙肝藥物種類核苷（酸）類似物恩替卡韋(Entecavir,ETV)替諾福韋酯（Tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）替比夫定（Telbivudine，LdT）阿德福韋酯(Adefovirdipivoxil,ADV)拉米夫定（Lamivudine,LAM）干擾素類常規(guī)干擾素聚乙二醇化干擾素11目前抗乙肝藥物種類核苷（酸）類似物12各種藥物治療一年后的HBVDNA

（e抗原陽性的慢性乙型肝炎）現(xiàn)有數(shù)據(jù)匯總:非頭對頭比較應用不同的DNA檢測方法HBVDNA不可測標準為300-400拷貝/ml25%36%67%21%02040608010060%ETV2LdT3LVD2ADV510%PEGIFN-alphaPEGIFN

alpha-2b61.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,2.ChangTT,etal.NEJM2006,3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.LauGKK,etal.NEJM2005.5.MarcellinP,etal.NEJM2003.6.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.TDF174%恩替卡韋2替諾福韋酯1替比夫定3拉米夫定2聚乙二醇化干擾素α-2a4阿德福韋酯5聚乙二醇化干擾素α-2b6HBVDNA

不可測(%)12各種藥物治療一年后的HBVDNA

（e抗原陽性的慢性乙13患者(%)12%18%21%27%0510152025303522%29%21%

1.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.2.LauGKK,etal.NEJM2005.3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,5.ChangTT,etal.NEJM2006.6MarcellinP,etal.NEJM2003.

各種藥物治療一年后的e抗原血清轉(zhuǎn)換率（e抗原陽性的慢性乙型肝炎）

現(xiàn)有數(shù)據(jù)匯總:非頭對頭比較應用不同的DNA檢測方法HBVDNA不可測標準為300-400拷貝/ml聚乙二醇化干擾素α-2b1聚乙二醇化干擾素α-2a2替比夫定3替諾福韋酯4恩替卡韋5拉米夫定5阿德福韋酯613患者(%)12%18%21%27%051015202514目前抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化

干擾素療程相對固定HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久無耐藥變異問題需要注射給藥不良反應較明顯不適于肝功能失代償者。14目前抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物干擾素1529701867011490.5380.2024020406080患者(%)1731.2?401.21.20adaptedfromEASLHBVGuidelines,JHepatol2012第一代第二代第三代——非頭對頭研究00各個核苷（酸）類似物長期治療耐藥發(fā)生率比較拉米夫定阿德福韋酯替比夫定恩替卡韋替諾福韋酯1529701867011490.5380.2024020416干擾素治療禁忌證治療的絕對禁忌證治療的相對禁忌證妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃精神病史(具有精神分裂癥或嚴重抑郁癥等病史)未能控制的癲癇失代償期肝硬化未控制的自身免疫性疾病

伴有嚴重感染視網(wǎng)膜疾病心力衰竭和慢性阻塞性肺部等基礎(chǔ)疾病甲狀腺疾病既往抑郁癥史未控制的糖尿病高血壓治療前中性粒細胞計數(shù)<1.0×109/L和（或）血小板計數(shù)<50×109/L

16干擾素治療禁忌證治療的絕對禁忌證治療的相對禁忌證妊娠或短干擾素不良反應及處理不良反應癥狀處理流感征候群發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等可在睡前注射干擾素-α，或同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥一過性外周血細胞減少中性粒細胞計數(shù)≤0.75×109/L和(或)血小板<50×109/L中性粒細胞計數(shù)≤0.5×109/L和(或)血小板<25×109/L中性粒細胞計數(shù)明顯降低者干擾素-α減量；1～2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量停藥可用粒細胞集落刺激因子、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子

精神異常

可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀

治療前應評估患者精神狀況治療過程中密切觀察癥狀嚴重者，及時停藥必要時會同神經(jīng)精神科醫(yī)師進一步診治自身抗體疾病一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等多數(shù)患者無明顯臨床表現(xiàn)，臨床癥狀嚴重者應停藥。其它

腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎停藥17干擾素不良反應及處理不良反應癥狀處理流感征候群發(fā)熱、寒戰(zhàn)18干擾素-α抗病毒療效的預測因素治療前的預測因素

e抗原陽性的慢性乙型肝炎：

HBVDNA<2x108IU/mL高ALT水平基因型為A或B型基線低乙肝表面抗原水平肝組織炎癥壞死G2以上

e抗原陰性的慢性乙型肝炎：尚無有效的預測因素

治療過程中的預測因素

e抗原陽性的慢性乙型肝炎：治療24周乙肝表面抗原和

HBVDNA的定量水平

e抗原陰性的慢性乙型肝炎：治療24周乙肝表面抗原和

HBVDNA的定量水平18干擾素-α抗病毒療效的預測因素治療前的預測19組織學應答長期NA治療改善肝臟組織學/肝硬化肝纖維化19組織學應答長期NA治療改善肝臟組織學/肝硬化肝纖維化20DienstagJL,etal.HEPATOLOGY2009.慢乙肝患者抗病毒治療1年組織學終點的比較陽性陰性治療48-52周治療72周HAI改善2分以上%阿德福韋酯聚乙二醇化干擾素拉米夫定替比夫定恩替卡韋替諾福韋酯阿德福韋酯聚乙二醇化干擾素拉米夫定替比夫定恩替卡韋替諾福韋酯20DienstagJL,etal.HEPATOLO21恩替卡韋長期治療CHB獲得組織學改善

（中位時間：5.6年,n=57）ChangTT,etal.HEPATOLOGY,2010.Knodell炎癥壞死評分Ishak纖維化評分病例數(shù)病例數(shù)基線48周長期基線48周長期21恩替卡韋長期治療CHB獲得組織學改善

（中位時間：5.622替諾福韋酯治療5年的組織學結(jié)果

第5年，348/641(54%)名患者進行組織學檢查Knodell炎癥評分Ishak纖維化評分MaraellinP,etal.Lancet2012.基線1年5年基線1年5年患者%患者%22替諾福韋酯治療5年的組織學結(jié)果

