彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤培訓(xùn)課程課件

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤1概述彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuselargeBcelllymphoma,DLBCL）成人淋巴瘤中最常見的一種類型歐美國(guó)家約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）30%亞洲國(guó)家占NHL大于40%概述彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuselargeBc2臨床特點(diǎn)可發(fā)生于任何年齡，老年人多見，中位發(fā)病年齡60-64歲男性稍多于女性典型臨床表現(xiàn)：迅速增大的無痛性腫塊B癥狀：1/3骨髓累及：16%腫瘤主要發(fā)生在淋巴結(jié)內(nèi)，約1/3淋巴結(jié)外首發(fā)病灶結(jié)外病灶常見于：胃腸道、骨和中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床特點(diǎn)可發(fā)生于任何年齡，老年人多見，中位發(fā)病年齡60-643形態(tài)學(xué)特點(diǎn)具有形態(tài)學(xué)異質(zhì)性的腫瘤WHO分類中DLBCL可包括中心母細(xì)胞型免疫母細(xì)胞型富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞型間變細(xì)胞型漿母細(xì)胞型表達(dá)ALK全長(zhǎng)型亞型對(duì)臨床治療和預(yù)后沒有明確的意義，WHO分類中將其歸為一類形態(tài)學(xué)特點(diǎn)具有形態(tài)學(xué)異質(zhì)性的腫瘤4免疫組織化學(xué)典型的免疫組化表達(dá)：CD20+、CD45+、CD79a+、Ki67+、CD3-分子遺傳學(xué)檢測(cè)抗原受體基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc免疫組織化學(xué)5國(guó)際預(yù)后指數(shù)IPI年齡調(diào)整國(guó)際預(yù)后指數(shù)aaIPI所有患者：年齡>60LDH>正常值PS2~4Ⅲ或Ⅳ期結(jié)外累及>1個(gè)部位IPI評(píng)分：低危0-1低中危2高中危3高危4-5≤60患者：Ⅲ或Ⅳ期LDH>正常值PS2~4

aaIPI評(píng)分:低危0低中危1高中危2高危3IPI－InternationalPrognosticIndexaaIPI－Age-AdjustedInternationalPrognosticIndex國(guó)際預(yù)后指數(shù)IPI6侵襲性NHL

國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）侵襲性NHL

國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）7侵襲性NHL

國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）各組化療CR率和5年生存率分別為低度組：87%和73%低到中度組：67%和51%中到高度組：55%和43%高度組：44%和26%侵襲性NHL

國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）各組化療CR率和5年生存8NCCN指南-2006

局限期（I-II期）治療原則

NCCN指南-2006

局限期（I-II期）治療原則

9I-II期：化療+放療VS單化療

SWOG873675%DLCLI+IE（大腫塊）II+IIE（非大腫塊）隨機(jī)分組8CHOP(201pts)3CHOP+RT(200pts)MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.I-II期：化療+放療VS單化療

SWOG873675105年無進(jìn)展生存率CHOP: 64%CHOP+RT:77%MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.5年無進(jìn)展生存率MillerTP,etal.NEn11MillerTP,etal.LancetOncol2006;7:379-910004)butnotafterR-CHOP(P=.NEnglJMed.MillerTP,etal.2次隨機(jī)后的2年FFSHabermann，JClinOncol.組織分型(%)

DLBCL87 86組織分型(%)

DLBCL87 86NEnglJMed.ProMACE-CytaBOMRenaltoxicityNauseaorvomitingMillerTP,etal.CHOP: 64%美羅華-CHOP CHOP

(n=202) (n=197)Blood2004;104:40a(Abstract157)MillerTP,etal.Lungtoxicity6xCHOP-215年生存率CHOP:72%CHOP+RT:82%MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.MillerTP,etal.5年生存率MillerT12MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.MillerTP,etal.NEnglJMed13I-II期：化療+放療VS單化療ECOG1484I（大腫塊）IEII,IIE352ptsArm1179ptsArm2173ptsHorningS,JCOVol22(15),2004:3032-3038I-II期：化療+放療VS單化療I（大腫塊）IEArm114(A)Disease-freesurvival,(B)failure-freesurvival,and(C)timetoprogressionforcompleteremissionpatients.HorningS,JCOVol22(15),2004:3032-3038總生存率無差別(A)Disease-freesurvival,(B)15NCCN指南-2006

