導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥課件

第三章

藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用第三章

藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用血液的組成：血漿和血細(xì)胞一、血細(xì)胞的生成血液的組成：一、血細(xì)胞的生成

血液系統(tǒng)的主要功能：1）運(yùn)輸功能（O2、CO2、營養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、激素等）2）緩沖功能3）參與生理性止血功能和機(jī)體防御功能血液系統(tǒng)的主要功能：血細(xì)胞的生成1.造血器官：骨髓2.造血過程（圖3-1、圖3-2）血細(xì)胞的生成圖3-1血細(xì)胞生成模式圖

圖3-1血細(xì)胞生成模式圖

淋巴細(xì)胞庫多能干細(xì)胞庫原紅細(xì)胞原粒細(xì)胞原巨核細(xì)胞血小板（200×109/L~400×109/L）紅細(xì)胞（♂5.5×1012/L♀4.5×1012/L）網(wǎng)織紅細(xì)胞白細(xì)胞（5.4×109/L~9.1×109/L）從骨髓中釋放圖3-2血液形成（1）淋巴細(xì)胞庫多能干細(xì)胞庫原紅細(xì)胞原粒細(xì)胞原巨核細(xì)胞血小板紅細(xì)胞白細(xì)胞吞噬細(xì)胞粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞

（4.3×109/L）

嗜酸性粒細(xì)胞（0.2×109/L）

嗜堿性粒細(xì)胞（0.07×109/L）

單核細(xì)胞（血液）巨噬細(xì)胞（肝、脾、骨髓）淋巴細(xì)胞T細(xì)胞（胸腺，細(xì)胞免疫）B細(xì)胞（骨髓，體液免疫）圖3-2血液形成（2）白細(xì)胞吞噬細(xì)胞粒細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞T細(xì)胞B細(xì)胞圖3血液毒性（hematotoxicity)1.概念:

藥物對血液的形成和功能的影響2.內(nèi)容

對紅細(xì)胞的毒性作用對白細(xì)胞的毒性作用對血小板的毒性作用

骨髓抑制

血液毒性（hematotoxicity)3.典型例子腫瘤化療藥物引起的骨髓損傷和抑制3.典型例子二、對紅細(xì)胞的直接毒性作用基本類型：

1）血紅蛋白氧結(jié)合的競爭性抑制

2）紅細(xì)胞被破壞過多引起的溶血性貧血二、對紅細(xì)胞的直接毒性作用基本類型：紅細(xì)胞毒性作用一氧化碳中毒氰化物和硫化氫中毒鉛中毒高鐵血紅蛋白血癥氧化溶血紅細(xì)胞毒性作用一氧化碳中毒競爭性地抑制O2和血紅蛋白的結(jié)合一氧化碳中毒氰化物和硫化物中毒機(jī)制：氰化物和硫化物通過抑制線粒體血紅素氧化酶，阻斷細(xì)胞進(jìn)行有氧代謝能量產(chǎn)生。氰化物和硫化物中毒鉛中毒機(jī)制：鉛可抑制亞鐵血紅蛋白生物合成酶δ-ALAD，影響肝臟中血紅素合成，從而引起貧血，導(dǎo)致血液中原卟啉積聚。治療：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巰基丙醇等。鉛中毒高鐵血紅蛋白血癥高鐵血紅蛋白形成：Fe2+代表藥物：伯氨喹、非那西丁作用機(jī)理（非那西?。浩浯x產(chǎn)物對氨乙醚通過羥化，使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥，出現(xiàn)發(fā)紺等缺氧癥狀。Fe3+高鐵血紅蛋白血癥Fe3+氧化溶血原因：1）服用“氧化性”藥物如非那西丁2）出現(xiàn)異常血紅蛋白M或H3）有G-6-PD缺乏的病人應(yīng)用某些藥物如伯氨喹、磺胺類、亞甲藍(lán)等氧化溶血機(jī)制：葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏，紅細(xì)胞不能維持足夠量還原型谷胱甘肽，所以氧化劑藥物得以在紅細(xì)胞內(nèi)形成過氧化氫，氧化谷胱甘肽，使血紅蛋白發(fā)生氧化及變性，在細(xì)胞內(nèi)沉淀赫恩小體（Heinzbodies）。機(jī)制：伯氨喹等藥物誘發(fā)的氧化溶血機(jī)制（G-6-PD缺乏者）：6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸鹽GSSGGSHFe3+Fe2+G-6-PD谷胱甘肽還原酶NADPNADPH伯氨喹伯氨喹等藥物誘發(fā)的氧化溶血機(jī)制6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸華法林等口服抗凝藥通過抑制維生素K環(huán)氧化物的還原，干擾維生素K的代謝，導(dǎo)致還原性維生素K的功能缺乏常用于動靜脈血栓的防治；但其治療范圍相對狹小，且個體差異大中毒解救：維生素K附：口服抗凝藥的血液毒性華法林等口服抗凝藥通過抑制維生素K環(huán)氧化物的還原，干擾維生素血紅蛋白病是指珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異常或合成量異常引起的疾病。血紅蛋白M病，又稱高鐵血紅蛋白癥。血紅蛋白M病患者的珠蛋白基因中，與鐵原子連接和作用的有關(guān)氨基酸發(fā)生替代，導(dǎo)致部分血紅素的二價鐵離子變成高價鐵離子，形成高鐵血紅蛋白，影響攜氧能力。使組織細(xì)胞供氧不足，產(chǎn)生紫紺癥狀。本病為常染色體顯性遺傳。

