百普賽斯研究報告：國際化高速成長階段的制藥上游“賣水人”

百普賽斯研究報告：國際化高速成長階段的制藥上游“賣水人”1.重組蛋白市場景氣度高，質(zhì)量與創(chuàng)新成為發(fā)展重點公司處于生物藥產(chǎn)業(yè)鏈的上游，專注于重組蛋白等關(guān)鍵生物試劑，向全球制藥企業(yè)、生物科技公司、科研機構(gòu)提供產(chǎn)品，以應用于腫瘤、自身免疫疾病、心血管病、傳染病等疾病的生物藥研發(fā)及生產(chǎn)階段。重組蛋白產(chǎn)業(yè)鏈包括上游的試劑、設備、耗材及包裝材料供應商，中游的生物試劑生產(chǎn)商，以及下游的藥企、生物科技公司及科研機構(gòu)，其下游應用涉及生物藥、細胞免疫治療及診斷試劑的研發(fā)與生產(chǎn)等領域。重組蛋白是生物藥研發(fā)和生產(chǎn)的必要生物試劑。生物藥的創(chuàng)新藥物以及類似藥的研發(fā)由臨床前階段、臨床試驗申請、臨床研發(fā)階段、產(chǎn)品上市申請、產(chǎn)品上市及上市后監(jiān)測等階段組成，重組蛋白試劑可用于生物藥的研發(fā)、生產(chǎn)及應用等環(huán)節(jié)。在創(chuàng)新藥物研發(fā)過程中，重組蛋白通過分子互作實驗助力新藥靶點的發(fā)現(xiàn)及驗證，接著對候選藥物進行篩選和優(yōu)化。同時重組蛋白在CMC開發(fā)及中試生產(chǎn)階段也發(fā)揮著重要作用，通過長期穩(wěn)定性試驗、加速穩(wěn)定性研究、理化性質(zhì)分析方法開發(fā)、結(jié)構(gòu)驗證質(zhì)量分析等來推動重組蛋白試劑在生物藥研發(fā)方面的前進。在臨床試驗前研究階段，重組蛋白作為試劑對候選藥物進行藥代動力學測試和免疫原性測試并進行體外活性分析方法開發(fā)。在臨床試驗階段，為了選擇免疫原性潛在風險較小的候選藥物和控制免疫原性的不良影響，重組蛋白用于藥代動力學和免疫原性進行測試。1.1.下游藥物研發(fā)發(fā)展帶來需求，重組蛋白市場空間前景可觀據(jù)Frost&Sullivan統(tǒng)計，全球藥物研發(fā)支出將以4.5%的復合增長率，從2019年的1824億美元增長至2024年的2270億美元。2019年，中國藥物研發(fā)支出為211億美元，2024年市場將進一步擴大至476億美元，年復合增速17.7%。國家對生物醫(yī)藥及科研服務行業(yè)的扶持力度不斷加大，公司所處生物試劑及技術(shù)服務行業(yè)受益于國家產(chǎn)業(yè)政策，獲得發(fā)展的良好契機。國內(nèi)外新藥臨床試驗研究熱度持續(xù)增長。自2015年起，中國新藥IND申請數(shù)量快速增長，近兩年，在新冠疫情爆發(fā)后，2020和2021年連續(xù)兩年申請數(shù)量高速增長。2020年1月至2022年1月25日期間，中國IND數(shù)量超2000次，整體呈上升趨勢。在美國的兩個財政年2019.9-2021.9月之間FDA收到的IND申請數(shù)量近7800次。其中2020Q2-Q3兩季度IND數(shù)量暴增主要是新冠疫情爆發(fā)引發(fā)的藥品研發(fā)熱潮所致。生物藥IND申請增長速度顯著高于化藥，生物藥逐漸成為研發(fā)主流趨勢。據(jù)藥融云披露的數(shù)據(jù)，在2016-2021年間，生物藥的IND數(shù)量復合年增長率（CAGR）49%，化學藥的IND數(shù)量復合年增長率（CAGR）29%。絕對數(shù)量上，2020年，生物藥的IND數(shù)量還低于同比化藥的IND數(shù)量，但是在2021年生物制藥逐漸趕超了化藥的水平，生物藥研發(fā)逐漸成為主力。中國藥企的臨床研發(fā)數(shù)量保持增長。恒瑞醫(yī)藥的IND申請數(shù)達110次，正大天晴達49次，石藥集團達42次，信達生物達41次，康方生物達40次等。2016-2021年，研發(fā)靶點較為集中。6年間合計受理新藥（1649個）涉及的靶點有520個；前6%(30)的靶點涉及41%(681)的國內(nèi)新藥。其中前十的熱門靶點分別為：EGFR、PD-L1、PD-1、VEGFR、HER2、CD19、FGFR、P13K、Claudin18.2和CD47。美國2020年最常用的五個靶點分別為BCR-Abl、B-Raf、VEGFR、EGFR和ALK。VEGFR和EGFR兩個靶點為中美2020年間共同的熱門靶點。1.2.國產(chǎn)重組蛋白行業(yè)向外爭取歐美市場份額，向內(nèi)進口替代加速目前境內(nèi)外重組蛋白主要廠商包括國外的R&D、PeproTech以及中國的義翹神州、百普賽斯、近岸生物等。