ASCO晚期非小細胞肺癌研究進展課件

ASCO晚期非小細胞肺癌

研究進展ASCO晚期非小細胞肺癌

研究進展一線治療一線治療比較厄洛替尼與卡鉑聯(lián)合吉西他濱一線治療

EGFR突變陽性的中國晚期NSCLC患者的

III期研究：OPTIMAL的總生存結果ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.比較厄洛替尼與卡鉑聯(lián)合吉西他濱一線治療

EGFR突變陽性的中OPTIMAL：研究設計與最初報告的結果厄洛替尼(n=83)卡鉑+吉西他濱(n=82)復發(fā)或晚期IIIB/IV期NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療ECOGPS0-2N=165主要終點PFSR男性：~40%吸煙：~30%腺癌：~87%中位PFS(月)厄洛替尼13.1吉西他濱+卡鉑4.6HR=0.1695%CI=0.10-0.26P<0.000110080604020005101520厄洛替尼(n=82)吉西他濱聯(lián)合卡鉑(n=72)時間(月)PFS(%)OPTIMAL：研究設計與最初報告的結果厄洛替尼卡鉑+吉西他OPTIMAL：OS051015202530354000.20.40.60.81.0時間(月)OS(%)厄洛替尼(n=82)：中位22.69個月吉西他濱/卡鉑(n=72)：中位28.85個月HR=1.0495%CI=0.69-1.58P=0.6915OPTIMAL：OS051015202530354000.2OPTIMAL：化療組后續(xù)接受TKI的OS分析00.20.40.60.8010201.04030時間(月)OS接受TKI(n=51)：中位31.44個月不接受TKI(n=21)：中位11.66個月P<0.0001OPTIMAL：化療組后續(xù)接受TKI的OS分析00.20.4OPTIMAL：研究結論OS缺乏統(tǒng)計學顯著性差異的原因可能在于卡鉑/吉西他濱組后續(xù)有較高比例的患者交叉接受EGFR-TKI研究后續(xù)治療對OS影響補充分析提示厄洛替尼對于EGFR突變陽性患者的生存改善作出重要的貢獻由于厄洛替尼在PFS、生活質量以及耐受性方面具有的顯著性優(yōu)勢提示厄洛替尼應當成為EGFR突變晚期NSCLC患者的標準一線治療將繼續(xù)隨訪總生存事件，當數(shù)據(jù)達到80%成熟度的時候計劃進行下一次分析OPTIMAL：研究結論OS缺乏統(tǒng)計學顯著性差異的原因可能在比較吉非替尼與順鉑聯(lián)合多西他賽一線治療

EGFR突變NSCLC患者的隨機III期研究，

WJTOG3405更新的總生存結果MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.比較吉非替尼與順鉑聯(lián)合多西他賽一線治療

EGFR突變NSCLWJTOG3405：研究設計與最初報告的結果吉非替尼(n=88)順鉑+多西他賽(n=89)局部晚期/轉移性(IIIB/IV)或復發(fā)的NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療(允許輔助)ECOGPS0-175歲(N=177)主要終點PFSR男性：31%吸煙：31%腺癌：97%時間(月)0102030401.00.80.60.40.20.0無進展生存概率吉非替尼順鉑+多西他賽中位PFS(月)9.26.3HR=0.48995%CI=0.336-0.710P<0.0001WJTOG3405：研究設計與最初報告的結果吉非替尼順鉑+WJTOG3405：OS01224364860020406080100時間(月)PFS(%)HR=1.185;95%CI=0.767-1.829;P=0.443吉非替尼順鉑+多西他賽中位OS(月)35.538.8WJTOG3405：OS01224364860020406WJTOG3405：后續(xù)治療吉非替尼(n=86)順鉑+多西他賽(n=86)含鉑兩藥60%9%單藥化療9%0%EGFR-TKI30%*91%*包括未治療患者WJTOG3405：后續(xù)治療吉非替尼順鉑+多西他賽含鉑兩藥WJTOG3405：后續(xù)治療情況與OS10002040608001224364860EGFR-TKI+含鉑兩藥化療 (n=130)：中位OS35.9個月EGFR-TKI+無含鉑兩藥化療 (n=34)：中位OS45.4個月僅含鉑兩藥化療 (n=8)：中位OS13.5個月P=0.223時間(月)OS(%)WJTOG3405：后續(xù)治療情況與OS1000204060WJTOG3405：研究結論更新OS分析顯示吉非替尼治療EGFR突變的晚期NSCLC生存時間達到3年與類似研究一致，一線吉非替尼或順鉑/多西他賽的總生存期無差異吉非替尼PFS優(yōu)勢未能轉化為總生存獲益可能與化療進展后交叉接受EGFR-TKI的患者比例較高相關盡管沒有OS獲益，本研究結果仍支持吉非替尼做為EGFR突變患者的一線治療WJTOG3405：研究結論更新OS分析顯示吉非替尼治療E維持治療維持治療培美曲塞聯(lián)合順鉑誘導治療后比較培美曲塞聯(lián)合最佳

支持治療與安慰劑聯(lián)合最佳支持治療立即維持治療晚期

非鱗癌NSCLC的III期研究最終結果：PARAMOUNTPaz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.培美曲塞聯(lián)合順鉑誘導治療后比較培美曲塞聯(lián)合最佳

支持治療與安PARAMOUNT：研究設計隨機、雙盲、安慰劑對照、III期研究兩組補充葉酸、維生素B12研究治療期進展誘導治療(4周期)維持治療(直至PD)21-42天500mg/m2