血紅蛋白病是指珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異常或合成量異常引起的疾病。血紅蛋白H病，屬于α海洋性貧血，也被認(rèn)為是一種對藥物敏感的血紅蛋白。感染、化學(xué)及物理因素所引起的非免疫性獲得性溶血性貧血。導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥課件三、骨髓抑制骨髓抑制（bonemarrowsuppression）臨床癥狀：血小板計數(shù)降低所致的出血；由于貧血引起疲勞和心血管呼吸系統(tǒng)參數(shù)改變，同時對各種炎癥過程敏感性提高。三、骨髓抑制骨髓抑制（bonemarrowsuppres血小板減少癥1）血小板生成減少：骨髓抑制——腫瘤化療藥2）血小板破壞增多：免疫介導(dǎo)——青霉素、奎尼丁、血小板抑制劑再生障礙性貧血最初表現(xiàn)皮膚粘膜出血，是繼發(fā)于血小板減少引起的。血小板減少癥粒細(xì)胞減少癥1）對增殖的影響：烷化劑、氯霉素、保泰松2）對功能的影響：少見，如糖皮質(zhì)激素粒細(xì)胞減少癥白血病引起的主要白血?。篈ML（急性骨髓性白血?。?、MDS（骨髓增生異常綜合征）致白血病物質(zhì)：烷化劑、苯可能機(jī)制：母體化合物生物轉(zhuǎn)化為活性中間體的活性中間體的活化代謝，骨髓生理功能受干擾，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制、DNA加成物生成，染色體畸變、癌基因活化、抑制基因滅活等白血病一、血細(xì)胞的生成二、對紅細(xì)胞的直接毒性作用

高鐵血紅蛋白血癥

氧化溶血三、骨髓抑制血小板減少癥、粒細(xì)胞減少癥、再生障礙性貧血白血病（AML和MDS）小結(jié)一、血細(xì)胞的生成小結(jié)第三章

藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用第三章

藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用血液的組成：血漿和血細(xì)胞一、血細(xì)胞的生成血液的組成：一、血細(xì)胞的生成

血液系統(tǒng)的主要功能：1）運(yùn)輸功能（O2、CO2、營養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、激素等）2）緩沖功能3）參與生理性止血功能和機(jī)體防御功能血液系統(tǒng)的主要功能：血細(xì)胞的生成1.造血器官：骨髓2.造血過程（圖3-1、圖3-2）血細(xì)胞的生成圖3-1血細(xì)胞生成模式圖

圖3-1血細(xì)胞生成模式圖

淋巴細(xì)胞庫多能干細(xì)胞庫原紅細(xì)胞原粒細(xì)胞原巨核細(xì)胞血小板（200×109/L~400×109/L）紅細(xì)胞（♂5.5×1012/L♀4.5×1012/L）網(wǎng)織紅細(xì)胞白細(xì)胞（5.4×109/L~9.1×109/L）從骨髓中釋放圖3-2血液形成（1）淋巴細(xì)胞庫多能干細(xì)胞庫原紅細(xì)胞原粒細(xì)胞原巨核細(xì)胞血小板紅細(xì)胞白細(xì)胞吞噬細(xì)胞粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞

（4.3×109/L）

嗜酸性粒細(xì)胞（0.2×109/L）

嗜堿性粒細(xì)胞（0.07×109/L）

單核細(xì)胞（血液）巨噬細(xì)胞（肝、脾、骨髓）淋巴細(xì)胞T細(xì)胞（胸腺，細(xì)胞免疫）B細(xì)胞（骨髓，體液免疫）圖3-2血液形成（2）白細(xì)胞吞噬細(xì)胞粒細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞T細(xì)胞B細(xì)胞圖3血液毒性（hematotoxicity)1.概念:

藥物對血液的形成和功能的影響2.內(nèi)容

對紅細(xì)胞的毒性作用對白細(xì)胞的毒性作用對血小板的毒性作用

骨髓抑制

血液毒性（hematotoxicity)3.典型例子腫瘤化療藥物引起的骨髓損傷和抑制3.典型例子二、對紅細(xì)胞的直接毒性作用基本類型：

1）血紅蛋白氧結(jié)合的競爭性抑制

2）紅細(xì)胞被破壞過多引起的溶血性貧血二、對紅細(xì)胞的直接毒性作用基本類型：紅細(xì)胞毒性作用一氧化碳中毒氰化物和硫化氫中毒鉛中毒高鐵血紅蛋白血癥氧化溶血紅細(xì)胞毒性作用一氧化碳中毒競爭性地抑制O2和血紅蛋白的結(jié)合一氧化碳中毒氰化物和硫化物中毒機(jī)制：氰化物和硫化物通過抑制線粒體血紅素氧化酶，阻斷細(xì)胞進(jìn)行有氧代謝能量產(chǎn)生。氰化物和硫化物中毒鉛中毒機(jī)制：鉛可抑制亞鐵血紅蛋白生物合成酶δ-ALAD，影響肝臟中血紅素合成，從而引起貧血，導(dǎo)致血液中原卟啉積聚。治療：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巰基丙醇等。鉛中毒高鐵血紅蛋白血癥高鐵血紅蛋白形成：Fe2+代表藥物：伯氨喹、非那西丁作用機(jī)理（非那西丁）：其代謝產(chǎn)物對氨乙醚通過羥化，使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥，出現(xiàn)發(fā)紺等缺氧癥狀。Fe3+高鐵血紅蛋白血癥Fe3+氧化溶血原因：1）服用“氧化性”藥物如非那西丁2）出現(xiàn)異常血紅蛋白M或H3）有G-6-PD缺乏的病人應(yīng)用某些藥物如伯氨喹、磺胺類、亞甲藍(lán)等氧化溶血機(jī)制：葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏，紅細(xì)胞不能維持足夠量還原型谷胱甘肽，所以氧化劑藥物得以在紅細(xì)胞內(nèi)形成過氧化氫，氧化谷胱甘肽，使血紅蛋白發(fā)生氧化及變性，在細(xì)胞內(nèi)沉淀赫恩小體（Heinzbodies）。機(jī)制：伯氨喹等藥物誘發(fā)的氧化溶血機(jī)制（G-6-PD缺乏者）：6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸鹽GSSGGSHFe3+Fe2+G-6-PD谷胱甘肽還原酶NADPNADPH伯氨喹伯氨喹等藥物誘發(fā)的氧化溶血機(jī)制6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸華法林等口服抗凝藥通過抑制維生素K環(huán)氧化物的還原，干擾維生素K的代謝，導(dǎo)致還原性維生素K的功能缺乏常用于動靜脈血栓的防治；但其治療范圍相對狹小，且個體差異大中毒解救：維生素K附：口服抗凝藥的血液毒性華法林等口服抗凝藥通過抑制維生素K環(huán)氧化物的還原，干擾維生素血紅蛋白病是指珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異?；蚝铣闪慨惓Ｒ鸬募膊　Ｑt蛋白M病，又稱高鐵血紅蛋白癥。血紅蛋白M病患者的珠蛋白基因中，與鐵原子連接和作用的有關(guān)氨基酸發(fā)生替代，導(dǎo)致部分血紅素的二價鐵離子變成高價鐵離子，形成高鐵血紅蛋白，影響攜氧能力。使組織細(xì)胞供氧不足，產(chǎn)生紫紺癥狀。本病為常染色體顯性遺傳。

血紅蛋白病是指珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異?；蚝铣闪慨惓Ｒ鸬募膊?。血紅蛋白H病，屬于α海洋性貧血，也被認(rèn)為是一種對藥物敏感的血紅蛋白。感染、化學(xué)及物理因素所引起的非免疫性獲得性溶血性貧血。導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥課件三、骨髓抑制骨髓抑制（bonemarrowsuppression）臨床癥狀：血小板計數(shù)降低所致的出血；由于貧血引起疲勞和心血管呼吸系統(tǒng)參數(shù)改變，同時對各種炎癥過程敏感性提高。三、骨髓抑制骨髓抑制（bonemarrowsuppres血小板減少癥1）血小板生成減少：骨髓抑制——腫瘤化療藥2）血小板破壞增多：免疫介導(dǎo)——青霉素、奎尼丁、血小板抑制劑再生障礙性貧血最初表現(xiàn)皮膚粘膜出血，是繼發(fā)于血小板減少引起的。血小板減少癥粒細(xì)胞減少癥1）對增殖的影響：烷化劑、氯霉素、保泰松2）對功能的影響：