百普賽斯成立于2010年，國際重組蛋白生物試劑領域的領軍企業(yè)R&DSystems、PeproTech分別成立于1976年、1988年，義翹神州在分立前自2007年開始研發(fā)并生產(chǎn)重組蛋白生物試劑。作為四者中研發(fā)年限最短的企業(yè)，百普賽斯重組蛋白產(chǎn)品布局人蛋白、病毒抗原、猴蛋白、大鼠蛋白等多個重要種屬領域，產(chǎn)品總數(shù)已達1781種，領先于國外知名廠商PeproTech。中國重組蛋白主要廠商百普賽斯、義翹神州和近岸生物不斷拓展海外市場，出口銷售額增長迅速。2018至2021年，百普賽斯、近岸生物和義翹神州出口銷售額四年復合增長率分別為71.99%、136.05%和124.26%。2021年，義翹神州出口銷售額占其總銷售額比例超過百普塞斯和近岸生物，占比達78.13%。主要是由于國外新冠疫情的催生科研/研發(fā)需求，義翹神州的新冠相關(guān)蛋白產(chǎn)品獲益，海外訂單快速增長。百普賽斯出口銷售額占比較為穩(wěn)定，收入來源主要是非新冠相關(guān)蛋白產(chǎn)品。國產(chǎn)品牌已進入中國市場份額前五，進口替代趨勢將增強。目前，中國重組蛋白科研試劑市場較為分散，R&D（Bio-Techne子公司）和PeproTech兩項境外品牌占比較高，國產(chǎn)品牌占比逐漸提升。2020年義翹神州、近岸生物和百普賽斯在國內(nèi)市場的占比分別以7.7%位列第三、以6.5%位列第四和以6.1%位列第五。隨著國家不斷加大對生物、醫(yī)療、衛(wèi)生健康和藥物開發(fā)等領域的支持力度，生命科學實驗室耗材的需求量明顯增加并帶動了國內(nèi)相關(guān)產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。在本土企業(yè)科研能力提升、產(chǎn)品質(zhì)量提高、業(yè)務水平進步的基礎上，國產(chǎn)生物科研試劑將通過價格、供應鏈及服務的優(yōu)勢提升市場競爭力，逐步擴展市場占有率，打破進口產(chǎn)品主導的行業(yè)局面。進口替代將是中國市場的發(fā)展趨勢，并進一步促進行業(yè)增長。1.3.下游藥物研發(fā)靶點前移，重組蛋白進入更多樣化發(fā)展階段重組蛋白表達相關(guān)技術(shù)存在壁壘，需要企業(yè)長期發(fā)展累積。重組蛋白的需求量大，在要求重組蛋白具備天然蛋白活性和修飾的同時對于供貨時間和數(shù)量也具有較高要求。為了得到高表達高活性的重組蛋白，上游企業(yè)需要建立相應的試劑研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)平臺以及質(zhì)量控制平臺，鉆研細胞培養(yǎng)、細胞轉(zhuǎn)染、蛋白純化，因而對于上游企業(yè)的研發(fā)能力提出要求，需要企業(yè)長期的積累。政策倡導利于同質(zhì)靶點出清，新靶點研發(fā)將增多。2021年11月，CDE發(fā)布了《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》，強調(diào)藥品臨床研發(fā)以臨床價值為導向，以患者為核心的創(chuàng)新藥研發(fā)理念，應以為患者提供更優(yōu)（更有效、更安全或更便利等）的治療選擇作為最高目標。因此，一些分散的、低效的、重復低水平的創(chuàng)新將減少，國內(nèi)的創(chuàng)新藥企逐漸從“Fast-follow”的研究模式向研制BIC/FIC過渡。2.百普賽斯：業(yè)績高速增長，質(zhì)量為本深耕工業(yè)用戶2.1.重組蛋白優(yōu)質(zhì)供應商，緊跟研發(fā)趨勢拓展業(yè)務百普賽斯是一家專業(yè)提供重組蛋白等關(guān)鍵生物試劑產(chǎn)品及技術(shù)服務的高新技術(shù)企業(yè)，助力全球生物醫(yī)藥公司、生物科技公司和科研機構(gòu)等進行生物藥、細胞免疫診療及診斷試劑的研發(fā)與生產(chǎn)。百普賽斯成立于2010年7月，總部位于北京，截至2021年年底，公司及控股子公司共有員工397人，其中研發(fā)人員122人。公司主要提供重組蛋白、試劑盒、抗體和生物分析檢測服務，其中重組蛋白為核心業(yè)務。來自下游的需求將成為公司的未來增長點：創(chuàng)新藥（抗體藥）和CAR-T產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。