第5年，348/641(23臨床終點抗病毒治療改善CHB肝硬化患者的臨床結(jié)局組織學臨床表現(xiàn)分期血流動力學(肝靜脈壓力梯度,mmHg)生化無肝硬化纖維蛋白形成血管形成代償期（無靜脈曲張）1期瘢痕和X-連接2期代償期（有靜脈曲張）充滿瘢痕和小結(jié)節(jié)（無細胞）失代償期（腹水、靜脈曲張出血、肝性腦?。?和4期不能溶解的瘢痕F4(肝硬化)23臨床終點抗病毒治療改善CHB肝硬化患者的臨床結(jié)局組織學臨24HosakaT,etal.Hepatology2013.恩替卡韋治療5年肝細胞癌的發(fā)生率肝硬化對照組拉米夫定恩替卡韋拉米夫定恩替卡韋對照組治療時間（年）HCC累及發(fā)生率（%）24HosakaT,etal.Hepatology25WongGL,etal.Hepatology,

2013,

58:1537-47.肝臟相關(guān)死亡累積發(fā)生率P<0.001ETV組對照組Follow-upduration(months)0.300.250.200.150.100.050.0001224364860所有病因的累積死亡率P<0.001ETVContro;Follow-upduration(months)0.300.250.200.150.100.050.0001224364860抗乙肝病毒治療可降低代償期肝硬化的病死率control

肝臟相關(guān)的累積死亡率肝硬化患者肝臟相關(guān)的累積死亡率肝硬化患者所有原因的累積死亡率隨訪時間（月）隨訪時間（月）25WongGL,etal.Hepatology,

26抗病毒治療推薦意見—HBeAg陽性慢性乙型肝炎推薦意見5：對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或聚乙二醇化干擾素（A1）。對于已經(jīng)開始服用拉米夫定、替比夫定者,如果治療24周后HBVDNA>300拷貝/ml，改用替諾福韋酯或加用阿德福韋酯治療。對于已經(jīng)開始服用阿德福韋酯的患者，如果治療24周后HBVDNA較基線下降<2log10國際單位/ml，改用恩替卡韋或替諾福韋酯（A1）。26抗病毒治療推薦意見—HBeAg陽性慢性乙型肝炎推薦意見27抗病毒治療推薦意見—HBeAg陰性慢性乙型肝炎推薦意見8：對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或聚乙二醇化干擾素（A1）。對于已經(jīng)開始服用拉米夫定或替比夫定的患者，如果治療24周后病毒定量>300拷貝/ml，改用替諾福韋酯或加用阿德福韋酯治療。對于已經(jīng)開始服用阿德福韋酯的患者：如果治療24周后病毒定量較基線下降<2log10國際單位/ml，改用恩替卡韋或替諾福韋酯治療（A1）。27抗病毒治療推薦意見—HBeAg陰性慢性乙型肝炎推薦意見28抗病毒治療推薦意見—

代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化推薦意見11：對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋或替諾福韋酯（A1）。干擾素有導致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償性肝硬化患者，對于代償期肝硬化患者也應慎用（A1）28抗病毒治療推薦意見—

代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化推薦29耐藥如何處理？29耐藥如何處理？30核苷（酸）類似物耐藥的預防和處理嚴格評估患者是否需要抗病毒治療：

對于肝臟病變輕微、難以取得持續(xù)應答的患者（如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期),特別<30歲，不宜開始抗病毒治療核苷（酸）類似物的選擇：初治時優(yōu)先推薦恩替卡韋或替諾福韋酯治療中定期檢測HBVDNA以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應答或病毒學突破一旦發(fā)生病毒學突破，應進行基因型耐藥的檢測，并盡早給予挽救治療。30核苷（酸）類似物耐藥的預防和處理嚴格評估患者是否需要抗病31交叉耐藥類型A181V/TM250VL180MT184G/SS202IN236TM204V/ILVD*ADV/TDFETVLdTI169TLocarniniS.HepatolInt2008..拉米夫定替比夫定恩替卡韋阿德福韋酯/替諾福韋酯31交叉耐藥類型A181V/TM250VL180MT18432耐藥挽救治療推薦藥物種類推薦藥物拉米夫定或替比夫定或恩替卡韋耐藥

換用替諾福韋酯

，或加用阿德福韋酯阿德福韋酯耐藥，之前未使用拉米夫定

換用恩替卡韋，或替諾福韋酯治療拉米夫定/替比夫定耐藥，又對阿德福韋酯耐藥換用替諾福韋酯，或恩替卡韋+阿德福韋酯發(fā)生多藥耐藥（A181T+N236T+M204V）

恩替卡韋聯(lián)合替諾福韋酯，或恩替卡韋+阿德福韋酯32耐藥挽救治療推薦藥物種類推薦藥物拉米夫定或替比夫定或恩替33何時停藥？－療程33何時停藥？34HBeAg

下降HBVDNA抑制

HBeAg血清學轉(zhuǎn)換

HBsAg消失表面抗體陽性治愈?!

理想終點

治療終點滿意終點基本終點EASL.JHepatol2012肝硬化肝癌

生存生活質(zhì)量

組織學改善34HBeAg

下降HBVDNAHBeAgHBsAg消失表35三大治療終點基本的終點理想的終點滿意的終點35三大治療終點基本的終點理想的終點滿意的終點36抗病毒治療推薦意見—HBeAg陽性慢性乙型肝炎推薦意見6：核苷(酸)類藥物總療程至少4年，在達到HBVDNA

低于檢測下限、ALT復常、HBeAg

血清學轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復查一次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發(fā)（B1）推薦意見7：干擾素-α和聚乙二醇干擾素-α：推薦療程為1年，若經(jīng)過24周治療HBsAg仍>20,000

國際單位/ml，建議停止治療（B1）36抗病毒治療推薦意見—HBeAg陽性慢性乙型肝炎推薦意見37抗病毒治療推薦意見—HBeAg陰性慢性乙型肝炎推薦意見9：核苷(酸)類藥物：建議治療達到HBsAg