局限期（I-II期）治療原則

NCCN指南-2006

局限期（I-II期）治療原則

16NCCN指南-2006

廣泛期（III-IV期）治療原則

NCCN指南-2006

廣泛期（III-IV期）治療原則

17CHOP對(duì)比各種方案治療侵襲性淋巴瘤

總生存率比較Fisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.年

患者死亡3年生存預(yù)測(cè) CHOP2268854% m-BACOD2239352％ ProMACE-CytaBOM2339750%MACOP-B2189350%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率(%)CHOP對(duì)比各種方案治療侵襲性淋巴瘤

總生存率比較Fishe18DLBCLCD20DLBCLCD2019CHOP利妥昔單抗:初治侵襲性淋巴瘤(GELA研究)隨機(jī)CHOPx8周期(每3周)R+CHOPx8周期

(在CHOP療程的第一天使用)美羅華375mg/m2i.v.day1環(huán)磷酰胺750mg/m2i.v.day1長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2i.v.day1阿霉素50mg/m2i.v.day1強(qiáng)的松40mg/m2p.o.days1–5侵襲性NHL(85%為DLBCL)

II–IV期

60-80

歲 未接受過治療Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10CHOP利妥昔單抗:初治侵襲性淋巴瘤(GELA研究)隨20

CHOPR+CHOP 患者數(shù)202199年齡平均6969分期III-IV79%80%體力狀況>122%17%LDH升高65%67%巨大腫塊30%32%骨髓受累28%28%

CHOP利妥昔單抗(GELA研究)Coffieretal.NEngJMed2002;346:235 CHOPR+CHOP 21 CR+CRu=76% CR+CRu=63%

(%) ORR83% ORR69%

CHOP利妥昔單抗(GELA研究)806040200

美羅華-CHOP CHOP

(n=202) (n=197) p=0.005CRCRuPRSDPDDeathNECoiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10 CR+CRu=76% CR+CRu=63%228CHOP(201pts)2次隨機(jī)后的2年FFS2002;346:235ThrombocytopeniaCHOP: 64%6xCHOEP-14+G-CSF從分子水平對(duì)DLBCL進(jìn)行分類感染 12202002;346:235高中危3012345表明DLBCL是一種存在明顯生物學(xué)異質(zhì)性的疾病所有患者：年齡>60012345骨髓受累28%28%PfreundschuhM,etal.(A)Disease-freesurvival,(B)failure-freesurvival,and(C)timetoprogressionforcompleteremissionpatients.Blood2004;104:634-641Coffieretal.LancetOncol2006;7:379-915年隨訪58%45%年01234559%47%62%70%51%57%83%68%020406080100CHOP利妥昔單抗(GELA研究)生存率(%)Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10R-CHOPCHOP8CHOP(201pts)5年隨訪58%45%年23

3/4度不良反應(yīng)R+CHOP(%)CHOP(%)發(fā)熱 25感染 1220心臟 88神經(jīng) 59肺 811肝 35

CHOP利妥昔單抗(GELA研究)Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10Coffieretal.NEngJMed2002;346:235

24初治

DLBCL18-60歲IPI0,1II-IV期I期大包塊6x類CHOP(CHEMO)+30-40Gy(Bulk,E)6x類CHOP(CHEMO)+R+30-40Gy(Bulk,E)隨機(jī)類CHOP方案利妥昔單抗治療初治DLBCL(MInT研究)PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)初治DLBCL6x類CHOP(CHEMO)6x類C25平均年齡

47 47組織分型

(%)

DLBCL87 86

其他

13 14大包塊(%) 48 50B癥狀(%) 26 24結(jié)外病灶(%)35 33 Chemon=410R-Chemon=413

PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)平均年齡 26

CHOEP-21 44% 44%

CHOP-21 48% 48%

MACOP-B 4%4%

PMitCEBO 4%4%Chemo(n=410)R-Chemo(n=413)PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究) CHOEP-21 44% 427Chemo

(n=346)*(%)R-Chemo

(n=350)*(%)CR/CRu68%86%**PR15%5%NC5%3%PD11%4%***治療期間死亡1%1%***p=0.001**

p<0.00000005PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)*可評(píng)估患者類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)Chemo