目前創(chuàng)新藥（抗體藥）的業(yè)務是公司的主要業(yè)務，同時公司開發(fā)了一系列可支持CAR-T細胞療法開發(fā)的產(chǎn)品和技術(shù)平臺，以加速CAR-T細胞療法的研發(fā)進程，有望成為未來業(yè)績增長點。2.2.主營重組蛋白收入處于高速增長階段，工業(yè)客戶占比高2018年至今，公司營業(yè)總收入保持高速增長。從2018年的0.70億元增至2021年3.85億元，復合增速76.65%；2022年Q1實現(xiàn)營業(yè)收入1.14億元，同比增長27.73%。其中非新冠業(yè)務增速較高，2021年和2022Q1非新冠產(chǎn)品銷售收入分別為2.97、0.9億元，同比增長70.89%、45.43%。公司歸母凈利潤從2018年的0.11億元增至2021年1.74億元，復合增速148.59%；2022年Q1歸母凈利潤0.54億元，同比增長31.66%。百普賽斯的主營業(yè)務主要包括重組蛋白和檢測服務。其中，重組蛋白為主要收入來源，2018至2021年的占比分別為98.00%、96.34%、89.25%和86.44%，占比相對穩(wěn)定且較高。2018年至2021年重組蛋白的銷售毛利率分別為91.51%、90.81%、94.68%和95.96%，維持在較高水平，主要歸因于重組蛋白、抗體等關(guān)鍵試劑在生物藥研發(fā)成本中占比不顯著，下游客戶價格敏感性相對較低。百普賽斯的重組蛋白產(chǎn)品以非標記蛋白為主，2017至2020年占重組蛋白類收入比重分別為78.3%、75.74%、67.77%和72.10%。隨著標記蛋白認可度的不斷提高，2019和2020年標記蛋白占比顯著提高。公司主要客戶為工業(yè)客戶。2018-2020年，直銷客戶中工業(yè)客戶數(shù)量占比分別為93.82%、93.31%和90.33%。公司重組蛋白已覆蓋眾多藥物研發(fā)熱門靶點，覆蓋數(shù)量超過500個靶點，能夠有效滿足工業(yè)客戶對重組蛋白品種及數(shù)量豐富程度的需求。2020年上半年新冠疫情爆發(fā)后，百普賽斯

1-6月重組蛋白新冠病毒相關(guān)產(chǎn)品收入為0.25億元，占重組蛋白收入比為27.59%。剔除新冠病毒相關(guān)蛋白后，重組蛋白收入依然保持高速增長。2021年百普賽斯加快了對新冠病毒突變株的響應速度，在較短時間內(nèi)可開發(fā)出高標準、高質(zhì)量的抗體、抗原及試劑盒等產(chǎn)品，彌補了新冠產(chǎn)品增產(chǎn)能力的不足。以Omicron疫情為例，百普賽斯在Omicron疫情初現(xiàn)時立刻成立緊急攻關(guān)小組，積極開發(fā)Omicron突變毒株的抗原、抗體、Spike蛋白假病毒及ELISA試劑盒產(chǎn)品，僅用時10天就成功表達生產(chǎn)出一系列高質(zhì)量Omicron突變株抗原、抗體等相關(guān)原料。百普賽斯Omicron新冠相關(guān)產(chǎn)品上線時間與義翹神州同步，現(xiàn)百普賽斯可滿足克級現(xiàn)貨供應，并支持特殊需求定制。2.3.重組蛋白業(yè)務以工業(yè)客戶為主，豐富的應用檢測數(shù)據(jù)貼合工業(yè)客戶需求2.3.1.重組蛋白類型豐富，人源細胞表達系統(tǒng)更匹配下游工業(yè)客戶需求重組蛋白是利用基因工程和細胞工程等技術(shù)，制備出的具有一定功能和活性的蛋白質(zhì)，作為一種關(guān)鍵生物試劑，參與生物藥、細胞免疫治療及診斷試劑的研發(fā)及生產(chǎn)。公司依托自主研發(fā)的生物技術(shù)平臺，開發(fā)了多種疾病靶點及生物標志物的重組蛋白，助力抗體藥和以CAR-T為代表的細胞免疫治療的研發(fā)及生產(chǎn)。百普賽斯開發(fā)了兩種標記狀態(tài)不同的蛋白。標記重組蛋白：使用生物素或熒光素預先標記，簡化研發(fā)人員實驗操作；非標記重組蛋白：新開發(fā)的一系列藥物作用靶點的重組蛋白，未預先標記熒光素、生物素等物質(zhì)，覆蓋了多種疾病的靶點及生物標志物，用于生物藥、細胞免疫治療、診斷試劑的研發(fā)和生產(chǎn)質(zhì)量控制環(huán)節(jié)。此外，百普賽斯的新冠病毒相關(guān)蛋白，包括新冠病毒蛋白，非典及其他冠狀病毒蛋白，支持新冠病毒藥物血清學檢測試劑盒、治療性抗體、病毒抑制劑、疫苗的開發(fā)。目前，表達重組蛋白的四個常見系統(tǒng)分別利用原核細菌、真核酵母、真核昆蟲細胞和真核哺乳動物細胞來表達蛋白質(zhì)。百普賽斯超過95%的重組蛋白利用的是真核哺乳動物細胞蛋白表達系統(tǒng)，該系統(tǒng)生產(chǎn)出的蛋白優(yōu)勢是蛋白修飾、蛋白折疊和蛋白結(jié)構(gòu)更接近天然人源蛋白，在藥物研發(fā)和生產(chǎn)環(huán)節(jié)的應用中更具優(yōu)勢。