消失且HBVDNA檢測不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復查，每次間隔6個月）仍保持不變時，可考慮停藥（B1）推薦意見10：干擾素-α和聚乙二醇干擾素-α的推薦療程1年。若經(jīng)過12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBVDNA較基線下降<2Log，建議停用干擾素-α,改用核苷(酸)類藥物治療（B1）37抗病毒治療推薦意見—HBeAg陰性慢性乙型肝炎推薦意見38指南推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級證據(jù)級別

詳細說明A高質(zhì)量進一步研究不大可能改變對該療效評估結(jié)果的信心B中等質(zhì)量進一步研究有可能對該療效評估結(jié)果的信心產(chǎn)生重要影響C低質(zhì)量進一步研究很有可能影響該療效評估結(jié)果，且該評估結(jié)果很可能改變推薦等級

詳細說明1強推薦充分考慮到了證據(jù)的質(zhì)量、患者可能的預后情況及治療成本而最終得出的推薦意見；

2弱推薦證據(jù)價值參差不齊，推薦意見存在不確定性，或推薦的治療意見可能會有較高的成本療效比等，更傾向于較低等級的推薦38指南推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級證據(jù)級別

詳細說明A高特殊人群慢性乙肝患者管理特殊人群慢性乙肝患者管理抗病毒治療無應答及應答不佳經(jīng)過規(guī)范的普通干擾素-或聚乙二醇干擾素-治療無應答的患者，可選用核苷（酸）類藥物再治療。在依從性良好的情況下，對于使用耐藥基因屏障低的核苷（酸）類藥物治療后原發(fā)無應答或應答不佳的患者，應及時調(diào)整治療方案繼續(xù)治療。慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).臨床肝膽病雜志2015:1941-6040抗病毒治療無應答及應答不佳經(jīng)過規(guī)范的普通干擾素-或聚乙二醇應用化療和免疫抑制劑治療所有因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應常規(guī)篩查乙肝表面抗原、乙肝核心抗體和HBVDNA在開始免疫抑制劑及化療藥物前一周開始應用抗病毒治療，優(yōu)先選擇恩替卡韋或替諾福韋。乙肝表面抗原陰性、乙肝核心抗體陽性患者，若使用B細胞單克隆抗體等，可以考慮預防使用抗病毒藥物。慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).臨床肝膽病雜志2015:1941-6041應用化療和免疫抑制劑治療所有因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑何謂乙肝再活動?·已知非活動性乙肝表面抗原攜帶者或“治愈”患者重新出現(xiàn)活動性肝小葉炎癥·特征性癥狀﹡HBVDNA突然再現(xiàn)或增加﹡常伴隨肝病活動，嚴重程度可能足以造成肝衰竭及死亡﹡可以自然發(fā)生，也可與源于免疫抑制LokAS,etal.Hepatology.2009:661-662.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008:1315-1341.HoofnagleJH.Hepatology.2009:S156-S165.42何謂乙肝再活動?·已知非活動性乙肝表面抗原攜帶者或“治愈”患化療有關(guān)的乙肝再活動·可以發(fā)生于化療過程中或化療結(jié)束后·如無HBV預防性治療，85%乙肝表面抗原陽性非何杰金淋巴瘤患者將發(fā)生乙肝再活動30%-50%含激素化療患者死因與乙肝有關(guān)·合適預防性抗病毒治療明顯降低化療相關(guān)性乙肝再活動風險LoombaR,etal.AnnInternMed.2008:519-528.EvensA,etal.AnnOncol.2011:1170-1180.43化療有關(guān)的乙肝再活動·可以發(fā)生于化療過程中或化療結(jié)束后Loo14慢性乙肝再活動的危險疾病骨髓移植

器官移植

白血病

淋巴瘤

骨髓瘤

實體瘤HIV自身免疫性疾病炎癥性腸病風險降低Alvarez-SuárezB,etal.RevEspEnfermDig.2010:542-552.LauGK.BoneMarrowTransplant.1997:795-799.RocheB.LiverInt.2011(Suppl1):104-110.HwangJP,etal.AASLD2011.Abstract172.

4414慢性乙肝再活動的危險疾病骨髓移植 風險降低AlvarezRocheB,SamuelD.LiverInt.2011(S1):104-110.HBsAg+檢查

HBVDNA開始治療:拉米夫定、替比夫定：HBVDNA<2000IU/mL;

恩替卡韋或替諾福韋：

HBVDNA>2000IU/mL隨訪ALT,

HBVDNA化療停止后繼續(xù)治療6-12月HBsAg-

抗-HBc+

抗-HBs-抗-HBs+HBVDNA+開始抗病毒治療乙肝疫苗

抗-HBs-不必抗病毒治療檢查

HBVDNAHBVDNA-完成乙肝疫苗接種程序HBsAg-

抗-HBc+

抗-HBs+檢查ALTALT正常:不必處理ALT升高HBVDNA+HBVDNA-開始抗病毒治療評估非乙肝病因肝功能異常HBsAg-

抗-HBc-

抗-HBs-乙肝疫苗接受化療、免疫抑制治療的HBV患者處理45RocheB,SamuelD.LiverInt.單純乙肝核心抗體陽性者·乙肝再活動風險﹡肝硬化患者考慮預防性治療﹡有下列情況考慮預防性治療·利妥昔單抗（Rituximab）·骨髓移植或干細胞移植Manzano-AlonsoML,etal.WorldJGastroenterol.2011:1531-1537.46單純乙肝核心抗體陽性者·乙肝再活動風險Manzano-AloHBsAg-利妥昔單抗（美羅華）致HBV再激活·彌漫大B淋巴瘤·HBsAg-、HBcAb+用

CHOP

或

CHOP-R方案HBsAg血清學逆轉(zhuǎn)HBV相關(guān)死亡YeoW,etal.JClinOncol.2009:605-611.利妥昔單抗與抗-HBc+患者發(fā)生HBV再激活及不良預后密切相關(guān)40302010024005Anti-HBc+,HBsAg-

患者(%)CHOP(n=25)CHOP-R(n=21)47HBsAg-利妥昔單抗（美羅華）致HBV再激活·彌漫大B淋巴單中心研究抗HBc+使用利妥昔單抗(n=62)基線HBVDNA(<10IU/ml)既往無治療