培美曲塞+

75mg/m2

順鉑,d1,q21dCR,PR,SDPD安慰劑+BSC,d1,q21d500mg/m2

培美曲塞+BSC,d1,q21d2:1隨機入組患者：非鱗癌NSCLC既往未接受針對肺癌的全身治療ECOGPS0/1分層：PS(0vs1)誘導治療前的疾病分期(IIIBvsIV)誘導治療療效(CR/PRvsSD)PARAMOUNT：研究設計隨機、雙盲、安慰劑對照、III期PARAMOUNT：疾病特征培美曲塞(n=359)安慰劑(n=180)IV期疾病*(%)9190組織學(%)腺癌8689大細胞癌77其他非鱗癌74誘導治療療效(%)CR/PR4442SD5353PD/未知?36*肺癌分期系統(tǒng)版本；?違反研究方案PARAMOUNT：疾病特征培美曲塞(n=359)安慰劑PARAMOUNT：自誘導治療起的最終OS1.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞(n=359)：中位16.9個月安慰劑(n-180)：中位14.0個月OS時間(月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191PARAMOUNT：自誘導治療起的最終OS1.00.80.6PARAMOUNT：自隨機起的最終OSHR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.01951.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞(n=359)：中位13.9個月安慰劑(n=180)：中位11.0個月1年生存率：58%vs.45%2年生存率：32%vs.21%OS時間(月)PARAMOUNT：自隨機起的最終OSHR=0.781.0PARAMOUNT：不良事件培美曲塞(n=359)安慰劑(n=180)1/2級(%)3級(%)1/2級(%)3級(%)乏力(%)17.54.710.61.1惡心(%)13.40.62.20貧血(%)11.76.44.40.6嘔吐(%)7.50.31.10粘膜炎/口腔炎(%)5.80.62.20感覺神經(jīng)毒性(%)5.30.36.10.6中性粒細胞減少(%)5.05.80.60白細胞減少(%)2.82.200ALT(SGPT)(%)2.50.30.60PARAMOUNT：不良事件培美曲塞(n=359)安慰劑PARAMOUNT：研究結論最終結果顯示培美曲塞繼續(xù)維持治療較安慰劑顯著延長生存(HR=0.78)不同亞組中都獲得了一致的生存結果，包括誘導化療的療效完全/部分緩解vs.疾病穩(wěn)定PARAMOUNT是第一項證明繼續(xù)維持治療對于晚期NSCLC的病程有影響的研究，改變了該類患者的治療模式PARAMOUNT：研究結論最終結果顯示培美曲塞繼續(xù)維持治療二線治療二線治療化療聯(lián)合厄洛替尼對比化療單藥治療EGFRTKI

獲得性耐藥的晚期NSCLCGoldbergSB,etal.2012ASCOAbstract7524.化療聯(lián)合厄洛替尼對比化療單藥治療EGFRTKI

獲得性耐藥研究設計單個研究機構數(shù)據(jù)庫的回顧性分析除厄洛替尼聯(lián)合化療組更多患者初始接受厄洛替尼外，基線特征均衡78例患者中70例攜帶EGFR突變，既往TKI治療中位時間15個月(4-51)8例患者EGFR突變狀態(tài)未知，既往TKI治療中位時間11個月(5-16)厄洛替尼+化療(n=34)化療(n=44)EGFR-TKI治療后獲得性耐藥患者研究終點：PFS與OS研究設計單個研究機構數(shù)據(jù)庫的回顧性分析厄洛替尼+化療(n=研究結果：ORR對化療方案和至TKI失敗時間進行調整后，OR=0.20(95%CI=0.05-0.78;P=0.02)ORR%)N=57OR=0.3195%CI=0.09-1.04P=0.08研究結果：ORR對化療方案和至TKI失敗時間進行調整后，OR研究結果：PFS對化療方案和至TKI失敗時間進行調整后，HR=0.79(95%CI=0.48-1.29;P=0.34)粗分析和調整后分析顯示兩組的OS無差異PFSmN=57HR=0.8495%CI=0.52-1.38P=0.50GoldbergSB,etal.2012ASCOAbstract7524.研究結果：PFS對化療方案和至TKI失敗時間進行調整后，HR研究結論這是第一項顯示持續(xù)EGFRTKI聯(lián)合化療較單純化療顯著提高TKI獲得性耐藥晚期NSCLC緩解率的研究，盡管沒有發(fā)現(xiàn)TKI聯(lián)合化療對PFS或OS有影響繼續(xù)同步TKI治療可能是一個重要的治療策略，尤其對于伴癥狀的進展患者，因為高緩解率可能會有獲益該研究結果需要得到更多研究的驗證GoldbergSB,etal.2012ASCOAbstract7524.研究結論這是第一項顯示持續(xù)EGFRTKI聯(lián)合化療較單純化療TAILOR：比較厄洛替尼與多西他賽二線治療

EGFR野生型NSCLC的III期研究GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstractLBA7501.TAILOR：比較厄洛替尼與多西他賽二線治療

EGFR野生型TAILOR：研究設計主要終點：OS證明多西他賽治療EGFR野生型患者的OS優(yōu)于厄洛替尼次要終點：PFS、ORR、安全性、生活質量多西他賽75mg/m2d1,21或

35mg/m2d1,8,15,28(n=110)厄洛替尼150mg/d(n=109)晚期/復發(fā)的NSCLC既往接受含鉑兩藥化療EGFR野生型KRAS明確ECOGPS0-2N=219R分層因素：研究中心；復發(fā)/進展；化療類型(既往培美曲塞vs.吉西他濱vs.長春瑞濱)；ECOGPS(0-1vs.2)；組織樣本的充分性(理想vs.亞理想)研究不允許交叉入組TAILOR：研究設計主要終點：OS多西他賽75mg/m2TAILOR：基線特征多西他賽(n=110)厄洛替尼

(n=109)中位年齡(歲)(范圍)67(35-83)66(40-81)性別：男性(%)66.470.6ECOGPS：0/1/2(%)48.2/45.5/6.347.7/44.0/8.3組織學：鱗/腺/其他(%)20.9/75.5/3.628.4/63.4/8.2吸煙習慣：正(包括曾)/不(%)71.8/28.281.7/18.3KRAS狀態(tài)：突變型/野生型(%)22.7/77.323.9/76.1TAILOR：基線特征多西他賽厄洛替尼中位年齡(歲)(TAILOR：PFS總生存數(shù)據(jù)尚不成熟1.00.80.60.40.2

001234567PFSHR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014多西他賽(n=110)：中位3.4個月厄洛替尼(n=109)：中位2.4個月6個月PFS：28.9%vs.16.9%時間(月)TAILOR：PFS總生存數(shù)據(jù)尚不成熟1.00.80.60.TAILOR：PFS與腫瘤緩解情況多西他賽(n=94)厄洛替尼

(n=92)PCR(%)4.30.00.002PR(%)9.62.2SD(%)27.620.6PD(%)58.577.2RR(CR+PR)13.92.20.004DCR(CR+PR+SD)41.522.80.007TAILOR：PFS與腫瘤緩解情況多西他賽厄洛替尼PCRTAILOR：PFS與KRAS狀態(tài)PFSHR=0.9195%CI=0.65-1.26P=0.558突變型(n=52)：中位2.6個月野生型(n=167)：中位2.4個月6個月PFS：25.3%vs.21.9%時間(月)1.00.80.60.40.2