2.3.2.行業(yè)領先的應用檢測數(shù)據(jù)豐富度貼合工業(yè)客戶需求重組蛋白的質(zhì)量由定量準確性、活性數(shù)據(jù)豐富度、純度等多個質(zhì)量指標衡量，其中活性是最關(guān)鍵及最基礎的質(zhì)量指標，該指標達標產(chǎn)品才可使用。應用檢測數(shù)據(jù)由質(zhì)量指標通過多維度、不同精度的檢測方法形成，若同一指標在越多種檢測方法下達標，則重組蛋白在該指標下的質(zhì)量越能被取信。公司關(guān)注生物藥尤其是靶點藥開發(fā)與應用場景，基于對生物藥及細胞免疫治療研發(fā)及生產(chǎn)的深度理解，采用不同檢測方法向客戶提供多維度產(chǎn)品應用檢測數(shù)據(jù)。截至2021年3月底，公司共擁有產(chǎn)品1808個，對應的應用檢測數(shù)據(jù)總數(shù)5591個，單個產(chǎn)品平均應用檢測數(shù)據(jù)個數(shù)為3.09個。相較同行業(yè)可比公司，Bio-techne（R&DSystems）為2.76個，Peprotech為2.86個，金斯瑞為1.79個，義翹神州為1.38個，近岸生物為0.91個，公司單個產(chǎn)品平均應用檢測數(shù)據(jù)更為豐富。一方面，豐富的應用檢測數(shù)據(jù)從多維度驗證了公司產(chǎn)品的高質(zhì)量；另一方面，其滿足了客戶的研發(fā)和生產(chǎn)需求，讓客戶能夠參考經(jīng)過驗證和優(yōu)化的實驗方案、減少為實現(xiàn)最終優(yōu)化而進行的測試次數(shù)，從而大幅降低實驗的時間和成本。2.3.3.多領域業(yè)務協(xié)同，涵蓋檢測、抗體、試劑盒等其他業(yè)務百普賽斯的檢測服務包括生物藥開發(fā)過程中所需的分子互作分析測試服務、抗獨特性抗體開發(fā)服務等。公司提供從抗原制備到單克隆抗獨特型抗體，多克隆抗獨特型抗體，藥代動力學及免疫原性檢測試劑盒開發(fā)的一站式服務，以滿足客戶的多樣化需求。百普賽斯在抗體方面開發(fā)了抗獨特型抗體、SARS-CoV-2等一系列抗體；試劑盒方面研發(fā)了用于生物藥研發(fā)過程中的檢測試劑盒，包括血藥濃度檢測試劑盒、抑制劑篩選試劑盒、預偶聯(lián)蛋白磁珠。新冠疫情爆發(fā)后，開發(fā)出新型冠狀病毒篩選試劑盒、高中和活性抗體、強結(jié)合活性抗體、抗原檢測試劑盒等產(chǎn)品，可用于加速新冠治療性抗體和疫苗的開發(fā)等。百普賽斯開發(fā)了用于人源HEK293細胞高生長密度和維持高活率的全化學成分限定培養(yǎng)基和補料液，該產(chǎn)品的批間差異小、可重復性高，并且容易進行純化和下游加工。此外，百普賽斯還擁有一系列生物分離純化介質(zhì)，包括凝膠過濾介質(zhì)、離子交換介質(zhì)、疏水介質(zhì)、親和色譜介質(zhì)等幾十種介質(zhì)產(chǎn)品，可以滿足大規(guī)模重組蛋白、抗體生產(chǎn)和分離純化工藝開發(fā)。2.4.國際化市場加速拓展，美洲區(qū)收入大幅增長公司設立多個子公司大力發(fā)展海外業(yè)務。香港百普賽斯、美國百普賽斯負責公司產(chǎn)品的境外銷售與海外客戶維系。同時，美國百普賽斯還負責公司部分生物試劑產(chǎn)品的研發(fā)。公司在美國設有研發(fā)中心，積極建立與歐美制藥企業(yè)、生物科技公司、科研機構(gòu)的交流合作。2021年公司新設歐洲子公司ACROBIOSYSTEMSGmbH和ACROBIOSYSTEMSLIMITED，加強海外布局，拓展公司的銷售渠道，提升公司產(chǎn)品市場占有率。公司海外收入占比高，主要來自歐美市場。2021年，非新冠業(yè)務境外收入1.6億，占比54.23%。其中美洲區(qū)收入1.1億元，同比增長54%，占比38.43%；歐洲區(qū)收入0.27億元，同比增長35%，占比9.21%；亞太區(qū)收入0.2億元，同比增長58%，占比6.59%。公司海外收入以直銷模式為主。公司在美國建立了自有銷售隊伍，同時與賽默飛、VWR等國際知名企業(yè)建立合作關(guān)系，境外其他地區(qū)前期依靠經(jīng)銷商拓展業(yè)務。公司2018-2020年海外收入中直銷占比分別為65.08%、59.80%、61.14%，海外收入以直銷模式為主。公司海外收入占比較高。公司同行業(yè)可比企業(yè)義翹神州也深耕海外市場，2018-2019年海外收入占比低于百普賽斯，2020-2021年海外收入占比大幅提高，我們認為主要原因是境外新冠疫情嚴重，對新冠病毒防疫相關(guān)產(chǎn)品有持續(xù)需求。