無慢性肝病史24.2%患者9個月內(nèi)HBV再激活其中86.7%

發(fā)生在6個月內(nèi)基線HBsAb滴度與HBV再激活相關(guān)SetoWK,etal.AASLD2013.Abstract34.HBV再激活無HBV再激活患者(%)1007550250P=0.015HBsAb滴度

毫國際單位/ml≥300

100-<300

10-<100

<10乙肝表面抗體與利妥昔單抗治療HBV再激活使用利妥昔單抗發(fā)生HBV再激活與抗HBs滴度密切相關(guān)48單中心研究基線HBsAb滴度與HBV再激活相關(guān)SetoWKHBV再激活預防性治療藥物及療程·拉米夫定或替比夫定：

預期療程1年內(nèi)且基線血清HBVDNA不可測·替諾福韋或恩替卡韋：預期療程較長者

·基線HBVDNA<2000

國際單位/ml患者化療或免疫抑制停藥后需繼續(xù)用藥半年·基線HBVDNA>2000國際單位/ml患者化療或免疫抑制停藥后需持續(xù)用藥至正常免疫人群治療終點LokAS,etal.Hepatology.2009:661-662.49HBV再激活預防性治療藥物及療程·拉米夫定或替比夫定：Lok·HBV合并HIV感染者：若CD4+T淋巴細胞≤500/微升時，無論CHB處于何種階段，均應開始針對艾滋病的聯(lián)合抗病毒治療（ART），優(yōu)先選用含有替諾福韋加拉米夫定（A1）?！BsAg陽性或HBVDNA陽性的肝功能衰竭患者：應盡早應用NAs抗病毒治療，建議選擇恩替卡韋或替諾福韋（A1）。慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).臨床肝膽病雜志2015:941-6050其他特殊人群·HBV合并HIV感染者：若CD4+T淋巴細胞≤500/微升·肝移植患者：﹡HBVDNA不可測的HBV再感染低風險患者，可在移植前予恩替卡韋或替諾福韋治療，術(shù)后無需使用乙肝免疫球蛋白（B1）﹡移植肝HBV再感染高風險患者，移植后主要抗病毒方案為NAs聯(lián)合低劑量乙肝免疫球蛋白，其中選擇恩替卡韋或替諾福韋聯(lián)合低劑量乙肝免疫球蛋白能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復發(fā)（A1）慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).臨床肝膽病雜志2015:1941-6051·肝移植患者：慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).臨·肝細胞癌(HCC)患者

HBVDNA陽性的肝細胞癌(HCC)患者：應用核苷（酸）類藥物抗病毒治療，并優(yōu)先選擇恩替卡韋或替諾福韋治療（A1）。慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).臨床肝膽病雜志2015:1941-6052·肝細胞癌(HCC)患者慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新術(shù)前恩替卡韋治療

顯著改善HBV相關(guān)HCC患者肝功能JinYJ,etal.JGastroenterolHepatol.2011;26:1380-1388.韓國研究，231例恩替卡韋治療的核苷初治CHB患者，其中71例在接受恩替卡韋治療時為HCC患者恩替卡韋治療1年后，肝硬化及HCC患者的平均基線MELD評分從7.2分降至5.6分（P<0.001）基線治療48周MELD評分53術(shù)前恩替卡韋治療

顯著改善HBV相關(guān)HCC患者肝功能Jin核苷酸類似物治療降低HBV相關(guān)HCC術(shù)后復發(fā)率WongJSW,etal.AlimentPharmacolTher.2011:1104–1112.抗病毒不治療研究抗病毒治療未治療權(quán)重比值比，95%Cl比值比，95%Cl復發(fā)復發(fā)病例總數(shù)病例總數(shù)Meta分析涉及551例HBV相關(guān)HCC接受根治術(shù)的患者，其中抗病毒治療組204例，未治療347例結(jié)果顯示：抗病毒治療組HCC復發(fā)率低于未治療組（55%vs58%，P=0.04），復發(fā)風險降低41%41%54核苷酸類似物治療降低HBV相關(guān)HCC術(shù)后復發(fā)率WongJS核苷酸類似物治療降低HBV相關(guān)HCC術(shù)后肝臟相關(guān)死亡率WongJSW,etal.AlimentPharmacolTher.2011:1104–1112.Meta分析：551例HBV相關(guān)HCC患者接受根治術(shù)，其中抗病毒治療組204例結(jié)果表明抗病毒治療能夠降低肝臟相關(guān)死亡率達87%抗病毒更好不治療更好比較抗病毒治療組和未治療組患者的肝衰竭死亡率87%55抗病毒不治療核苷酸類似物治療降低HBV相關(guān)HCC術(shù)后肝臟相關(guān)死亡率Won核苷酸類似物治療顯著改善HBV相關(guān)HCC患者的生存率YinJH,etal.JClinOncol.2013;31:3647-4655.中國上海研究，共780例患者入組，其中隨機對照研究163例，NAs治療組患者術(shù)后接受抗病毒治療，藥物包括拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋隨機對照研究階段抗病毒治療顯著改善患者無肝癌復發(fā)生存率及總生存率累積總生存率抗病毒治療組對照組累積無復發(fā)生存率抗病毒治療組對照組時間（月）時間（月）56核苷酸類似物治療顯著改善HBV相關(guān)HCC患者的生存率Yin抗病毒治療是HCC患者術(shù)后總生存、

復發(fā)及無瘤生存率的獨立影響因素危險比95%可信區(qū)間P值HungHH,etal.JGastrointestSurg.2013:702-11.變量總生存復發(fā)無瘤生存情況侵犯顯微血管是/否Edmondson分期III或IV/I或II超出米蘭標準/未超出米蘭標準抗病毒治療(否/是)多發(fā)腫瘤是/否Edmondson分期III或IV/I或II超出米蘭標準/未超出米蘭標準抗病毒治療(否/是)超出米蘭標準/未超出米蘭標準抗病毒治療(否/是)風險比可信區(qū)間57抗病毒治療是HCC患者術(shù)后總生存、