(n=346)*(%)R-Chemo

(n=3528p=0.000105101525303545501020304050607080900月100R-CHEMOCHEMO204093%84%生存率(%)PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年總生存類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)p=0.0001051015253035455010203029p0.000179%59%05101525303545501020304050607080900月1002040無事件生存率(%)R-CHEMOCHEMOPfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年無事件生存類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)p0.000179%59%0510152530354530PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)不良反應(yīng)(%)PfreundschuhM,etal.B31隨機(jī)2x2析因設(shè)計(jì)6xCHOP-21+36Gy(Bulk,E)6xCHOP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)

6xCHOEP-21+36Gy(Bulk,E)6xCHOEP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)61-75歲初治I-IV期

侵襲性NHL劑量密度研究NHL-B26xCHOP-216xCHOP-14+G-CSF632劑量密度研究

NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14CRn(%)107(60.1)131(71.6)119(70.0)121(71.6)PR5(2.8)11(6.4)10(5.9)11(6.5)SD2(1.1)1(0.6)2(1.2)1(0.6)PD52(29.2)20(11.6)25(14.7)16(9.5)治療相關(guān)死亡6(3.4)5(2.9)9(5.3)13(7.7)Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-641劑量密度研究

NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHO33劑量密度研究

NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14P3年EFS(%)41.354.245.546.00.0035年EFS(%)32.543.841.140.23年OS(%)48.868.557.756.4<0.0015年OS(%)40.653.345.849.8Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-641劑量密度研究

NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHO34Copyright?2004AmericanSocietyofHematology.Copyrightrestrictionsmayapply.Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-641Figure1.Event-freesurvivalintheNHL-B2trialCopyright?2004AmericanSocie35Copyright?2004AmericanSocietyofHematology.Copyrightrestrictionsmayapply.Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-641Figure2.OverallsurvivalintheNHL-B2trialCopyright?2004AmericanSocie36CHOP對(duì)比各種方案治療侵襲性淋巴瘤

總生存率比較aaIPI評(píng)分:低危0PfreundschuhM,etal.類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)高中危2R-CHOP53%6xCHOP-21+36Gy(Bulk,E)2006Jul1;24(19):3121-7OverallsurvivalintheNHL-B2trialCHOP2268854%體力狀況>122%17%Pfreundschuh,M.Blood2004;104:634-641Copyrightrestrictionsmayapply.OverallsurvivalintheNHL-B2trial環(huán)磷酰胺750mg/m2i.aaIPI－Age-AdjustedInternationalPrognosticIndex所有患者：年齡>60

CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14P

Leukocytopenia

72.1

70.1

94.4

92.4

<.001

Thrombocytopenia

4.7

15.1

28.4

50.8

<.001

Anemia

12.5

19.5

28.7

45.1

<.001

Infection

8.0

10.6

13.2

24.1

<.001

Mucositis

0.0

7.1

4.9

14.3

<.001

Cardiactoxicity

3.4

4.7

3.7

5.0

.871

Neurologictoxicity

3.4

3.6

6.1

4.3

.617

Renaltoxicity

1.1

0.0

0.6

0.6

.756

Lungtoxicity

4.0

4.7

3.0

6.2

.560

Nauseaorvomiting

8.0

13.5

9.7

15.4

.126

WHOgrade3andgrade4eventsobservedinpatientstreatedwithCHOP-21,CHOP-14,CHOEP-21,andCHOEP-14Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-641CHOP對(duì)比各種方案治療侵襲性淋巴瘤

總生存率比較

37隨機(jī)2x2析因設(shè)計(jì)6xCHOP-21+36Gy(Bulk,E)6xCHOP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)

6xCHOEP-21+36Gy(Bulk,E)6xCHOEP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)18-60歲侵襲性NHLLDH正常劑量密度研究NHL-B1Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:626-6336xCHOP-216xCHOP-14+G-CSF638Copyright?2004AmericanSocietyofHematology.Copyrightrestrictionsmayapply.Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:626-633Overallsurvivalof710patientstreatedaccordingtotheNHL-B1protocolCopyright?2004AmericanSocie39老年DLBCL隨機(jī)CHOPR-CHOP有效患者隨機(jī)R維持觀察Rituximab-CHOPversusCHOPaloneorwithmaintenancerituximabinolderpatientswithdiffuselargeB-celllymphomaHabermann，JClinOncol.2006Jul1;24(19):3121-7.老年DLBCL隨40R維持vs觀察3年FFS:R-CHOP53%CHOP 46%p=0.042次隨機(jī)后的2年FFSR維持76%觀察61%p=0.009Habermann，JClinOncol.2006Jul1;24(19):3121-7R維持vs觀察3年FFS:Habermann，J41FFSwasprolongedwithMRafterCHOP(P=.0004)butnotafterR-CHOP(P=.81)