因此，整體來看百普賽斯海外收入有望長期保持高占比。3.公司重組蛋白產(chǎn)品貼合工業(yè)用戶需求，成為業(yè)務拓展基石3.1.核心技術(shù)具備競爭力，應用檢測數(shù)據(jù)體現(xiàn)先進性3.1.1.技術(shù)平臺及核心技術(shù)覆蓋重組蛋白研發(fā)生產(chǎn)各環(huán)節(jié)公司接軌國際技術(shù)，持續(xù)進行技術(shù)和工藝的創(chuàng)新，目前已自主研發(fā)出擁有高表達宿主與載體平臺、高密度細胞培養(yǎng)平臺、蛋白制備及制劑平臺、蛋白衍生修飾標記平臺、高整合性蛋白分析技術(shù)平臺、膜蛋白表達技術(shù)平臺6大核心技術(shù)平臺，覆蓋了重組蛋白研發(fā)、生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)?；谝延屑夹g(shù)平臺，公司自主研發(fā)多項核心技術(shù)，包括哺乳動物細胞可誘導表達技術(shù)、HEK293細胞平臺瞬轉(zhuǎn)培養(yǎng)工藝、生物素標記平臺技術(shù)、膜蛋白表達純化技術(shù)等，在生物醫(yī)藥行業(yè)建立了扎實的技術(shù)基礎。同時，具有行業(yè)先進性的核心技術(shù)提升了開發(fā)效率、成功率和產(chǎn)率、降低了成本。公司積極布局平臺和技術(shù)的開發(fā)及更新。生物醫(yī)藥及生物試劑行業(yè)屬于知識和技術(shù)密集型行業(yè)，具有技術(shù)更新快的特點，與快速及重大技術(shù)變革密切相關(guān)。隨著新發(fā)現(xiàn)、新理論以及新技術(shù)等因素的出現(xiàn)，創(chuàng)新藥物或類似藥研發(fā)技術(shù)會不斷更新，進而對研發(fā)所對應的生物試劑及技術(shù)服務提出同步更新需求。公司持續(xù)完善及建立新技術(shù)平臺并進行核心技術(shù)的開發(fā)及迭代，包括CAR-T細胞免疫治療產(chǎn)品與技術(shù)開發(fā)平臺、困難藥物靶點膜蛋白表達和納米盤組裝平臺等。未來公司將結(jié)合自主研發(fā)、技術(shù)引進和國際合作，不斷豐富前沿技術(shù)的研發(fā)與儲備，形成健康快速的發(fā)展趨勢。3.1.2.HEK293表達系統(tǒng)生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品，填補市場空白公司的重組蛋白生產(chǎn)主要采用了HEK293細胞表達系統(tǒng)，占重組蛋白產(chǎn)品種類數(shù)量的95%，義翹神州為51%?；贖EK293表達系統(tǒng)生產(chǎn)的重組蛋白，蛋白修飾、蛋白折疊、結(jié)構(gòu)更接近天然蛋白，產(chǎn)品同時具備高生物活性和高批間一致性，是藥物開發(fā)用重組蛋白的首選，其生產(chǎn)工藝較為復雜，因此價格顯著高于其他表達系統(tǒng)生產(chǎn)的產(chǎn)品。公司在不斷的研發(fā)過程中，基于HEK293細胞表達系統(tǒng)自主研發(fā)出HEK293細胞工藝的優(yōu)化、重組蛋白表達載體的優(yōu)化迭代，以及提高蛋白表達分泌水平的信號肽的優(yōu)化迭代等；

并成功研發(fā)了可以顯著提高重組蛋白表達分泌水平的信號肽，獲得“提高哺乳動物細胞重組蛋白分泌表達的信號肽及其應用”的專利，同行業(yè)可比公司境內(nèi)暫無已審批通過的類似專利。此外，公司通過現(xiàn)有HEK293高表達平臺，已成功研發(fā)人DLL3重組蛋白、人PSCA重組蛋白、人BLAME重組蛋白、生物素標記的人IL2重組蛋白、生物素標記的人CD39重組蛋白等HEK293困難表達蛋白，填補了市場上該類HEK293重組表達蛋白產(chǎn)品的短缺。3.2.高技術(shù)含量的膜蛋白與標記蛋白構(gòu)建產(chǎn)品護城河3.2.1.基于三大技術(shù)平臺生產(chǎn)的膜蛋白具有稀缺性膜蛋白是主要的生理傳感器，在多種細胞過程中起關(guān)鍵作用，包括作為載體轉(zhuǎn)運物質(zhì)、作為激素的專一受體、識別新報以及負責信號傳導和細胞間的相互作用。是藥物開發(fā)領域，尤其是白血病等非實體瘤的藥物發(fā)現(xiàn)（CD20、CD133、GPCRs等）的關(guān)鍵標靶。隨著相關(guān)靶點的抗體藥研發(fā)、生產(chǎn)及未來細胞免疫治療的興起，其膜蛋白的需求會進一步擴大。