復發(fā)及無瘤生存率的獨立影·兒童進展期肝病或肝硬化：﹡及時抗病毒治療，需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。﹡2～11歲歲可選用干擾素-或恩替卡韋治療，12～17歲可選用干擾素-、恩替卡韋或替諾福韋酯治療慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).臨床肝膽病雜志2015:1941-6058恩替卡韋替諾福韋酯·兒童進展期肝病或肝硬化：慢性乙型肝炎防治指南(2015年更·合并腎臟疾病的患者

﹡HBV相關(guān)腎小球腎炎：推薦使用強效、低耐藥藥物﹡已存在腎臟疾患及其高危風險的CHB患者，盡可能避免應用阿德福韋或替諾福韋。﹡對于存在腎損害風險的CHB患者，推薦使用恩替卡韋或替比夫定治療（B1）。慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).臨床肝膽病雜志2015:1941-6059·合并腎臟疾病的患者慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)60總結(jié)選對病人－治療適應證選對藥物－高效低耐藥選對療程－短期－長期治療選對指標－療效/副作用監(jiān)測選對間隔－衛(wèi)生經(jīng)濟學考慮60總結(jié)選對病人－治療適應證61謝謝各位的積極參與！61謝謝各位的積極參與！提問和回答感謝您的傾聽62提問和回答6263慢性乙肝的規(guī)范化抗病毒治療賈繼東謝青侯金林王貴強1慢性乙肝的規(guī)范化抗病毒治療賈繼東謝青侯金林王貴64主要指南對慢性乙肝治療的推薦意見美國肝病學會3

2015推薦使用聚乙二醇化干擾素,替諾福韋酯或

恩替卡韋中國4

2015推薦使用恩替卡韋,替諾福韋酯,聚乙二醇化干擾素

2015推薦使用恩替卡韋或替諾福韋酯歐洲肝病學會2

2012恩替卡韋和替諾福韋酯是強效低耐藥的藥物，是可以信賴的一線單藥治療藥物

2013聚乙二醇化干擾素/替諾福韋酯/恩替卡韋是一線用藥

2015替諾福韋酯/恩替卡韋恩替卡韋(ETV)替諾福韋酯(TDF)聚乙二醇化干擾素(PEGIFN)2主要指南對慢性乙肝治療的推薦意見美國肝2015推65為什么要抗病毒治療－治療目標3為什么要抗病毒治療－66抗病毒治療目標最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌(HCC)及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。對于部分適合的患者應盡可能追求慢性乙型肝炎(CHB)的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)病毒學應答、乙肝表面抗原消失、并伴有ALT

復常和肝臟組織學的改善4抗病毒治療目標最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性67誰需要治療－抗病毒治療適應證5誰需要治療－68慢性HBV感染的治療的時機LokASF.NEnglJMed2002YimHJ,etal.Hepatology,2006

免疫耐受

免疫清除

非活動或低復制期

再活動乙肝e抗原乙肝e抗體HBVDNAALT

肝組織無明顯異常

肝組織壞死炎癥表現(xiàn)

肝組織無明顯異常

肝組織壞死炎癥活動性慢性乙型肝炎肝硬化乙肝表面抗原

活動性慢性乙型肝炎肝硬化6慢性HBV感染的治療的時機LokASF.NEngl69

HBVDNAHBeAg+患者：HBVDNA≥20000IU/mL（相當于105copies/mL）HBeAg-患者：HBVDNA≥2000IU/mL（相當于104copies/mL）ALTALT持續(xù)升高≥2×ULN如用干擾素治療:ALT應≤10×ULNandTBIL應＜2×ULN治療抗病毒治療的適應證根據(jù)血清HBVDNA、血清ALT和肝臟疾病嚴重程度綜合評估對HBeAg+患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，可以考慮觀察3～6個月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，建議抗病毒治療。抗病毒治療適應證2倍正常上限copies：拷貝IU：國際單位TBIL：總膽紅素2倍正常上限10倍正常上限7HBVDNAHBeAg+患者：HBeAg-患者：70ALT持續(xù)正常（每3個月一次），年齡>30歲，伴有肝硬化或肝細胞癌家族史，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2）。明顯肝臟炎癥（2級以上）或纖維化(2級以上)（A1）?？共《局委煹倪m應證持續(xù)HBVDNA陽性、達不到治療標準的患者抗病毒治療存在肝硬化的客觀依據(jù)時，無論ALT和HBeAg

情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。ALT持續(xù)處于1～2倍正常上限，特別是>30

歲者，建議行肝活檢或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療(B2)?？共《局委熯m應證－特殊考慮8ALT持續(xù)正常（每3個月一次），年齡>30歲，伴有肝硬化或71用什么藥物治療－抗病毒治療的選擇9用什么藥物治療－72病毒學應答關(guān)鍵臨床研究及基于臨床實踐研究均證實了核苷(酸)類似物(NA)及干擾素(IFN)的抗病毒效果拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替諾福韋酯拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定替諾福韋酯合成負鏈DNA合成正鏈DNA10病毒學應答關(guān)鍵臨床研究及基于臨床實踐研究均證實了核苷拉米73目前抗乙肝藥物種類核苷（酸）類似物恩替卡韋(Entecavir,ETV)替諾福韋酯（Tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）替比夫定（Telbivudine，LdT）阿德福韋酯(Adefovirdipivoxil,ADV)拉米夫定（Lamivudine,LAM）干擾素類常規(guī)干擾素聚乙二醇化干擾素11目前抗乙肝藥物種類核苷（酸）類似物74各種藥物治療一年后的HBVDNA

（e抗原陽性的慢性乙型肝炎）現(xiàn)有數(shù)據(jù)匯總:非頭對頭比較應用不同的DNA檢測方法HBVDNA不可測標準為300-400拷貝/ml25%36%67%21%02040608010060%ETV2LdT3LVD2ADV510%PEGIFN-alphaPEGIFN

alpha-2b61.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,2.ChangTT,etal.NEJM2006,3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.LauGKK,etal.NEJM2005.5.MarcellinP,etal.NEJM2003.6.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.TDF174%恩替卡韋2替諾福韋酯1替比夫定3拉米夫定2聚乙二醇化干擾素α-2a4阿德福韋酯5聚乙二醇化干擾素α-2b6HBVDNA

不可測(%)12各種藥物治療一年后的HBVDNA

（e抗原陽性的慢性乙75患者(%)12%18%21%27%0510152025303522%29%21%

1.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.2.LauGKK,etal.NEJM2005.3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,5.ChangTT,etal.NEJM2006.6MarcellinP,etal.NEJM2003.