2-yearFFSR-CHOP：77%R-CHOP+MR：79%CHOP+MR：74%CHOP：45%Habermann，JClinOncol.2006Jul1;24(19):3121-7FFSwasprolongedwithMRafte42預(yù)后研究

IPI對(duì)侵襲性NHL的預(yù)后有很好的預(yù)測(cè)功能但相同IPI分值DLBCL患者治療后生存期情況并不一致表明DLBCL是一種存在明顯生物學(xué)異質(zhì)性的疾病從分子水平對(duì)DLBCL進(jìn)行分類基因表達(dá)的研究：cDNA微陣列技術(shù)(microarray)預(yù)后研究IPI對(duì)侵襲性NHL的預(yù)后有很好的預(yù)測(cè)功能43生發(fā)中心B細(xì)胞樣（GCB）vs活化B細(xì)胞樣（ABC）所有患者5年生存率52%GCB型患者5年生存率76%ABC型患者5年生存率16%Alizadeh,Nature403,503-511(2000)生發(fā)中心B細(xì)胞樣（GCB）vs活化B細(xì)胞樣（ABC）Ali44DLBCL的基因分型

RosenwaldA,etal.NEnglJMed.2002Germinal-center

B-cell–likeType3Activated

B-cell–likeGCB型ABC型OS比較5-yearOSGCBnon-GCB76%34%DLBCL的基因分型Rose45+++---CD10BCL-6MUM1GCBGCBNon-GCBNon-GCBGCB/non-GCB判定方法

HansCP,Blood,2004,103(1):275-282+++---CD10BCL-6MUM1GCBGCBNon-G46+30-40Gy(Bulk,E)0123458CHOP(201pts)+30-40Gy(Bulk,E)MillerTP,etal.JCO2005Vol.ThrombocytopeniaR-CHOP+MR：79%美羅華-CHOP CHOP

(n=202) (n=197)Blood2004;104:40a(Abstract157)肺 811Cardiactoxicity分子遺傳學(xué)檢測(cè)抗原受體基因重排：高中危2Blood2004;104:626-6336xCHOEP-212次隨機(jī)后的2年FFS但相同IPI分值DLBCL患者治療后生存期情況并不一致Blood2004;104:634-641LDH>正常值JCO2005Vol.+30-40Gy(Bulk,E)JCO2005Vol.Blood2004;104:40a(Abstract157)Blood2004;104:40a(Abstract157)環(huán)磷酰胺750mg/m2i.Blood2004;104:40a(Abstract157)Pfreundschuh,M.6xCHOP-21環(huán)磷酰胺750mg/m2i.侵襲性NHL

國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）+36Gy(Bulk,E)2002;346:235組織分型(%)

DLBCL87 86Feugieretal.Copyright?2004AmericanSocietyofHematology.Coiffieretal.NEnglJMed.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.Blood2004;104:40a(Abstract157)m-BACOD2239352％高危3WHOgrade3andgrade4eventsobservedinpatientstreatedwithCHOP-21,CHOP-14,CHOEP-21,andCHOEP-14PfreundschuhM,etal.6xCHOEP-14+G-CSFR-CHOP：77%分子遺傳學(xué)檢測(cè)抗原受體基因重排：類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)Pfreundschuh,M.FFSwasprolongedwithMRafterCHOP(P=.Copyright?2004AmericanSocietyofHematology.R-Chemo

(n=350)*(%)Blood2004;104:634-641Habermann，JClinOncol.肺 811組織分型(%)

DLBCL87 86CHOP+MR：74%I-II期：化療+放療VS單化療ThrombocytopeniaABC型患者5年生存率16%美羅華-CHOP CHOP

(n=202) (n=197)LDH>正常值PfreundschuhM,etal.NCCN指南-2006

局限期（I-II期）治療原則類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)8CHOP(201pts)+36Gy(Bulk,E)肺 8116xCHOP-21Pfreundschuh,M.GCB/non-GCB判定方法侵襲性NHL

國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）Blood2004;104:634-641Pfreundschuh,M.高危4-5侵襲性NHL(85%為DLBCL)NEnglJMed.6xCHOEP-21利妥昔單抗對(duì)于GCB或non-GCB亞型

生存期的影響6xCHOP-21組織分型(%)