膜蛋白的表達及提取較困難，目前市場上全長膜蛋白靶點產(chǎn)品稀缺。根據(jù)發(fā)表在JACS的文章，約1/3的真核蛋白是膜蛋白，且有超過40%的藥物針對的是膜蛋白靶點，然而現(xiàn)在仍缺乏獲得穩(wěn)定且有活性的膜蛋白的通用技術(shù)手段。此外，根據(jù)發(fā)表在BiochemCellBiol.的文章提到，盡管膜蛋白具有如此高的重要性，在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（PBD）中，解析到的膜蛋白結(jié)構(gòu)占比還不到2%；其成因在于，膜蛋白在天然宿主中含量較大，以及體外重組表達膜蛋白的難度很高，包括膜蛋白與宿主細胞兼容性問題無法預測、膜蛋白的疏水性/兩親性特點對于體外生產(chǎn)均一且穩(wěn)定的膜蛋白的挑戰(zhàn)等。公司目前已擁有基于昆蟲細胞表達技術(shù)和哺乳動物細胞可誘導表達技術(shù)的困難藥物靶點膜蛋白的表達及純化平臺，并具備膜蛋白Nanodisc組裝技術(shù)。基于此，公司已成功自主研發(fā)出全長人CD20膜蛋白、全長人CD133膜蛋白、人CCR5GPCR膜蛋白等產(chǎn)品。而可比公司R&DSystems、PeproTech均尚未開發(fā)同類產(chǎn)品?；谌蠹夹g(shù)平臺，公司跨膜蛋白產(chǎn)品優(yōu)勢突出。針對多次跨膜蛋白結(jié)構(gòu)復雜、具有多個疏水跨膜區(qū)、且通常在宿主細胞中表達水平極低的制備難點，公司特意搭建了VLP、膜蛋白-去垢劑、Nanodisc三大多次跨膜蛋白研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)平臺，通過更全面的平臺化解決方案，提供種類齊全的全長多次跨膜蛋白以滿足不同應用場景的需求，包括四次跨膜蛋白CD20、Claudin18.2，五次跨膜蛋白CD133，七次跨膜蛋白GPRC5D、CCR5、CCR8。產(chǎn)品具有全長、天然構(gòu)象、穩(wěn)定、高活性、覆蓋多應用場景等優(yōu)勢。GPCRs是治療多種疾病的優(yōu)秀的藥物靶點。GPCRs(G-proteincoupledreceptors，G蛋白偶聯(lián)受體)作為人體中最大的膜蛋白家族，涉及腫瘤、自身免疫、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病等多個疾病領域，是藥理學靶點領域的關(guān)注熱點。2011-2015年，針對GPCRs的藥物總銷售額約為8900億美元，占全球治療藥物市場份額的27%。GPCRs中大約一半為嗅覺受體，此外尚有227種(57%)非嗅覺受體處于未開發(fā)狀態(tài)，仍具有廣泛治療潛力，尤其在遺傳和免疫系統(tǒng)疾病方面。2017年，以GPCRs為靶點的治療藥物有481種，約占FDA批準的所有藥物的34%，共涉及107個獨特的GPCRs。其中大約有320種藥物正在進行臨床試驗，約35%的藥物靶向64個潛在的新GPCRs靶點。GPCRs類靶點具有胞外露出部分有限、細胞表面表達低、蛋白聚集等特點，因此具有生物學活性的可溶性GPCRs抗原極難獲得，全長結(jié)構(gòu)以保證天然構(gòu)象的GPCRs抗原對藥物研發(fā)具有重要意義。為滿足靶向GPCRs藥物的研究需求，公司基于三大技術(shù)平臺，提供全長GPCRs蛋白，包括GPRC5D、CCR5、CCR8等，可用于免疫、ELISA、SPR、BLI等場景。3.2.2.標記蛋白具有數(shù)量優(yōu)勢，新一代熒光定點標記技術(shù)提升產(chǎn)品質(zhì)量重組蛋白可分為標記蛋白和非標記蛋白，其中標記蛋白是對重組蛋白采用不同的標記技術(shù)，將生物素、熒光染料、熒光蛋白、酶等標記到重組蛋白，形成的偶聯(lián)復合物。標記蛋白有助于更精準地識別、區(qū)分及篩選相應的抗體、重組蛋白等，能夠簡化研發(fā)人員實驗操作。客戶可以購買非標記蛋白后自行進行化學標記，但同時會面臨批間差異大或蛋白失活的風險。因此隨著藥物研發(fā)高質(zhì)量理念深入，所需要進行表征質(zhì)量的檢測實驗越來越多，客戶更傾向于直接購買標記蛋白，標記蛋白的需求將增加。公司標記蛋白產(chǎn)品數(shù)量占比處于行業(yè)較高水平。截至2021年1月11日，公司擁有401個標記重組蛋白產(chǎn)品，可比公司Bio-techne和義翹神州的標記蛋白數(shù)量分別為195個、311個。公司標記蛋白產(chǎn)品數(shù)量占比23.93%，遠高于Bio-techne3.41%和義翹神州5.01%的占比。公司生物素標記蛋白具有高批間一致性和高生物活性。