各種藥物治療一年后的e抗原血清轉(zhuǎn)換率（e抗原陽性的慢性乙型肝炎）

現(xiàn)有數(shù)據(jù)匯總:非頭對頭比較應用不同的DNA檢測方法HBVDNA不可測標準為300-400拷貝/ml聚乙二醇化干擾素α-2b1聚乙二醇化干擾素α-2a2替比夫定3替諾福韋酯4恩替卡韋5拉米夫定5阿德福韋酯613患者(%)12%18%21%27%051015202576目前抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化

干擾素療程相對固定HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久無耐藥變異問題需要注射給藥不良反應較明顯不適于肝功能失代償者。14目前抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物干擾素7729701867011490.5380.2024020406080患者(%)1731.2?401.21.20adaptedfromEASLHBVGuidelines,JHepatol2012第一代第二代第三代——非頭對頭研究00各個核苷（酸）類似物長期治療耐藥發(fā)生率比較拉米夫定阿德福韋酯替比夫定恩替卡韋替諾福韋酯1529701867011490.5380.2024020478干擾素治療禁忌證治療的絕對禁忌證治療的相對禁忌證妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃精神病史(具有精神分裂癥或嚴重抑郁癥等病史)未能控制的癲癇失代償期肝硬化未控制的自身免疫性疾病

伴有嚴重感染視網(wǎng)膜疾病心力衰竭和慢性阻塞性肺部等基礎(chǔ)疾病甲狀腺疾病既往抑郁癥史未控制的糖尿病高血壓治療前中性粒細胞計數(shù)<1.0×109/L和（或）血小板計數(shù)<50×109/L

16干擾素治療禁忌證治療的絕對禁忌證治療的相對禁忌證妊娠或短干擾素不良反應及處理不良反應癥狀處理流感征候群發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等可在睡前注射干擾素-α，或同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥一過性外周血細胞減少中性粒細胞計數(shù)≤0.75×109/L和(或)血小板<50×109/L中性粒細胞計數(shù)≤0.5×109/L和(或)血小板<25×109/L中性粒細胞計數(shù)明顯降低者干擾素-α減量；1～2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量停藥可用粒細胞集落刺激因子、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子

精神異常

可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀

治療前應評估患者精神狀況治療過程中密切觀察癥狀嚴重者，及時停藥必要時會同神經(jīng)精神科醫(yī)師進一步診治自身抗體疾病一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等多數(shù)患者無明顯臨床表現(xiàn)，臨床癥狀嚴重者應停藥。其它

腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎停藥79干擾素不良反應及處理不良反應癥狀處理流感征候群發(fā)熱、寒戰(zhàn)80干擾素-α抗病毒療效的預測因素治療前的預測因素

e抗原陽性的慢性乙型肝炎：

HBVDNA<2x108IU/mL高ALT水平基因型為A或B型基線低乙肝表面抗原水平肝組織炎癥壞死G2以上

e抗原陰性的慢性乙型肝炎：尚無有效的預測因素

治療過程中的預測因素

e抗原陽性的慢性乙型肝炎：治療24周乙肝表面抗原和

HBVDNA的定量水平

e抗原陰性的慢性乙型肝炎：治療24周乙肝表面抗原和

HBVDNA的定量水平18干擾素-α抗病毒療效的預測因素治療前的預測81組織學應答長期NA治療改善肝臟組織學/肝硬化肝纖維化19組織學應答長期NA治療改善肝臟組織學/肝硬化肝纖維化82DienstagJL,etal.HEPATOLOGY2009.慢乙肝患者抗病毒治療1年組織學終點的比較陽性陰性治療48-52周治療72周HAI改善2分以上%阿德福韋酯聚乙二醇化干擾素拉米夫定替比夫定恩替卡韋替諾福韋酯阿德福韋酯聚乙二醇化干擾素拉米夫定替比夫定恩替卡韋替諾福韋酯20DienstagJL,etal.HEPATOLO83恩替卡韋長期治療CHB獲得組織學改善

（中位時間：5.6年,n=57）ChangTT,etal.HEPATOLOGY,2010.Knodell炎癥壞死評分Ishak纖維化評分病例數(shù)病例數(shù)基線48周長期基線48周長期21恩替卡韋長期治療CHB獲得組織學改善

（中位時間：5.684替諾福韋酯治療5年的組織學結(jié)果

第5年，348/641(54%)名患者進行組織學檢查Knodell炎癥評分Ishak纖維化評分MaraellinP,etal.Lancet2012.基線1年5年基線1年5年患者%患者%22替諾福韋酯治療5年的組織學結(jié)果

第5年，348/641(85臨床終點抗病毒治療改善CHB肝硬化患者的臨床結(jié)局組織學臨床表現(xiàn)分期血流動力學(肝靜脈壓力梯度,mmHg)生化無肝硬化纖維蛋白形成血管形成代償期（無靜脈曲張）1期瘢痕和X-連接2期代償期（有靜脈曲張）充滿瘢痕和小結(jié)節(jié)（無細胞）失代償期（腹水、靜脈曲張出血、肝性腦?。?和4期不能溶解的瘢痕F4(肝硬化)23臨床終點抗病毒治療改善CHB肝硬化患者的臨床結(jié)局組織學臨86HosakaT,etal.Hepatology2013.恩替卡韋治療5年肝細胞癌的發(fā)生率肝硬化對照組拉米夫定恩替卡韋拉米夫定恩替卡韋對照組治療時間（年）HCC累及發(fā)生率（%）24HosakaT,etal.Hepatology87WongGL,etal.Hepatology,

