藥理-2藥效學第三章藥物對機體作用

第三章藥物對機體的作用—第三章藥物對機體的作用—第三章藥物對機體的作用—1878年Langley根據(jù)阿托品和毛果云香堿對貓唾液實驗的對抗作用首次提出化學物質引起細胞反應是通過作用在專一的作用部位，并將這種接受部位稱為受體物質。它接受藥物的刺激，傳遞信息進而引起生物效應。一百多年來，受體理論不斷發(fā)展但Langey 基本概念還是正確的。第三第三章藥物對機體的作用—藥效受配準確識別并特異性專一性而選擇性強受的信息放大系統(tǒng)第三章藥物對機體的作用—藥效二受體的特特異 對配體高度識別，結構專一性 選擇飽和性可逆性高靈敏 多樣 廣泛分布于不同組織或同一組織不同區(qū)第三第三章藥物對機體的作用—藥效受體分離子通道受G-偶聯(lián)受第三章藥物對機體的作用—藥效調節(jié) 大約80%已知激素和神經調節(jié)因子通過GPCR發(fā)揮作用。世界上大約40藥物以GPCR為靶第三章藥物對機體的作用—（第三章藥物對機體的作用—（1）G-蛋白偶聯(lián)受體（G-protiencoupledreceptors）（腎上腺素，多巴胺，M-乙酰膽堿，阿片類，前列腺素受體）大約0%的已知激素和神經調節(jié)因子通過PR發(fā)揮作用的。目前，世界上大約0％的暢銷藥物是以GPCR為靶點的。第三章藥物對機體的作用—發(fā)現(xiàn)G..MartinAlfredGoodman第三第三章藥物對機體的作用—藥效G蛋白耦聯(lián)受體研究--對 2腎上腺素受體高分辨結構解析和深入的功能研..RobertJBrianK第三章藥物對機體的作用—藥效類G蛋白偶聯(lián)受體（G-proteincoupledreceptors,目前約有800人 組中有超2％ 用來編碼第三第三章藥物對機體的作用—藥效類G蛋白偶聯(lián)受體（G-proteincoupled鳥苷酸結合調節(jié)蛋白相偶聯(lián)的受體，通過G蛋白的轉導，才能將信號傳遞至效應器。G蛋白是細胞內信號傳導途徑中起著重要作用的GTP結合蛋白，由α，β，γ三個不同亞基組成。激素與激素受體結合誘導GTP跟G蛋白結合的GDP進行交換結果激活位于信號傳導途徑中下游的腺苷酸環(huán)化酶。G蛋白將細胞外的第一信使腎上腺素等激素和細胞內的腺苷酸環(huán)化酶催化的腺苷酸環(huán)化生成的第二信使cAMP聯(lián)系起來。G蛋白具有內源GTP酶活性。對機體的作用—藥效細胞內第二信（cAMP、Ca2+、肌醇磷脂、cGMP）產生特定的生理藥第三章藥物對機體的作用—第三章藥物對機體的作用—（2）含離子通道的受體（channel-linkedreceptors）存在細胞膜上，受體激動時通道開放，細胞膜去極化或超極化，產生興奮或抑制效應。（如：GABA受體第三章藥物對機體的作用—（tyrpsinekinase-linked借助酪氨酸激酶活性，激活胞內蛋白激酶，加速蛋白合成，控制細胞生長和分化。（胰島素，上皮生長因子，血小板生長因子等）第三第三章藥物對機體的作用—藥效類（4）調 表達的受體（regulategene存在于細胞漿內的甾體激素受體，核內的甲狀腺素受體，均可使某種活性蛋白增生而起效。（甾體激素受體、甲狀腺激素受體、雌激素受體第三章藥物對機體的作用—藥效體學1占領學說（occupation①②③①②不能解釋某些藥物在引起最大效應時，靶第三第三章藥物對機體的作用—藥效體學2備用受體學說——①②親和力：內在活性：效能，藥物與受體結合成復合物時，誘發(fā)效應的能力。③未被占領的受體稱為“儲備受體第三章藥物對機體的作用—藥效體學3要點①藥理效應大小不與藥物占領受體數(shù)量成正比而與藥物單位時間內與受體結合速率常數(shù)（k1）和解離速率常數(shù)（k２）有關。②激動劑k２值大，解離快，便于再次與藥物結合產生效應；部分激動劑k２值小，解離慢，拮抗劑的值更小，解離很慢，影響與藥物再次結合的受體數(shù)量。第三章藥物對機體的作用—第三章藥物對機體的作用—4二態(tài)學說或變構學說（allosterictheory）①受體有靜息態(tài)(R)和活化態(tài)(R)拮抗劑——R——無效應激動劑-R＊復合物>拮抗劑-R復合物呈現(xiàn)生物效應激動劑-R＊復合物<拮抗劑-R復合物:④部分激動劑與R＊及R都有一定的親和力。第三章藥物對機體的作用—能動受體學說（motilereceptor受體被其配體激動后不僅能發(fā)生一系列生理、生化或藥理反應，而且受體本身的數(shù)目或親和力也發(fā)生變化。受體分子在細胞內是運動的，具有偶聯(lián)、傳遞或信息放大功能。第三第三章藥物對機體的作用—藥效第三第三章藥物對機體的作用—藥效（二）物分（=1），能與受體結合產生最大效應（Emax） 、去甲腎上腺素、腎上腺素—作用于受體的藥物第三章藥物對機體的作用—藥效（二）物分部分激動劑（patial與受體有高的親和力，但內在活性低，與受體結合后，僅能產生較弱的效應，即使?jié)舛仍黾?，也不能達到完全激動劑類似的最大效應，卻因占據(jù)受體而能拮抗激動劑的部分生理效應。 噴他佐辛完全激動劑部分激動用—用—部分激動劑對完全激動劑表現(xiàn)出小劑量激動，大劑量拮抗作用。第三章藥物對機體的作用—負性激動劑（negative第三第三章藥物對機體的作用—藥效（二）物分拮抗劑與受體有較強親和力，但缺乏內在活性（=0）拮抗劑不能引起生物學效應相反它能阻斷激動劑與受體的結合。第三章藥物對機體的作用—藥效（二）物分與激動劑相互競爭相同受體，拮抗作用是可逆的，合第三第三章藥物對機體的作用—藥效（二）物分第三章藥物對機體的作用—藥效（二）物分當有某個濃度的拮抗劑存在時，如果加入2倍濃度的激動劑產生的效應恰好等于未加入拮抗劑時激動劑的效應，則所加入的拮抗劑的摩爾濃度的負對數(shù)。pA2值越大，其拮抗作用越強。第三章藥物對機體的作用—第三章藥物對機體的作用—與受體結合牢固，解離速度慢，不可逆的結合，可妨礙激動劑與特異性受體結合，即使不斷提高激動劑的濃度，也不能達到單獨使用激動劑時的最大效第三章藥物對機體的作用—第三第三章藥物對機體的作用—藥效六、受體第三章藥物對機體的作用—藥效六、受體長期使用激動劑后，組織或細胞對激動劑的敏感性和反應性下降。受體蛋白磷酸化，受體結構破壞，受體定位改變，受體合成減少。（胰島素受體、生長激素受體、 生成素受體、血管緊張素II受體。）第三第三章藥物對機體的作用—藥效六、受體對一種類型的受體的激動藥脫敏，同時對其他類型的激動藥也不敏感