DLBCL87 86各組化療CR率和5年生存率分別為利妥昔單抗對(duì)于GCB或non-GCB亞型

生存期的影響FarinhaASH2006,Abst.816+30-40Gy(Bulk,E)LDH>正常值Bl47彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤48概述彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuselargeBcelllymphoma,DLBCL）成人淋巴瘤中最常見的一種類型歐美國(guó)家約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）30%亞洲國(guó)家占NHL大于40%概述彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuselargeBc49臨床特點(diǎn)可發(fā)生于任何年齡，老年人多見，中位發(fā)病年齡60-64歲男性稍多于女性典型臨床表現(xiàn)：迅速增大的無痛性腫塊B癥狀：1/3骨髓累及：16%腫瘤主要發(fā)生在淋巴結(jié)內(nèi)，約1/3淋巴結(jié)外首發(fā)病灶結(jié)外病灶常見于：胃腸道、骨和中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床特點(diǎn)可發(fā)生于任何年齡，老年人多見，中位發(fā)病年齡60-6450形態(tài)學(xué)特點(diǎn)具有形態(tài)學(xué)異質(zhì)性的腫瘤WHO分類中DLBCL可包括中心母細(xì)胞型免疫母細(xì)胞型富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞型間變細(xì)胞型漿母細(xì)胞型表達(dá)ALK全長(zhǎng)型亞型對(duì)臨床治療和預(yù)后沒有明確的意義，WHO分類中將其歸為一類形態(tài)學(xué)特點(diǎn)具有形態(tài)學(xué)異質(zhì)性的腫瘤51免疫組織化學(xué)典型的免疫組化表達(dá)：CD20+、CD45+、CD79a+、Ki67+、CD3-分子遺傳學(xué)檢測(cè)抗原受體基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc免疫組織化學(xué)52國(guó)際預(yù)后指數(shù)IPI年齡調(diào)整國(guó)際預(yù)后指數(shù)aaIPI所有患者：年齡>60LDH>正常值PS2~4Ⅲ或Ⅳ期結(jié)外累及>1個(gè)部位IPI評(píng)分：低危0-1低中危2高中危3高危4-5≤60患者：Ⅲ或Ⅳ期LDH>正常值PS2~4

aaIPI評(píng)分:低危0低中危1高中危2高危3IPI－InternationalPrognosticIndexaaIPI－Age-AdjustedInternationalPrognosticIndex國(guó)際預(yù)后指數(shù)IPI53侵襲性NHL

國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）侵襲性NHL

國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）54侵襲性NHL

國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）各組化療CR率和5年生存率分別為低度組：87%和73%低到中度組：67%和51%中到高度組：55%和43%高度組：44%和26%侵襲性NHL

國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）各組化療CR率和5年生存55NCCN指南-2006

局限期（I-II期）治療原則

NCCN指南-2006

局限期（I-II期）治療原則

56I-II期：化療+放療VS單化療

SWOG873675%DLCLI+IE（大腫塊）II+IIE（非大腫塊）隨機(jī)分組8CHOP(201pts)3CHOP+RT(200pts)MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.I-II期：化療+放療VS單化療

SWOG873675575年無進(jìn)展生存率CHOP: 64%CHOP+RT:77%MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.5年無進(jìn)展生存率MillerTP,etal.NEn58MillerTP,etal.LancetOncol2006;7:379-910004)butnotafterR-CHOP(P=.NEnglJMed.MillerTP,etal.2次隨機(jī)后的2年FFSHabermann，JClinOncol.組織分型(%)

DLBCL87 86組織分型(%)

DLBCL87 86NEnglJMed.ProMACE-CytaBOMRenaltoxicityNauseaorvomitingMillerTP,etal.CHOP: 64%美羅華-CHOP CHOP

(n=202) (n=197)Blood2004;104:40a(Abstract157)MillerTP,etal.Lungtoxicity6xCHOP-215年生存率CHOP:72%CHOP+RT:82%MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.MillerTP,etal.5年生存率MillerT59MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.MillerTP,etal.NEnglJMed60I-II期：化療+放療VS單化療ECOG1484I（大腫塊）IEII,IIE352ptsArm1179ptsArm2173ptsHorningS,JCOVol22(15),2004:3032-3038I-II期：化療+放療VS單化療I（大腫塊）IEArm161(A)Disease-freesurvival,(B)failure-freesurvival,and(C)timetoprogressionforcompleteremissionpatients.HorningS,JCOVol22(15),2004:3032-3038總生存率無差別(A)Disease-freesurvival,(B)62NCCN指南-2006