001234567TAILOR：PFS與KRAS狀態(tài)PFSHR=0.91突變型TAILOR：3/4級不良事件多西他賽

(n=104)厄洛替尼

(n=107)非血液學毒性惡心與嘔吐(%)31虛弱(%)86脫發(fā)(所有級別)(%)292皮膚毒性(%)014腹瀉(%)23神經(jīng)毒性(%)81血液學毒性中性粒細胞減少(%)271發(fā)熱性中性粒細胞減少(%)40TAILOR：3/4級不良事件多西他賽厄洛替尼非血液學毒性惡研究結論TAILOR是唯一一項頭對頭比較厄洛替尼與多西他賽治療EGFR野生型患者的前瞻性研究多西他賽較厄洛替尼顯著改善PFS，并且顯著提高緩解率與疾病控制率報告的毒性資料與預期相符合KRAS并非二線治療的預后因素發(fā)生199例死亡事件后將進行生存分析研究結論TAILOR是唯一一項頭對頭比較厄洛替尼與多西他賽治SELECT：培美曲塞或多西他賽聯(lián)合

或不聯(lián)合西妥昔單抗治療含鉑化療后復發(fā)

或進展的NSCLC的III期隨機研究KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.SELECT：培美曲塞或多西他賽聯(lián)合

或不聯(lián)合西妥昔單抗治療SELECT：研究設計多中心、隨機、開放、III期研究主要終點：PFS(獨立評審)次要終點：OS、ORR、DCR、緩解持續(xù)時間、癥狀緩解率、至癥狀改善時間、安全性分層因素：中心、KPS(80-100vs.60-70)、末次鉑類給藥至進展/復發(fā)時間(90

vs.>90天)培美曲塞500mg/m2或多西他賽75mg/m2d1+西妥昔單抗起始400mg/m2后250mg/m2/w,每3周方案，最多6個周期培美曲塞500mg/m2或多西他賽75mg/m2d1，每3周方案，最多6個周期接受1次或1次以上含鉑化療失敗的復發(fā)/進展的晚期NSCLC(N=938)KPS:60~100R培美曲塞組(n=605)；多西他賽組(n=333)化療每周期3周方案，最多6個周期SELECT：研究設計多中心、隨機、開放、III期研究培美曲SELECT：基線特征培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值性別：男性/女性(%)42.5/57.538.2/61.80.2823平均年齡(歲)62.864.00.1390種族(%)0.6881白/黑89.0/8.387.2/7.9亞/西/其他1.0/1.3/0.32.0/2.6/0.3KPS：60-70/80-100(%)15.6/83.716.1/83.60.7507病理診斷：非鱗/鱗癌(%)74.8/25.276.6/23.40.0555吸煙狀態(tài)：正/曾/不(%)34.2/59.5/6.031.3/62.2/5.60.7400SELECT：基線特征培美曲塞+西妥昔單抗培美曲塞P值性別：SELECT：PFS(獨立評審評估)時間(月)培美曲塞(n=304)：中位2.76個月培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)：中位2.89個月PFSHR=1.025495%CI=0.8699-1.2087P=0.75600.00.20.40.60.81.00122436486072SELECT：PFS(獨立評審評估)時間(月)培美曲塞SELECT：OS0.00.20.40.60.81.00122436486072時間(月)OS培美曲塞(n=304)：中位7.79個月培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)：中位6.93個月HR=1.014895%CI=0.8568-1.2020P=0.8636SELECT：OS0.00.20.40.60.81.0012SELECT：最佳腫瘤緩解情況(獨立評審評估)培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值ORR(%)6.64.30.2000CR(%)0.00.0NAPR(%)6.64.30.2000DCR(%)52.248.00.3097SELECT：最佳腫瘤緩解情況(獨立評審評估)培美曲塞+西SELECT：EGFR陽性與PFS(獨立評審評估)0.00.20.40.60.81.00122436486072時間(月)培美曲塞(n=196)：中位2.99個月培美曲塞+西妥昔單抗(n=200)：中位3.02個月PFSHR=1.016595%CI=0.8307-1.2438P=0.8644SELECT：EGFR陽性與PFS(獨立評審評估)0.00SELECT：所有3/4/5級不良事件毒性培美曲塞+西妥昔單抗(n=292)培美曲塞(n=289)P貧血(%)6.85.20.4862背痛(%)5.11.70.0380脫水(%)5.12.40.1265呼吸困難(%)11.012.10.6980疲勞(%)11.38.00.2059全身肌肉無力(%)5.55.21.0000肺部感染(%)6.86.91.0000中性白細胞數(shù)減少(%)9.69.00.8866痤瘡樣皮疹(%)10.60.0<0.0001栓塞事件(%)5.82.80.1003SELECT：所有3/4/5級不良事件毒性培美曲塞+西妥昔單SELECT：研究結論在培美曲塞基礎上增加西妥昔單抗未能改善既往含鉑治療復發(fā)或進展的NSCLC患者的PFS或OS根據(jù)組織學或EGFR染色強度進行分析后也沒有發(fā)現(xiàn)培美曲塞基礎上增加西妥昔單抗能夠提高療效西妥昔單抗組不良事件/嚴重不良事件更多，然而，與現(xiàn)有數(shù)據(jù)一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的不良事件正在計劃開展H-評分分析SELECT：研究結論在培美曲塞基礎上增加西妥昔單抗未能改善評估培美曲塞或舒尼替尼或培美曲塞聯(lián)合

舒尼替尼二線治療晚期NSCLC的

II期隨機研究：CALGB30704HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.評估培美曲塞或舒尼替尼或培美曲塞聯(lián)合

舒尼替尼二線治療晚期NCALGB30704：研究設計主要終點：18周PFS率次要終點：緩解率、OS、毒性分層因素：PS：0vs.1分期：IIIBvs.IV性別：女vs.男培美曲塞500mg/m2d1(n=41)舒尼替尼37.5mg/dd1-21(n=46)IIIB/IV期NSCLC一線化療后進展PS0-1N=128培美曲塞+舒尼替尼(n=41)R目標入組225例患者，但由于獲益率降低，研究早期即被中止CALGB30704：研究設計主要終點：18周PFS率培美CALGB30704：基線特征培美曲塞(n=41)舒尼替尼(n=46)培美曲塞+舒尼替尼(n=41)男性(%)545454PS0(%)323534IV期(%)888393組織學類型腺癌(%)665766

鱗癌(%)101515CALGB30704：基線特征培美曲塞舒尼替尼培美曲塞+舒CALGB30704：PFS中位PFS(月)P=0.3CALGB30704：PFS中位PFS(月)P=0.3CALGB30704：OS中位OS(月)培美曲塞vs.舒尼替尼：HR=0.65;95%CI=0.38-1.13培美曲塞vs.舒尼替尼+培美曲塞：HR=0.47;95%CI=0.27-0.82三組間雙側P=0.0179CALGB30704：OS中位OS(月)培美曲塞vs.CALGB30704：毒性*排除疾病相關死亡培美曲塞(n=41)舒尼替尼(n=46)培美曲塞+舒尼替尼(n=41)血液學毒性3級5854級0195級000總計12%21%36%非血液學毒性3級621214級2335級*011總計20%58%63%CALGB30704：毒性*排除疾病相關死亡培美曲塞舒尼替CALGB30704：研究結論培美曲塞單藥的安全性既優(yōu)于舒尼替尼單藥，也優(yōu)于舒尼替尼聯(lián)合培美曲塞與含舒尼替尼的兩組相比，培美曲塞單藥組的OS顯著更長，培美曲塞聯(lián)合舒尼替尼組的OS最差CALGB30704：研究結論培美曲塞單藥的安全性既優(yōu)于舒吉西他濱/鉑類一線治療期間結合厄洛替尼治療