2013,

58:1537-47.肝臟相關(guān)死亡累積發(fā)生率P<0.001ETV組對照組Follow-upduration(months)0.300.250.200.150.100.050.0001224364860所有病因的累積死亡率P<0.001ETVContro;Follow-upduration(months)0.300.250.200.150.100.050.0001224364860抗乙肝病毒治療可降低代償期肝硬化的病死率control

肝臟相關(guān)的累積死亡率肝硬化患者肝臟相關(guān)的累積死亡率肝硬化患者所有原因的累積死亡率隨訪時間（月）隨訪時間（月）25WongGL,etal.Hepatology,

88抗病毒治療推薦意見—HBeAg陽性慢性乙型肝炎推薦意見5：對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或聚乙二醇化干擾素（A1）。對于已經(jīng)開始服用拉米夫定、替比夫定者,如果治療24周后HBVDNA>300拷貝/ml，改用替諾福韋酯或加用阿德福韋酯治療。對于已經(jīng)開始服用阿德福韋酯的患者，如果治療24周后HBVDNA較基線下降<2log10國際單位/ml，改用恩替卡韋或替諾福韋酯（A1）。26抗病毒治療推薦意見—HBeAg陽性慢性乙型肝炎推薦意見89抗病毒治療推薦意見—HBeAg陰性慢性乙型肝炎推薦意見8：對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或聚乙二醇化干擾素（A1）。對于已經(jīng)開始服用拉米夫定或替比夫定的患者，如果治療24周后病毒定量>300拷貝/ml，改用替諾福韋酯或加用阿德福韋酯治療。對于已經(jīng)開始服用阿德福韋酯的患者：如果治療24周后病毒定量較基線下降<2log10國際單位/ml，改用恩替卡韋或替諾福韋酯治療（A1）。27抗病毒治療推薦意見—HBeAg陰性慢性乙型肝炎推薦意見90抗病毒治療推薦意見—

代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化推薦意見11：對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋或替諾福韋酯（A1）。干擾素有導致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償性肝硬化患者，對于代償期肝硬化患者也應慎用（A1）28抗病毒治療推薦意見—

代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化推薦91耐藥如何處理？29耐藥如何處理？92核苷（酸）類似物耐藥的預防和處理嚴格評估患者是否需要抗病毒治療：

對于肝臟病變輕微、難以取得持續(xù)應答的患者（如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期),特別<30歲，不宜開始抗病毒治療核苷（酸）類似物的選擇：初治時優(yōu)先推薦恩替卡韋或替諾福韋酯治療中定期檢測HBVDNA以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應答或病毒學突破一旦發(fā)生病毒學突破，應進行基因型耐藥的檢測，并盡早給予挽救治療。30核苷（酸）類似物耐藥的預防和處理嚴格評估患者是否需要抗病93交叉耐藥類型A181V/TM250VL180MT184G/SS202IN236TM204V/ILVD*ADV/TDFETVLdTI169TLocarniniS.HepatolInt2008..拉米夫定替比夫定恩替卡韋阿德福韋酯/替諾福韋酯31交叉耐藥類型A181V/TM250VL180MT18494耐藥挽救治療推薦藥物種類推薦藥物拉米夫定或替比夫定或恩替卡韋耐藥

換用替諾福韋酯

，或加用阿德福韋酯阿德福韋酯耐藥，之前未使用拉米夫定

換用恩替卡韋，或替諾福韋酯治療拉米夫定/替比夫定耐藥，又對阿德福韋酯耐藥換用替諾福韋酯，或恩替卡韋+阿德福韋酯發(fā)生多藥耐藥（A181T+N236T+M204V）

恩替卡韋聯(lián)合替諾福韋酯，或恩替卡韋+阿德福韋酯32耐藥挽救治療推薦藥物種類推薦藥物拉米夫定或替比夫定或恩替95何時停藥？－療程33何時停藥？96HBeAg

下降HBVDNA抑制

HBeAg血清學轉(zhuǎn)換

HBsAg消失表面抗體陽性治愈?!

理想終點

治療終點滿意終點基本終點EASL.JHepatol2012肝硬化肝癌

生存生活質(zhì)量

組織學改善34HBeAg

下降HBVDNAHBeAgHBsAg消失表97三大治療終點基本的終點理想的終點滿意的終點35三大治療終點基本的終點理想的終點滿意的終點98抗病毒治療推薦意見—HBeAg陽性慢性乙型肝炎推薦意見6：核苷(酸)類藥物總療程至少4年，在達到HBVDNA

低于檢測下限、ALT復常、HBeAg

血清學轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復查一次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發(fā)（B1）推薦意見7：干擾素-α和聚乙二醇干擾素-α：推薦療程為1年，若經(jīng)過24周治療HBsAg仍>20,000

國際單位/ml，建議停止治療（B1）36抗病毒治療推薦意見—HBeAg陽性慢性乙型肝炎推薦意見99抗病毒治療推薦意見—HBeAg陰性慢性乙型肝炎推薦意見9：核苷(酸)類藥物：建議治療達到HBsAg

消失且HBVDNA檢測不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復查，每次間隔6個月）仍保持不變時，可考慮停藥（B1）推薦意見10：干擾素-α和聚乙二醇干擾素-α的推薦療程1年。若經(jīng)過12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBVDNA較基線下降<2Log，建議停用干擾素-α,改用核苷(酸)類藥物治療（B1）37抗病毒治療推薦意見—HBeAg陰性慢性乙型肝炎推薦意見100指南推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級證據(jù)級別

詳細說明A高質(zhì)量進一步研究不大可能改變對該療效評估結(jié)果的信心B中等質(zhì)量進一步研究有可能對該療效評估結(jié)果的信心產(chǎn)生重要影響C低質(zhì)量進一步研究很有可能影響該療效評估結(jié)果，且該評估結(jié)果很可能改變推薦等級

詳細說明1強推薦充分考慮到了證據(jù)的質(zhì)量、患者可能的預后情況及治療成本而最終得出的推薦意見；

2弱推薦證據(jù)價值參差不齊，推薦意見存在不確定性，或推薦的治療意見可能會有較高的成本療效比等，更傾向于較低等級的推薦38指南推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級證據(jù)級別