公司擁有生物素標記平臺技術(shù)和熒光素標記平臺技術(shù)。生物素與親和素/鏈霉親和素的結(jié)合具有高度特異性和穩(wěn)定性，兩者的親和常數(shù)比抗原-抗體反應高10-100萬倍，是目前已知強度最高的非共價作用。但生物素標記蛋白的生產(chǎn)面臨各種挑戰(zhàn)，包括不能充分標記，高批次間差異，和不可預知的性能表現(xiàn)。2012-2014年，公司建立了DoE（統(tǒng)計學實驗設計）化學標記平臺，解決了重組蛋白對于化學反應敏感而標記后容易失活的業(yè)界難題，徹底解決化學標記批間差異問題。此外，生物素標記蛋白的生物活性由蛋白自身結(jié)構(gòu)和生物素標記方式?jīng)Q定，因此公司針對每一個蛋白，均測試多種標簽和生物素標記方法，在通過多種結(jié)合實驗進行產(chǎn)品評估后，只選擇表現(xiàn)最好的蛋白進行生產(chǎn)，從而保證了產(chǎn)品的高生物活性。同時，公司的產(chǎn)品在不同的應用中也具有極好的檢測靈敏度。公司已推出新一代熒光定點標記技術(shù)平臺。流式細胞術(shù)是細胞治療藥物研發(fā)過程中檢測CAR陽性T細胞的重要技術(shù)手段，熒光標記蛋白可通過一步染色完成檢測，有助于簡化檢測流程、節(jié)省檢測時間，并能避免因使用二抗產(chǎn)生的非特異背景，是流式檢測CAR表達的首選試劑。目前市場中主流的標記技術(shù)為傳統(tǒng)隨機化學標記方法，熒光的均一性難以保證且標記位點可能會覆蓋蛋白的活性位點而影響蛋白本身活性。而公司新一代的熒光定點標記技術(shù)，可對蛋白的特定位點進行標記，標記速度快效率高，能保持蛋白的天然構(gòu)象，不影響蛋白活性，均一性好、批間一致性高，促進了高質(zhì)量熒光標記蛋白的開發(fā)。4.拓展CAR-T領域相關(guān)重組蛋白，市場或?qū)⒂瓉砀咴鲩L4.1.CAR-T處于活躍早期開發(fā)階段，公司更易進入客戶供應鏈體系抗體藥是目前研發(fā)的主流，CAR-T等技術(shù)經(jīng)過發(fā)展已逐漸向成熟邁進。弗若斯特沙利文預計，全球CAR-T市場規(guī)模已從2017年的0.1億美元增長到2019年的7億美元，預計2024年為66億美元，2030年CAR-T市場規(guī)模將達到218億美元，2024年至2030年復合增長率為22.1%。根據(jù)藥監(jiān)局發(fā)布的新生物制品審批辦法，生物藥需要在中試階段提供質(zhì)檢合格證明和滿足臨床研究用量的連續(xù)三批產(chǎn)品，故重組蛋白進入生物藥創(chuàng)新藥和CAR-T產(chǎn)業(yè)限制時間為獲得IND臨床默認許可前。臨床試驗開啟后重組蛋白已進入相關(guān)產(chǎn)業(yè)，隨著藥品申請NDA后獲得上市批準，商業(yè)化的放量將為重組蛋白帶來下游需求的提升。臨床階段重組蛋白用于生物藥的藥代動力學和免疫原性的檢測，以確定藥物的有效性和安全性。藥代動力學的免疫學檢測方法為特異的抗原抗體反應配以靈敏檢測。免疫原性檢測中使用的檢測方法酶聯(lián)免疫斑點法等應用了生物素標記的二抗。在商業(yè)化放量階段，需要通過藥品理化性質(zhì)分析、結(jié)構(gòu)驗證質(zhì)量分析和活性驗證分析三個質(zhì)量放行的監(jiān)測步驟。生物藥的活性檢測方法有Alpha技術(shù)，HTRF技術(shù)，表面等離子共振效價測定法，激光共聚焦等，其中，被廣泛應用多年的Alpha技術(shù)和HTRF技術(shù)使用熒光標記的供受體重組蛋白來檢測蛋白治療藥物的藥物活性。CAR-T療法即嵌合抗原受體T細胞療法，原理是應用患者自身的T淋巴細胞，經(jīng)過基因工程改造，裝載上具有識別腫瘤抗原的受體（CAR）及共刺激分子，體外擴增后再次回輸入患者體內(nèi)，從而識別并攻擊自身的腫瘤細胞。CAR-T療法二線治療效果良好，主要用于治療血液系統(tǒng)腫瘤。CAR-T細胞療法領域發(fā)展迅速，即將迎來高速發(fā)展。根據(jù)Frost&Sullivan報告，預計2024年全球CAR-T的市場規(guī)模將至66億美元（431億元人民幣），2019年至2024年復合增長率為55.0%；預計2030年全球CAR-T的市場規(guī)模將至218億美元（1,424.3億元人民幣），2024年至2030年的復合年增長率為22.1%。中國CAR-T項目I期臨床階段積累較多，預計隨管線推進，重組蛋白用量亦迎來加速擴大。目前，國內(nèi)有多項CAR-T臨床試驗在研。我們通過檢索ClinicalT，目前中國CAR-T相關(guān)的臨床I期試驗數(shù)達170個，臨床II期的試驗數(shù)達73個，預計隨著臨床試驗的推進，CAR-T領域?qū)⒋蠓确帕?。