晚期NSCLC的一項安慰劑對照III期研究：

FASTACT-IIMokT,etal.2012ASCOAbstract7519.吉西他濱/鉑類一線治療期間結合厄洛替尼治療

晚期NSCLC的FAST-ACTII：研究設計治療治療后篩選安慰劑厄洛替尼150mg/d初治IIIB/IV期NSCLCECOGPS0-1(N=451)R11PD吉西他濱(D1、D8)順鉑或卡鉑(D1) 4周期，最多6周期安慰劑(D15-D28)吉西他濱(D1、D8)順鉑或卡鉑(D1) 4周期，最多6周期厄洛替尼150mg/d(D15-D28)PD根據(jù)分期、組織學吸煙狀態(tài)與化療方案分層研究后主要終點：PFS次要終點：ORR、OS、生活質量、安全性

、生物標記物分析吉西他濱1250mg/m2，順鉑75mg/m2或卡鉑AUC5FAST-ACTII：研究設計治療治療后篩選安慰劑厄洛替尼FAST-ACTII：PFS(主要終點)獨立評審評估時間(月)PFS厄洛替尼(n=226)：中位10.0個月安慰劑(n=223)：中位7.4個月HR=0.5895%CI=0.46-0.72P<0.00011.00.80.60.40.2

00481216202428FAST-ACTII：PFS(主要終點)獨立評審評估時間FAST-ACTII：PFS分層分析0.20.40.61.00.57(0.46-0.70)0.48(0.36-0.61)0.94(0.61-1.43)0.33(0.23-0.47)0.81(0.63-1.05)0.72(0.49-1.07)0.52(0.41-0.66)0.52(0.26-1.03)0.57(0.46-0.71)0.50(0.39-0.64)0.90(0.60-1.33)0.80(0.56-1.15)0.87(0.58-1.31)0.39(0.28-0.53)0.56(0.45-0.69)0.67(0.30-1.50)全組(n=451)<65歲(n=349)65歲(n=102)女性(n=179)男性(n=272)ECOGPS0(n=118)ECOGPS1(n=333)IIIB期(n=45)IV期(n=406)腺癌(n=342)非腺癌(n=109)正吸煙(n=131)曾吸煙(n=101)不吸煙(n=219)吉西他濱/卡鉑(n=413)吉西他濱/順鉑(n=35)厄洛替尼更好安慰劑更好HR(95%CI)FAST-ACTII：PFS分層分析0.20.40.61.FAST-ACTII：腫瘤緩解情況在出現(xiàn)客觀緩解患者中，厄洛替尼組的中位緩解持續(xù)時間顯著長于安慰劑組10.3個月

vs.5.6個月[HR=0.32;95%CI=0.21-0.50;P<0.0001]研究者評估GCE

(n=226)GCP(n=225)CR(%)1<1PR(%)4217ORR(%)43*18SD(%)3862DCR(%)8180PD(%)1617未評估(%)44獨立評審評估GCE

(n=226)GCP(n=225)CR(%)00PR(%)43.815.6ORR(%)43.815.6SD(%)40.370.7DCR(%)84.186.2PD(%)9.37.1未評估(%)6.66.7*P<0.0001FAST-ACTII：腫瘤緩解情況在出現(xiàn)客觀緩解患者中，厄FAST-ACTII：安全性GCE(n=226)GCP(n=222)任何所有級別不良事件(%)100100

任何治療相關的所有級別不良事件(%)97963級治療相關不良事件(%)55495級不良事件，任何原因(%)53任何嚴重不良事件(%)3034

任何治療相關的嚴重不良事件(%)1622因不良事件導致的劑量調整/中斷(%)6163因治療相關不良事件導致的劑量調整/中斷(%)5756因不良事件導致的治療中止(%)75因治療相關不良事件導致的治療中止(%)25FAST-ACTII：安全性GCEGCP任何所有級別不良事FAST-ACTII：不良事件GCE(n=226)GCP(n=222)所有(%)3級(%)所有(%)3級(%)血液毒性中性粒細胞減少50305026發(fā)熱性中性粒細胞減少1122白細胞減少188238血小板減少23152414貧血24125010非血液毒性皮疹樣事件726401腹瀉313171丙氨酸氨基轉移酶升高708<1口腔炎12040乏力25<127<1惡心40<1410嘔吐311311便秘210210甲溝炎5000類ILD事件<11<10FAST-ACTII：不良事件GCE(n=226)GCPFAST-ACTII：生活質量0.50.60.81.01.10.73(0.59-0.90)P=0.00350.77(0.61-0.96)P=0.01810.79(0.63-0.99)P=0.0364至生活質量QOL惡化時間至生活質量TOI惡化時間至癥狀進展時間厄洛替尼更好安慰劑更好N=451HR(95%CI)FAST-ACTII：生活質量0.50.60.81.01.FAST-ACTII：研究結論FASTACT-2研究達到了主要終點，證明一線含鉑兩藥化療期間結合厄洛替尼治療較單純化療顯著延長晚期NSCLC患者的PFS這些結果得到獨立評審評估分析的驗證厄洛替尼顯著提高客觀緩解率OS數(shù)據(jù)尚不成熟但可能受到吉西他濱/順鉑組較多患者后續(xù)交叉接受厄洛替尼治療的影響在所有生活質量指標上，厄洛替尼組均有顯著的生活質量獲益正在對包括EGFR突變與ERCC1IHC狀態(tài)在內的生物標記物進行分析，這將有助于我們更深入地了解最能從該種治療模式中獲益的患者人群FAST-ACTII：研究結論FASTACT-2研究達到了比較口服長春瑞濱聯(lián)合順鉑或培美曲塞聯(lián)合順鉑

一線治療轉移性或局部晚期NSCLC非鱗癌患者的

前瞻性II期研究：NAVoTRIAL01研究的初步結果BennounaJ,etal.2012ASCOAbstract7575.比較口服長春瑞濱聯(lián)合順鉑或培美曲塞聯(lián)合順鉑

一線治療轉移性或NAVoTRIAL01：研究設計NVBo80mg/m2D1/D8(第一周期60mg/m2)+順鉑80mg/m2D1;q3w×4培美曲塞500mg/m2d1+順鉑75mg/m2d1;q3w×4主要終點DCR2:1RNVBo維持治療培美曲塞維持治療未進展分層因素：分期：IIIB