詳細說明A高特殊人群慢性乙肝患者管理特殊人群慢性乙肝患者管理抗病毒治療無應答及應答不佳經(jīng)過規(guī)范的普通干擾素-或聚乙二醇干擾素-治療無應答的患者，可選用核苷（酸）類藥物再治療。在依從性良好的情況下，對于使用耐藥基因屏障低的核苷（酸）類藥物治療后原發(fā)無應答或應答不佳的患者，應及時調(diào)整治療方案繼續(xù)治療。慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).臨床肝膽病雜志2015:1941-60102抗病毒治療無應答及應答不佳經(jīng)過規(guī)范的普通干擾素-或聚乙二醇應用化療和免疫抑制劑治療所有因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應常規(guī)篩查乙肝表面抗原、乙肝核心抗體和HBVDNA在開始免疫抑制劑及化療藥物前一周開始應用抗病毒治療，優(yōu)先選擇恩替卡韋或替諾福韋。乙肝表面抗原陰性、乙肝核心抗體陽性患者，若使用B細胞單克隆抗體等，可以考慮預防使用抗病毒藥物。慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).臨床肝膽病雜志2015:1941-60103應用化療和免疫抑制劑治療所有因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑何謂乙肝再活動?·已知非活動性乙肝表面抗原攜帶者或“治愈”患者重新出現(xiàn)活動性肝小葉炎癥·特征性癥狀﹡HBVDNA突然再現(xiàn)或增加﹡常伴隨肝病活動，嚴重程度可能足以造成肝衰竭及死亡﹡可以自然發(fā)生，也可與源于免疫抑制LokAS,etal.Hepatology.2009:661-662.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008:1315-1341.HoofnagleJH.Hepatology.2009:S156-S165.104何謂乙肝再活動?·已知非活動性乙肝表面抗原攜帶者或“治愈”患化療有關(guān)的乙肝再活動·可以發(fā)生于化療過程中或化療結(jié)束后·如無HBV預防性治療，85%乙肝表面抗原陽性非何杰金淋巴瘤患者將發(fā)生乙肝再活動30%-50%含激素化療患者死因與乙肝有關(guān)·合適預防性抗病毒治療明顯降低化療相關(guān)性乙肝再活動風險LoombaR,etal.AnnInternMed.2008:519-528.EvensA,etal.AnnOncol.2011:1170-1180.105化療有關(guān)的乙肝再活動·可以發(fā)生于化療過程中或化療結(jié)束后Loo14慢性乙肝再活動的危險疾病骨髓移植

器官移植

白血病

淋巴瘤

骨髓瘤

實體瘤HIV自身免疫性疾病炎癥性腸病風險降低Alvarez-SuárezB,etal.RevEspEnfermDig.2010:542-552.LauGK.BoneMarrowTransplant.1997:795-799.RocheB.LiverInt.2011(Suppl1):104-110.HwangJP,etal.AASLD2011.Abstract172.

10614慢性乙肝再活動的危險疾病骨髓移植 風險降低AlvarezRocheB,SamuelD.LiverInt.2011(S1):104-110.HBsAg+檢查

HBVDNA開始治療:拉米夫定、替比夫定：HBVDNA<2000IU/mL;

恩替卡韋或替諾福韋：

HBVDNA>2000IU/mL隨訪ALT,

HBVDNA化療停止后繼續(xù)治療6-12月HBsAg-

抗-HBc+

抗-HBs-抗-HBs+HBVDNA+開始抗病毒治療乙肝疫苗

抗-HBs-不必抗病毒治療檢查

HBVDNAHBVDNA-完成乙肝疫苗接種程序HBsAg-

抗-HBc+

抗-HBs+檢查ALTALT正常:不必處理ALT升高HBVDNA+HBVDNA-開始抗病毒治療評估非乙肝病因肝功能異常HBsAg-

抗-HBc-

抗-HBs-乙肝疫苗接受化療、免疫抑制治療的HBV患者處理107RocheB,SamuelD.LiverInt.單純乙肝核心抗體陽性者·乙肝再活動風險﹡肝硬化患者考慮預防性治療﹡有下列情況考慮預防性治療·利妥昔單抗（Rituximab）·骨髓移植或干細胞移植Manzano-AlonsoML,etal.WorldJGastroenterol.2011:1531-1537.108單純乙肝核心抗體陽性者·乙肝再活動風險Manzano-AloHBsAg-利妥昔單抗（美羅華）致HBV再激活·彌漫大B淋巴瘤·HBsAg-、HBcAb+用

CHOP

或

CHOP-R方案HBsAg血清學逆轉(zhuǎn)HBV相關(guān)死亡YeoW,etal.JClinOncol.2009:605-611.利妥昔單抗與抗-HBc+患者發(fā)生HBV再激活及不良預后密切相關(guān)40302010024005Anti-HBc+,HBsAg-

患者(%)CHOP(n=25)CHOP-R(n=21)109HBsAg-利妥昔單抗（美羅華）致HBV再激活·彌漫大B淋巴單中心研究抗HBc+使用利妥昔單抗(n=62)基線HBVDNA(<10IU/ml)既往無治療

無慢性肝病史24.2%患者9個月內(nèi)HBV再激活其中86.7%

發(fā)生在6個月內(nèi)基線HBsAb滴度與HBV再激活相關(guān)SetoWK,etal.AASLD2013.Abstract34.HBV再激活無HBV再激活患者(%)1007550250P=0.015HBsAb滴度

毫國際單位/ml≥300

100-<300

10-<100

<10乙肝表面抗體與利妥昔單抗治療HBV再激活使用利妥昔單抗發(fā)生HBV再激活與抗HBs滴度密切相關(guān)110單中心研究基線HBsAb滴度與HBV再激活相關(guān)SetoWKHBV再激活預防性治療藥物及療程·拉米夫定或替比夫定：

預期療程1年內(nèi)且基線血清HBVDNA不可測·替諾福韋或恩替卡韋：預期療程較