局限期（I-II期）治療原則

NCCN指南-2006

局限期（I-II期）治療原則

63NCCN指南-2006

廣泛期（III-IV期）治療原則

NCCN指南-2006

廣泛期（III-IV期）治療原則

64CHOP對(duì)比各種方案治療侵襲性淋巴瘤

總生存率比較Fisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.年

患者死亡3年生存預(yù)測(cè) CHOP2268854% m-BACOD2239352％ ProMACE-CytaBOM2339750%MACOP-B2189350%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率(%)CHOP對(duì)比各種方案治療侵襲性淋巴瘤

總生存率比較Fishe65DLBCLCD20DLBCLCD2066CHOP利妥昔單抗:初治侵襲性淋巴瘤(GELA研究)隨機(jī)CHOPx8周期(每3周)R+CHOPx8周期

(在CHOP療程的第一天使用)美羅華375mg/m2i.v.day1環(huán)磷酰胺750mg/m2i.v.day1長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2i.v.day1阿霉素50mg/m2i.v.day1強(qiáng)的松40mg/m2p.o.days1–5侵襲性NHL(85%為DLBCL)

II–IV期

60-80

歲 未接受過治療Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10CHOP利妥昔單抗:初治侵襲性淋巴瘤(GELA研究)隨67

CHOPR+CHOP 患者數(shù)202199年齡平均6969分期III-IV79%80%體力狀況>122%17%LDH升高65%67%巨大腫塊30%32%骨髓受累28%28%

CHOP利妥昔單抗(GELA研究)Coffieretal.NEngJMed2002;346:235 CHOPR+CHOP 68 CR+CRu=76% CR+CRu=63%

(%) ORR83% ORR69%

CHOP利妥昔單抗(GELA研究)806040200

美羅華-CHOP CHOP

(n=202) (n=197) p=0.005CRCRuPRSDPDDeathNECoiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10 CR+CRu=76% CR+CRu=63%698CHOP(201pts)2次隨機(jī)后的2年FFS2002;346:235ThrombocytopeniaCHOP: 64%6xCHOEP-14+G-CSF從分子水平對(duì)DLBCL進(jìn)行分類感染 12202002;346:235高中危3012345表明DLBCL是一種存在明顯生物學(xué)異質(zhì)性的疾病所有患者：年齡>60012345骨髓受累28%28%PfreundschuhM,etal.(A)Disease-freesurvival,(B)failure-freesurvival,and(C)timetoprogressionforcompleteremissionpatients.Blood2004;104:634-641Coffieretal.LancetOncol2006;7:379-915年隨訪58%45%年01234559%47%62%70%51%57%83%68%020406080100CHOP利妥昔單抗(GELA研究)生存率(%)Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10R-CHOPCHOP8CHOP(201pts)5年隨訪58%45%年70

3/4度不良反應(yīng)R+CHOP(%)CHOP(%)發(fā)熱 25感染 1220心臟 88神經(jīng) 59肺 811肝 35

CHOP利妥昔單抗(GELA研究)Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10Coffieretal.NEngJMed2002;346:235

71初治

DLBCL18-60歲IPI0,1II-IV期I期大包塊6x類CHOP(CHEMO)+30-40Gy(Bulk,E)6x類CHOP(CHEMO)+R+30-40Gy(Bulk,E)隨機(jī)類CHOP方案利妥昔單抗治療初治DLBCL(MInT研究)PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)初治DLBCL6x類CHOP(CHEMO)6x類C72平均年齡

47 47組織分型

(%)

DLBCL87 86

其他

13 14大包塊(%) 48 50B癥狀(%) 26 24結(jié)外病灶(%)35 33 Chemon=410R-Chemon=413

PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)平均年齡 73

CHOEP-21 44% 44%

CHOP-21 48% 48%

MACOP-B 4%4%

PMitCEBO 4%4%Chemo(n=410)R-Chemo(n=413)PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究) CHOEP-21 44% 474Chemo

(n=346)*(%)R-Chemo

(n=350)*(%)CR/CRu68%86%**PR15%5%NC5%3%PD11%4%***治療期間死亡1%1%***p=0.001**

p<0.00000005PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)*可評(píng)估患者類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)Chemo