/IV/復發(fā)非鱗癌：組織學或細胞學性別吸煙狀態(tài)研究中心N=155(n=102)(n=53)NVBo=口服長春瑞濱NAVoTRIAL01：研究設計NVBo80mg/m2DNAVoTRIAL01：PFSITT(N=151)NVBo+順鉑(n=100)培美曲塞+順鉑(n=51)中位PFS(月)4.2(3.6-4.7)4.2(3.2-5.6)6/12/18個月PFS率(%)33.0/10.3/5.527.5/7.4/2.5NVBo=口服長春瑞濱05101520250.00.20.40.60.81.0時間(月)PFSNAVoTRIAL01：PFSITT(N=151)NVBoNAVoTRIAL01：OSNVBo=口服長春瑞濱時間(月)OS05101520250.00.20.40.60.81.0NAVoTRIAL01：OSNVBo=口服長春瑞濱時間(月NAVoTRIAL01：不良事件–聯(lián)合治療階段NVBo+順鉑(n=100)培美曲塞+順鉑(n=49)血液學毒性(%)3/4級3/4級貧血9.0/-4.1/4.1白細胞減少16.0/10.06.1/4.1中性粒細胞減少20.0/24.012.2/6.1血小板減少-/-2.0/4.1發(fā)熱性中性粒細胞減少2.02.0非血液學毒性(%)3/4級3/4級乏力6.0/1.03.9/-胃腸道障礙10.0/1.03.9/-惡心5.0/--/-NVBo+順鉑(n=100)培美曲塞+順鉑(n=51)非血液學毒性(%)3/4級3/4級嘔吐7.0/-2.0/-口腔炎-/-2.0/-便秘1.0/--/-呼吸、胸部障礙-/-2.0/2.0肺出血-/-2.0/-深靜脈栓塞-/-2.0/-肺栓塞-/--/2.0腎衰2.0/--/-NVBo=口服長春瑞濱NAVoTRIAL01：不良事件–聯(lián)合治療階段NVBo+NAVoTRIAL01：不良事件–維持治療階段NVBo+順鉑(n=53)培美曲塞+順鉑(n=33)血液學毒性(%)3/4級3/4級貧血4.0/1.04.1/-白細胞減少1.0/1.08.2/2.0中性粒細胞減少6.0/5.018.4/2.0發(fā)熱性中性粒細胞減少3.8-非血液學毒性(%)3/4級3/4級乏力6.0/1.03.9/-胃腸道障礙1.9/-3.0/-粘膜炎1.9/-3.0/-NVBo=口服長春瑞濱NAVoTRIAL01：不良事件–維持治療階段NVBo+NAVoTRIAL01：不良事件–維持治療階段口服長春瑞濱聯(lián)合順鉑與培美曲塞聯(lián)合順鉑治療非鱗癌NSCLC在ORR/DCR取得了相似的療效，且兩組3/4度毒性能耐受，尚需進一步的研究證實。在目前的經(jīng)濟條件下，這兩種含鉑方案都可以用于晚期非鱗癌NSCLC患者口服長春瑞濱聯(lián)合鉑類可以成為晚期非鱗癌NSCLC患者的一個治療選擇，其口服給藥更為方便NAVoTRIAL01：不良事件–維持治療階段口服長春瑞比較培美曲塞單藥vs培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療

PS2的晚期NSCLC的隨機III期研究LilenbaumR,etal.2012ASCOAbstract7506.比較培美曲塞單藥vs培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療

PS2的晚期N研究設計分層因素：分期：IIIB/IV年齡：<70歲/70歲體重減輕：5%/<5%統(tǒng)計學設定：研究期望得到總生存期從單藥組的2.9個月延長到聯(lián)合組的4.3個月培美曲塞500mg/m2q3w×4(n=102)培美曲塞+卡鉑AUC5q3w×4(n=103)晚期非鱗癌NSCLCECOGPS2既往未接受化療足夠器官功能N=205主要終點：OS次要終點：PFS、ORR、安全性R患者中14例為鱗癌，另外12例組織學未知研究設計分層因素：培美曲塞500mg/m2培美曲塞+卡鉑A基線特征培美曲塞(n=102)培美曲塞+卡鉑

(n=103)中位年齡(歲)(范圍)65(40-86)65(41-90)年齡70歲(%)35.236.8性別：男性(%)58.863.1分期：IIIB/IV(%)4.9/95.15.8/94.2體重減輕>5%(%)53.951.4組織學：腺/鱗/未知(%)80.4/10.8/4.981.6/2.9/5.8*吸煙狀態(tài)：正/曾/不(%)10.8/66.7/22.517.5/60.2/22.3合并疾病(%)高血壓45.144.7

COPD17.611.7

糖尿病7.812.6*P=0.123基線特征培美曲塞培美曲塞+卡鉑中位年齡(歲)(范圍)65研究結果：腫瘤緩解情況培美曲塞(%)培美曲塞+卡鉑(%)CR02.5PR10.521.5SD42.660.8PD47.115.2ORR(CR+PR)10.524.0*培美曲塞組33.3%的患者，培美曲塞聯(lián)合卡鉑組23.3%的患者無法評估療效*P<0.029研究結果：腫瘤緩解情況培美曲塞(%)培美曲塞+卡鉑(%)研究結果：毒性3/4級毒性(%)培美曲塞培美曲塞+卡鉑貧血(P=0.066)3.911.7血小板減少01.0中性粒細胞減少(P=0.119)1.05.8發(fā)熱性中性粒細胞減少(P=0.683)2.91.9惡心/嘔吐02.9腹瀉21呼吸困難10.85.85級事件(P=0.121)03.9**腎衰竭；膿毒癥；肺炎與血小板減少研究結果：毒性3/4級毒性(%)培美曲塞培美曲塞+卡鉑貧血研究結果：PFS時間(月)培美曲塞(n=102)：中位3.0個月培美曲塞+卡鉑(n=103)：中位5.9個月00.20.40.60.8061218241.030PFSHR=0.4695%CI=0.34-0.63P<0.001研究結果：PFS時間(月)培美曲塞(n=102)：中位3研究結果：OS時間(月)培美曲塞(n=102)：中位5.6個月培美曲塞+卡鉑(n=103)：中位9.1個月OSHR=0.5795%CI=0.41-0.79P=0.00100.20.40.60.805121824301.036研究結果：OS時間(月)培美曲塞(n=102)：中位5.研究結果：排除鱗癌/未知患者后的生存情況00.20.40.60.8061218241.03000.20.40.60.8061218241.03036時間(月)培美曲塞：中位3.0個月培美曲塞+卡鉑：中位6.3個月HR=0.4595%CI=0.33-0.63P<0.001培美曲塞：中位5.8個月培美曲塞+卡鉑：中位9.3個月HR=0.5995%CI=0.42-0.84P=0.003時間(月)PFSOSPFSOS研究結果：排除鱗癌/未知患者后的生存情況00.20.40.6研究結果：老年與不吸煙患者的OS時間(月)培美曲塞：中位6.1個月培美曲塞+卡鉑：中位8.3個月HR=0.4995%CI=0.28-0.87P<0.015培美曲塞：中位5.2個月培美曲塞+卡鉑：中位9.4個月HR=0.4795%CI=0.23-0.95P<0.035時間(月)OSOS老年亞組不吸煙亞組00.20.40.60.8061218241.0303600.20.40.60.8061218241.03036研究結果：老年與不吸煙患者的OS時間(月)培美曲塞：中位研究結論對于PS2的晚期NSCLC患者，卡鉑聯(lián)合培美曲塞較培美曲塞單藥顯著改善生存研究同樣達到緩解率與無進展生存期的次要終點亞組人群中同樣有生存獲益在這組高?；颊咧?，毒性可耐受這些結果提示合適的聯(lián)合方案適用于所有組織學類型PS2的患者基于獲益程度明顯，且為了臨床實踐中能立即應用這些數(shù)據(jù)，我們敦促有關機構應該重新修訂指南研究結論對于PS2的晚期NSCLC患者，卡鉑聯(lián)合培美曲塞較ASCO晚期非小細胞肺癌