CAR-T行業(yè)蓬勃發(fā)展，多家公司積極布局CAR-T研發(fā)。2021年6月和9月，復星凱特的阿基侖賽注射液和藥明的瑞基奧侖賽注射液獲批上市，開啟CAR-T商業(yè)化階段。多家布局臨床前/臨床研發(fā)管線。4.2.公司積極布局CAR-T產(chǎn)品，已初具規(guī)模目前公司部署于CAR-T研發(fā)及評估的產(chǎn)品有CAR-T靶點蛋白、抑制劑篩選試劑盒和抗獨特型抗體。其中，CAR-T靶點蛋白的主要產(chǎn)品為CD19蛋白、BCMA蛋白、GPC3蛋白，而截至2020年6月30日，CAR-T產(chǎn)品的臨床在研的熱門靶點為CD19和BCMA。公司CAR-T靶點蛋白生產(chǎn)布局到現(xiàn)階段全球CAR-T療法臨床研發(fā)使用率最高的兩個靶點，預計未來能占據(jù)較大市場規(guī)模。在抑制劑篩選試劑盒產(chǎn)品方面，公司持有FMC63CAR-T細胞免疫原性ELISA檢測試劑盒的專利，可用于檢測CAR-T細胞的免疫原性。同時，公司還持有抗獨特型抗體產(chǎn)品中的檢測Anti-CD19CAR表達水平的抗獨特性抗體及其應用的專利，可用于CART產(chǎn)品開發(fā)的過程研究和測試，從而評估篩選CART產(chǎn)品質(zhì)量和活性。現(xiàn)今公司的CAR-T生產(chǎn)基地位于北京，未來將逐漸完善生產(chǎn)基地布局。公司用于CAR-T行業(yè)的產(chǎn)品覆蓋研發(fā)和評估篩選，產(chǎn)品豐富，下游客戶對CAR-T相關(guān)產(chǎn)品的需求增加會使公司獲得超額利潤，公司有望逐漸獲益于CAR-T行業(yè)的放量。FDACMC建議使用FDA批準的或者臨床級別的物料，比如建議使用GMP級的材料優(yōu)于非GMP級。而具有安全性、有效性、符合規(guī)范，擁有GMP級別產(chǎn)品質(zhì)量生產(chǎn)規(guī)范的細胞因子對于免疫細胞治療藥物的成功研發(fā)和順利申報上市更有幫助。百普賽斯推出GMP級別的細胞因子產(chǎn)品將更符合FDA監(jiān)管要求，更具競爭力。百普賽斯建立了GMP級別質(zhì)量管理體系平臺，能夠達到GMP級別產(chǎn)品質(zhì)量生產(chǎn)規(guī)范，具有經(jīng)ISO9001:2015和ISO13485:2016認證、生產(chǎn)廠房具備藥品生產(chǎn)許可證、藥品B+A級潔凈室和自動灌裝設備、無菌技術(shù)與二級除菌過濾等眾多優(yōu)勢。百普賽斯在擁有GMP級質(zhì)量管理體系平臺的基礎上，結(jié)合細胞治療藥物生產(chǎn)規(guī)范，以更嚴格的質(zhì)量管理和藥品級放行檢測標準，成功開發(fā)了一系列如IL-15，IL-7,IL-21等高質(zhì)量的GMP級別細胞因子。ACROGMP級細胞因子能夠更好助力免疫細胞治療藥物的臨床研究，加速臨床、上市申報進程。以GMP1L-15放行標準為例，相比于非GMP級的材料，全方位質(zhì)量放行驗證表明，GMP1L-15具有細胞活性高于0.8x107IU/mg、宿主DNA殘留低于0.02ng/ug、支原體檢測等優(yōu)勢。公司對CAR-T相關(guān)產(chǎn)品的投入可觀，在研CAR-T產(chǎn)品種類豐富，有望未來受益于CAR-T行業(yè)的發(fā)展。公司與CAR-T有關(guān)的在研項目有三個：CAR-T細胞免疫治療產(chǎn)品與技術(shù)開發(fā)平臺、困難藥物靶點膜蛋白表達和納米盤組裝平臺和高靈敏熒光素定點標記蛋白的研發(fā)。其中CAR-T細胞免疫治療產(chǎn)品與技術(shù)開發(fā)平臺為所有在研項目中研發(fā)投入最大的，研發(fā)費用達548.34萬元，占總在研研發(fā)費用的17.89%，與CAR-T相關(guān)的三個在研項目的研發(fā)費用總占比達到30.37%。公司正在開發(fā)一系列可支持CAR-T療法研發(fā)的產(chǎn)品和技術(shù)平臺，包含用于T細胞培養(yǎng)的淋巴細胞培養(yǎng)基、用于刺激T細胞擴增的細胞因子、應用于CAR-T質(zhì)控的抗體及蛋白產(chǎn)品和基于類CAR細胞的活性分析平臺、以及用于CAR-T免疫原性分析的抗獨特型抗體產(chǎn)品等。公司的CAR-T在研產(chǎn)品涉獵廣泛，可更深入的的參與到未來CAR-T產(chǎn)業(yè)的發(fā)展當中。隨著CAR-T行業(yè)從現(xiàn)今萌芽到未來成熟的成長，公司將逐漸獲益于CAR