(n=346)*(%)R-Chemo

(n=3575p=0.000105101525303545501020304050607080900月100R-CHEMOCHEMO204093%84%生存率(%)PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年總生存類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)p=0.0001051015253035455010203076p0.000179%59%05101525303545501020304050607080900月1002040無事件生存率(%)R-CHEMOCHEMOPfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年無事件生存類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)p0.000179%59%0510152530354577PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)不良反應(yīng)(%)PfreundschuhM,etal.B78隨機(jī)2x2析因設(shè)計(jì)6xCHOP-21+36Gy(Bulk,E)6xCHOP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)

6xCHOEP-21+36Gy(Bulk,E)6xCHOEP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)61-75歲初治I-IV期

侵襲性NHL劑量密度研究NHL-B26xCHOP-216xCHOP-14+G-CSF679劑量密度研究

NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14CRn(%)107(60.1)131(71.6)119(70.0)121(71.6)PR5(2.8)11(6.4)10(5.9)11(6.5)SD2(1.1)1(0.6)2(1.2)1(0.6)PD52(29.2)20(11.6)25(14.7)16(9.5)治療相關(guān)死亡6(3.4)5(2.9)9(5.3)13(7.7)Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-641劑量密度研究

NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHO80劑量密度研究

NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14P3年EFS(%)41.354.245.546.00.0035年EFS(%)32.543.841.140.23年OS(%)48.868.557.756.4<0.0015年OS(%)40.653.345.849.8Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-641劑量密度研究

NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHO81Copyright?2004AmericanSocietyofHematology.Copyrightrestrictionsmayapply.Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-641Figure1.Event-freesurvivalintheNHL-B2trialCopyright?2004AmericanSocie82Copyright?2004AmericanSocietyofHematology.Copyrightrestrictionsmayapply.Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-641Figure2.OverallsurvivalintheNHL-B2trialCopyright?2004AmericanSocie83CHOP對(duì)比各種方案治療侵襲性淋巴瘤

總生存率比較aaIPI評(píng)分:低危0PfreundschuhM,etal.類CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)高中危2R-CHOP53%6xCHOP-21+36Gy(Bulk,E)2006Jul1;24(19):3121-7OverallsurvivalintheNHL-B2trialCHOP2268854%體力狀況>122%17%Pfreundschuh,M.Blood2004;104:634-641Copyrightrestrictionsmayapply.OverallsurvivalintheNHL-B2trial環(huán)磷酰胺750mg/m2i.aaIPI－Age-AdjustedInternationalPrognosticIndex所有患者：年齡>60

CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14P

Leukocytopenia

72.1

70.1

94.4

92.4

<.001

Thrombocytopenia

4.7

15.1

28.4

50.8

<.001

Anemia

12.5

19.5

28.7

45.1

<.001

Infection

8.0

10.6

13.2

24.1

<.001

Mucositis

0.0

7.1

4.9

14.3

<.001

Cardiactoxicity

3.4

4.7

3.7

5.0

.871

Neurologictoxicity

3.4

3.6

6.1

4.3

.617

Renaltoxicity

1.1

0.0

0.6

0.6

.756

Lungtoxicity

4.0

4.7

3.0

6.2

.560

Nauseaorvomiting

8.0

13.5

9.7

15.4

.126

WHOgrade3andgrade4eventsobservedinpatientstreatedwithCHOP-21,CHOP-14,CHOEP-21,andCHOEP-14Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-641CHOP對(duì)比各種方案治療侵襲性淋巴瘤

總生存率比較

84隨機(jī)2x2析因設(shè)計(jì)6xCHOP-21+36Gy(Bulk,E)6xCHOP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)

6xCHOEP-21+36Gy(Bulk,E)6xCHOEP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)18-60歲侵襲性NHLLDH正常劑量密度研究NHL-B1Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:626-6336xCHOP-216xCHOP-14+G-CSF685Copyright?2004AmericanSocietyofHematology.Copyrightrestrictionsmayapply.Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:626-633Overallsurvivalof710patientstreatedaccordingtotheNHL-B1protocolCopyright?2004AmericanSocie86老年DLBCL隨機(jī)CHOPR-CHOP有效患者隨機(jī)R維持觀察Rituximab-CHOPversusCHOPaloneorwithmaintenancerituximabinolderpatientswithdiffuselargeB-celllymphomaHabermann，JClinOncol.2006Jul1;24(19):3121-7.老年DLBCL隨87R維持vs觀察3年FFS:R-CHOP53%CHOP