研究進展ASCO晚期非小細胞肺癌

研究進展一線治療一線治療比較厄洛替尼與卡鉑聯(lián)合吉西他濱一線治療

EGFR突變陽性的中國晚期NSCLC患者的

III期研究：OPTIMAL的總生存結果ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.比較厄洛替尼與卡鉑聯(lián)合吉西他濱一線治療

EGFR突變陽性的中OPTIMAL：研究設計與最初報告的結果厄洛替尼(n=83)卡鉑+吉西他濱(n=82)復發(fā)或晚期IIIB/IV期NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療ECOGPS0-2N=165主要終點PFSR男性：~40%吸煙：~30%腺癌：~87%中位PFS(月)厄洛替尼13.1吉西他濱+卡鉑4.6HR=0.1695%CI=0.10-0.26P<0.000110080604020005101520厄洛替尼(n=82)吉西他濱聯(lián)合卡鉑(n=72)時間(月)PFS(%)OPTIMAL：研究設計與最初報告的結果厄洛替尼卡鉑+吉西他OPTIMAL：OS051015202530354000.20.40.60.81.0時間(月)OS(%)厄洛替尼(n=82)：中位22.69個月吉西他濱/卡鉑(n=72)：中位28.85個月HR=1.0495%CI=0.69-1.58P=0.6915OPTIMAL：OS051015202530354000.2OPTIMAL：化療組后續(xù)接受TKI的OS分析00.20.40.60.8010201.04030時間(月)OS接受TKI(n=51)：中位31.44個月不接受TKI(n=21)：中位11.66個月P<0.0001OPTIMAL：化療組后續(xù)接受TKI的OS分析00.20.4OPTIMAL：研究結論OS缺乏統(tǒng)計學顯著性差異的原因可能在于卡鉑/吉西他濱組后續(xù)有較高比例的患者交叉接受EGFR-TKI研究后續(xù)治療對OS影響補充分析提示厄洛替尼對于EGFR突變陽性患者的生存改善作出重要的貢獻由于厄洛替尼在PFS、生活質量以及耐受性方面具有的顯著性優(yōu)勢提示厄洛替尼應當成為EGFR突變晚期NSCLC患者的標準一線治療將繼續(xù)隨訪總生存事件，當數(shù)據(jù)達到80%成熟度的時候計劃進行下一次分析OPTIMAL：研究結論OS缺乏統(tǒng)計學顯著性差異的原因可能在比較吉非替尼與順鉑聯(lián)合多西他賽一線治療

EGFR突變NSCLC患者的隨機III期研究，

WJTOG3405更新的總生存結果MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.比較吉非替尼與順鉑聯(lián)合多西他賽一線治療

EGFR突變NSCLWJTOG3405：研究設計與最初報告的結果吉非替尼(n=88)順鉑+多西他賽(n=89)局部晚期/轉移性(IIIB/IV)或復發(fā)的NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療(允許輔助)ECOGPS0-175歲(N=177)主要終點PFSR男性：31%吸煙：31%腺癌：97%時間(月)0102030401.00.80.60.40.20.0無進展生存概率吉非替尼順鉑+多西他賽中位PFS(月)9.26.3HR=0.48995%CI=0.336-0.710P<0.0001WJTOG3405：研究設計與最初報告的結果吉非替尼順鉑+WJTOG3405：OS01224364860020406080100時間(月)PFS(%)HR=1.185;95%CI=0.767-1.829;P=0.443吉非替尼順鉑+多西他賽中位OS(月)35.538.8WJTOG3405：OS01224364860020406WJTOG3405：后續(xù)治療吉非替尼(n=86)順鉑+多西他賽(n=86)含鉑兩藥60%9%單藥化療9%0%EGFR-TKI30%*91%*包括未治療患者WJTOG3405：后續(xù)治療吉非替尼順鉑+多西他賽含鉑兩藥WJTOG3405：后續(xù)治療情況與OS10002040608001224364860EGFR-TKI+含鉑兩藥化療 (n=130)：中位OS35.9個月EGFR-TKI+無含鉑兩藥化療 (n=34)：中位OS45.4個月僅含鉑兩藥化療 (n=8)：中位OS13.5個月P=0.223時間(月)OS(%)WJTOG3405：后續(xù)治療情況與OS1000204060WJTOG3405：研究結論更新OS分析顯示吉非替尼治療EGFR突變的晚期NSCLC生存時間達到3年與類似研究一致，一線吉非替尼或順鉑/多西他賽的總生存期無差異吉非替尼PFS優(yōu)勢未能轉化為總生存獲益可能與化療進展后交叉接受EGFR-TKI的患者比例較高相關盡管沒有OS獲益，本研究結果仍支持吉非替尼做為EGFR突變患者的一線治療WJTOG3405：研究結論更新OS分析顯示吉非替尼治療E維持治療維持治療培美曲塞聯(lián)合順鉑誘導治療后比較培美曲塞聯(lián)合最佳

支持治療與安慰劑聯(lián)合最佳支持治療立即維持治療晚期

非鱗癌NSCLC的III期研究最終結果：PARAMOUNTPaz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.培美曲塞聯(lián)合順鉑誘導治療后比較培美曲塞聯(lián)合最佳

支持治療與安PARAMOUNT：研究設計隨機、雙盲、安慰劑對照、III期研究兩組補充葉酸、維生素B12研究治療期進展誘導治療(4周期)維持治療(直至PD)21-42天500mg/m2

培美曲塞+

75mg/m2

順鉑,d1,q21dCR,PR,SDPD安慰劑+BSC,d1,q21d500mg/m2

培美曲塞+BSC,d1,q21d2:1隨機入組患者：非鱗癌NSCLC既往未接受針對肺癌的全身治療ECOGPS0/1分層：PS(0vs1)誘導治療前的疾病分期(IIIBvsIV)誘導治療療效(CR/PRvsSD)PARAMOUNT：研究設計隨機、雙盲、安慰劑對照、III期PARAMOUNT：疾病特征培美曲塞(n=359)安慰劑(n=180)IV期疾病*(%)9190組織學(%)腺癌8689大細胞癌77其他非鱗癌74誘導治療療效(%)CR/PR4442SD5353PD/未知?36*肺癌分期系統(tǒng)版本；?違反研究方案PARAMOUNT：疾病特征培美曲塞(n=359)安慰劑PARAMOUNT：自誘導治療起的最終OS1.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞(n=359)：中位16.9個月安慰劑(n-180)：中位14.0個月OS時間(月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191PARAMOUNT：自誘導治療起的最終OS1.00.80.6PARAMOUNT：自隨機起的最終OSHR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.01951.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞(n=359)：中位13.9個月安慰劑(n=180)：中位11.0個月1年生存率：58%vs.45%2年生存率：32%vs.21%OS時間(月)PARAMOUNT：自隨機起的最終OSHR=0.781.0PARAMOUNT：不良事件培美曲塞(n=359)安慰劑(n=180)1/2級(%)3級(%)1/2級(%)3級(%)乏力(%)17.54.710.61.1惡心(%)13.40.62.20貧血(%)11.76.44.40.6嘔吐(%)7.50.31.10粘膜炎/口腔炎(%)5.80.62.20感覺神經(jīng)毒性(%)5.30.36.10.6中性粒細胞減少(%)5.05.80.60白細胞減少(%)2.82.200ALT(SGPT)(%)2.50.30.60PARAMOUNT：不良事件培美曲塞(n=359)安慰劑PARAMOUNT：研究結論最終結果顯示培美曲塞繼續(xù)維持治療較安慰劑顯著延長生存(HR=0.78)不同亞組中都獲得了一致的生存結果，包括誘導化療的療效完全/部分緩解vs.疾病穩(wěn)定PARAMOUNT是第一項證明繼續(xù)維持治療對于晚期NSCLC的病程有影響的研究，改變了該類患者的治療模式PARAMOUNT：研究結論最終結果顯示培美曲塞繼續(xù)維持治療二線治療二線治療化療聯(lián)合厄洛替尼對比化療單藥治療EGFRTKI

獲得性耐藥的晚期NSCLCGoldbergSB,etal.2012ASCOAbstract7524.化療聯(lián)合厄洛替尼對比化療單藥治療EGFRTKI

獲得性耐藥研究設計單個研究機構數(shù)據(jù)庫的回顧性分析除厄洛替尼聯(lián)合化療組更多患者初始接受厄洛替尼外，基線特征均衡78例患者中70例攜帶EGFR突變，既往TKI治療中位時間15個月(4-51)8例患者EGFR突變狀態(tài)未知，既往TKI治療中位時間11個月(5-16)厄洛替尼+化療(n=34)化療(n=44)EGFR-TKI治療后獲得性耐藥患者研究終點：PFS與OS研究設計單個研究機構數(shù)據(jù)庫的回顧性分析厄洛替尼+化療(n=研究結果：ORR對化療方案和至TKI失敗時間進行調整后，OR=0.20(95%CI=0.05-0.78;P=0.02)ORR%)N=57OR=0.3195%CI=0.09-1.04P=0.08研究結果：ORR對化療方案和至TKI失敗時間進行調整后，OR研究結果：PFS對化療方案和至TKI失敗時間進行調整后，HR=0.79(95%CI=0.48-1.29;P=0.34)粗分析和調整后分析顯示兩組的OS無差異PFSmN=57HR=0.8495%CI=0.52-1.38P=0.50GoldbergSB,etal.2012ASCOAbstract7524.研究結果：PFS對化療方案和至TKI失敗時間進行調整后，HR研究結論這是第一項顯示持續(xù)EGFRTKI聯(lián)合化療較單純化療顯著提高TKI獲得性耐藥晚期NSCLC緩解率的研究，盡管沒有發(fā)現(xiàn)TKI聯(lián)合化療對PFS或OS有影響繼續(xù)同步TKI治療可能是一個重要的治療策略，尤其對于伴癥狀的進展患者，因為高緩解率可能會有獲益該研究結果需要得到更多研究的驗證GoldbergSB,etal.2012ASCOAbstract7524.研究結論這是第一項顯示持續(xù)EGFRTKI聯(lián)合化療較單純化療TAILOR：比較厄洛替尼與多西他賽二線治療

EGFR野生型NSCLC的III期研究GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstractLBA7501.TAILOR：比較厄洛替尼與多西他賽二線治療

EGFR野生型TAILOR：研究設計主要終點：OS證明多西他賽治療EGFR野生型患者的OS優(yōu)于厄洛替尼次要終點：PFS、ORR、安全性、生活質量多西他賽75mg/m2d1,21或

35mg/m2d1,8,15,28(n=110)厄洛替尼150mg/d(n=109)晚期/復發(fā)的NSCLC既往接受含鉑兩藥化療EGFR野生型KRAS明確ECOGPS0-2N=219R分層因素：研究中心；復發(fā)/進展；化療類型(既往培美曲塞vs.吉西他濱vs.長春瑞濱)；ECOGPS(0-1vs.2)；組織樣本的充分性(理想vs.亞理想)研究不允許交叉入組TAILOR：研究設計主要終點：OS多西他賽75mg/m2TAILOR：基線特征多西他賽(n=110)厄洛替尼

(n=109)中位年齡(歲)(范圍)67(35-83)66(40-81)性別：男性(%)66.470.6ECOGPS：0/1/2(%)48.2/45.5/6.347.7/44.0/8.3組織學：鱗/腺/其他(%)20.9/75.5/3.628.4/63.4/8.2吸煙習慣：正(包括曾)/不(%)71.8/28.281.7/18.3KRAS狀態(tài)：突變型/野生型(%)22.7/77.323.9/76.1TAILOR：基線特征多西他賽厄洛替尼中位年齡(歲)(TAILOR：PFS總生存數(shù)據(jù)尚不成熟1.00.80.60.40.2

001234567PFSHR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014多西他賽(n=110)：中位3.4個月厄洛替尼(n=109)：中位2.4個月6個月PFS：28.9%vs.16.9%時間(月)TAILOR：PFS總生存數(shù)據(jù)尚不成熟1.00.80.60.TAILOR：PFS與腫瘤緩解情況多西他賽(n=94)厄洛替尼

(n=92)PCR(%)4.30.00.002PR(%)9.62.2SD(%)27.620.6PD(%)58.577.2RR(CR+PR)13.92.20.004DCR(CR+PR+SD)41.522.80.007TAILOR：PFS與腫瘤緩解情況多西他賽厄洛替尼PCRTAILOR：PFS與KRAS狀態(tài)PFSHR=0.9195%CI=0.65-1.26P=0.558突變型(n=52)：中位2.6個月野生型(n=167)：中位2.4個月6個月PFS：25.3%vs.21.9%時間(月)1.00.80.60.40.2

001234567TAILOR：PFS與KRAS狀態(tài)PFSHR=0.91突變型TAILOR：3/4級不良事件多西他賽

(n=104)厄洛替尼

(n=107)非血液學毒性惡心與嘔吐(%)31虛弱(%)86脫發(fā)(所有級別)(%)292皮膚毒性(%)014腹瀉(%)23神經(jīng)毒性(%)81血液學毒性中性粒細胞減少(%)271發(fā)熱性中性粒細胞減少(%)40TAILOR：3/4級不良事件多西他賽厄洛替尼非血液學毒性惡研究結論TAILOR是唯一一項頭對頭比較厄洛替尼與多西他賽治療EGFR野生型患者的前瞻性研究多西他賽較厄洛替尼顯著改善PFS，并且顯著提高緩解率與疾病控制率報告的毒性資料與預期相符合KRAS并非二線治療的預后因素發(fā)生199例死亡事件后將進行生存分析研究結論TAILOR是唯一一項頭對頭比較厄洛替尼與多西他賽治SELECT：培美曲塞或多西他賽聯(lián)合

或不聯(lián)合西妥昔單抗治療含鉑化療后復發(fā)

或進展的NSCLC的III期隨機研究KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.SELECT：培美曲塞或多西他賽聯(lián)合

或不聯(lián)合西妥昔單抗治療SELECT：研究設計多中心、隨機、開放、III期研究主要終點：PFS(獨立評審)次要終點：OS、ORR、DCR、緩解持續(xù)時間、癥狀緩解率、至癥狀改善時間、安全性分層因素：中心、KPS(80-100vs.60-70)、末次鉑類給藥至進展/復發(fā)時間(90

vs.>90天)培美曲塞500mg/m2或多西他賽75mg/m2d1+西妥昔單抗起始400mg/m2后250mg/m2/w,每3周方案，最多6個周期培美曲塞500mg/m2或多西他賽75mg/m2d1，每3周方案，最多6個周期接受1次或1次以上含鉑化療失敗的復發(fā)/進展的晚期NSCLC(N=938)KPS:60~100R培美曲塞組(n=605)；多西他賽組(n=333)化療每周期3周方案，最多6個周期SELECT：研究設計多中心、隨機、開放、III期研究培美曲SELECT：基線特征培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值性別：男性/女性(%)42.5/57.538.2/61.80.2823平均年齡(歲)62.864.00.1390種族(%)0.6881白/黑89.0/8.387.2/7.9亞/西/其他1.0/1.3/0.32.0/2.6/0.3KPS：60-70/80-100(%)15.6/83.716.1/83.60.7507病理診斷：非鱗/鱗癌(%)74.8/25.276.6/23.40.0555吸煙狀態(tài)：正/曾/不(%)34.2/59.5/6.031.3/62.2/5.60.7400SELECT：基線特征培美曲塞+西妥昔單抗培美曲塞P值性別：SELECT：PFS(獨立評審評估)時間(月)培美曲塞(n=304)：中位2.76個月培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)：中位2.89個月PFSHR=1.025495%CI=0.8699-1.2087P=0.75600.00.20.40.60.81.00122436486072SELECT：PFS(獨立評審評估)時間(月)培美曲塞SELECT：OS0.00.20.40.60.81.00122436486072時間(月)OS培美曲塞(n=304)：中位7.79個月培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)：中位6.93個月HR=1.014895%CI=0.8568-1.2020P=0.8636SELECT：OS0.00.20.40.60.81.0012SELECT：最佳腫瘤緩解情況(獨立評審評估)培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值ORR(%)6.64.30.2000CR(%)0.00.0NAPR(%)6.64.30.2000DCR(%)52.248.00.3097SELECT：最佳腫瘤緩解情況(獨立評審評估)培美曲塞+西SELECT：EGFR陽性與PFS(獨立評審評估)0.00.20.40.60.81.00122436486072時間(月)培美曲塞(n=196)：中位2.99個月培美曲塞+西妥昔單抗(n=200)：中位3.02個月PFSHR=1.016595%CI=0.8307-1.2438P=0.8644SELECT：EGFR陽性與PFS(獨立評審評估)0.00SELECT：所有3/4/5級不良事件毒性培美曲塞+西妥昔單抗(n=292)培美曲塞(n=289)P貧血(%)6.85.20.4862背痛(%)5.11.70.0380脫水(%)5.12.40.1265呼吸困難(%)11.012.10.6980疲勞(%)11.38.00.2059全身肌肉無力(%)5.55.21.0000肺部感染(%)6.86.91.0000中性白細胞數(shù)減少(%)9.69.00.8866痤瘡樣皮疹(%)10.60.0<0.0001栓塞事件(%)5.82.80.1003SELECT：所有3/4/5級不良事件毒性培美曲塞+西妥昔單SELECT：研究結論在培美曲塞基礎上增加西妥昔單抗未能改善既往含鉑治療復發(fā)或進展的NSCLC患者的PFS或OS根據(jù)組織學或EGFR染色強度進行分析后也沒有發(fā)現(xiàn)培美曲塞基礎上增加西妥昔單抗能夠提高療效西妥昔單抗組不良事件/嚴重不良事件更多，然而，與現(xiàn)有數(shù)據(jù)一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的不良事件正在計劃開展H-評分分析SELECT：研究結論在培美曲塞基礎上增加西妥昔單抗未能改善評估培美曲塞或舒尼替尼或培美曲塞聯(lián)合

舒尼替尼二線治療晚期NSCLC的

II期隨機研究：CALGB30704HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.評估培美曲塞或舒尼替尼或培美曲塞聯(lián)合

舒尼替尼二線治療晚期NCALGB30704：研究設計主要終點：18周PFS率次要終點：緩解率、OS、毒性分層因素：PS：0vs.1分期：IIIBvs.IV性別：女vs.