不同鈣結(jié)抗藥的比較教學(xué)課件

不同鈣結(jié)抗藥的比較幻燈片本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請(qǐng)自行刪除，謝謝！本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請(qǐng)自行刪除，謝謝！不同鈣結(jié)抗藥的比較幻燈片本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用1鈣離子和鈣通道一、鈣離子的生理意義〔1〕神經(jīng)細(xì)胞的興奮性〔2〕神經(jīng)遞質(zhì)的釋放〔3〕肌肉收縮〔包括心肌、平滑肌、骨骼肌〕〔4〕腺體分泌〔5〕細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)鈣離子和鈣通道一、鈣離子的生理意義2鈣通道的類型根椐激活方式的不同分為二類鈣通道:(1)受體調(diào)控的鈣通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)(2)電壓依賴的鈣通道〔voltagedependentcalciumchannel，VDC〕電壓依賴的鈣通道根椐其電導(dǎo)值及動(dòng)力學(xué)特性的不同又分假設(shè)干亞型：L型〔long-lasting〕、T型(transient)等，在心血管系統(tǒng)以L—及T—為主。臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于VDC的L型。鈣通道的類型根椐激活方式的不同分為二類鈣通道:3鈣拮抗藥定義鈣拮抗藥：是指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道進(jìn)入胞內(nèi)、減少胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響細(xì)胞功能的藥物。鈣拮抗藥目前用于臨床的已有30多個(gè)品種，形成龐大的鈣拮抗藥家族。臨床應(yīng)用也從心血管疾病的治療擴(kuò)大到其他系統(tǒng)疾病的治療。由于鈣拮抗藥化學(xué)構(gòu)造不同，其作用部位和作用方式也各有差異。鈣拮抗藥定義鈣拮抗藥：4鈣拮抗劑(CCB)

目前，鈣拮抗劑按照其作用特點(diǎn)和持續(xù)時(shí)間又可分為三代：

第一代鈣拮抗劑為短效制劑，其代表藥物有硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓等，在現(xiàn)階段仍是國(guó)內(nèi)最常用的降壓藥。這類制劑每日需屢次服藥，一天內(nèi)可引起血壓的很大波動(dòng)，可引起反射性交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致心肌耗氧增加，容易誘發(fā)心律失常，不能有效降低心腦血管病的發(fā)病率和死亡率。

第二代鈣拮抗劑為中效制劑，分為兩個(gè)亞類，A類根本上為第一代鈣拮抗劑的緩釋、控釋制劑，是近10余年來(lái)開發(fā)的新劑型，其代表藥物有硝苯地平控釋片、非洛地平緩釋片、硝苯地平緩釋片等。這些藥每日服用1～2次，24小時(shí)降壓作用平穩(wěn)，可防止晨起高血壓，有利于降低腦血管病的發(fā)生率，而且服藥后頭痛、面紅、心悸等副作用也明顯減少。B類那么為新的化合物，其代表藥物有尼群地平、尼莫地平、尼索地平等。

第三代鈣拮抗劑為長(zhǎng)效制劑，包括氨氯地平〔絡(luò)活喜〕、拉西地平等。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)效鈣拮抗劑作為根本降壓藥物，可用于伴有缺血性心臟病的高血壓病患者?，F(xiàn)在，越來(lái)越多的患者開場(chǎng)使用長(zhǎng)效鈣拮抗劑進(jìn)展降壓治療。鈣拮抗劑(CCB)

目前，鈣拮抗劑按照其作用特點(diǎn)和持續(xù)時(shí)間又5

常用的鈣拮抗劑有兩類。

二氫吡啶類：硝苯地平緩釋片(伲福達(dá))、硝苯地平控釋片(拜新同)、非洛地平(波依定)、氨氯地平(絡(luò)活喜、彼洛平、安內(nèi)真)。

非二氫吡啶類：維拉帕米(異搏定)、地爾硫卓(恬爾心、合貝爽)。

常用的鈣拮抗劑有兩類。

二氫吡啶類：硝苯地平緩釋63.波依定和絡(luò)活喜、心痛定相比，有何不同？哪種更好？如何選擇？

美國(guó)食品藥品監(jiān)視管理局(FDA)對(duì)藥品的谷/峰比值規(guī)定：谷/峰比值超過(guò)66%才能滿足長(zhǎng)期降壓要求。波依定為30%～50%，絡(luò)活喜70%，而心痛定低于30%。顯然，波依定和心痛定不適宜用作長(zhǎng)期降壓治療。

3.波依定和絡(luò)活喜、心痛定相比，有何不同？哪種更好？如何選75.某老年患者一直用尼群地平，因“中風(fēng)〞住院后，醫(yī)生讓改服尼莫地平，可不可以不換呢？

尼群地平和尼莫地平雖同是鈣拮抗劑，但作用部位不同。尼莫地平主要擴(kuò)張腦血管，對(duì)中風(fēng)患者腦功能、認(rèn)知功能恢復(fù)均有好處。尼群地平主要擴(kuò)張?bào)w循環(huán)動(dòng)脈。故應(yīng)換藥。

5.某老年患者一直用尼群地平，因“中風(fēng)〞住院后，醫(yī)生讓改服尼86.長(zhǎng)期使用硝苯地平控釋片，血中的甘油三酯和膽固醇會(huì)升高嗎？

調(diào)查結(jié)果顯示，此類患者只有約5.9%的血脂受到影響。

7.長(zhǎng)期服用硝苯地平需要注意哪些問(wèn)題？

硝苯地平屬短效鈣拮抗劑。它吸收快，血壓下降快，會(huì)導(dǎo)致反射性心動(dòng)過(guò)速，誘發(fā)心肌缺血、急性血管擴(kuò)張；又因排泄快，需要每日屢次服藥，不能抑制清晨心血管事件的發(fā)病頂峰。所以不宜長(zhǎng)期服用。

6.長(zhǎng)期使用硝苯地平控釋片，血中的甘油三酯和膽固醇會(huì)升高嗎？9從一開場(chǎng)，鈣拮抗劑在臨床上就被廣泛應(yīng)用于高血壓的治療，但對(duì)于使用這些藥物的病人，其心、腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率并未作過(guò)長(zhǎng)期研究。1995年有兩份報(bào)道提出短效鈣拮抗劑(維拉帕米，地爾硫卓)與其它降壓藥物(包括利尿劑和β受體阻滯劑)相比，其心肌梗死發(fā)生率和死亡率顯著增高。由此，開場(chǎng)了對(duì)鈣拮抗劑治療高血壓平安性的討論。最近，收縮期高血壓歐洲研究組得出結(jié)論，在治療單純性收縮期高血壓的老年病人，使用尼群地平治療可顯著降低心臟并發(fā)癥及致死性和非致死性中風(fēng)的發(fā)生率。HOT研究顯示，使用非洛地平治療，特別是在并發(fā)糖尿病的人群中，當(dāng)收縮壓降壓18.67kPa、舒張壓低于11.33kPa時(shí)，心血管事件的發(fā)生率顯著降低。但是，研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)收縮壓降至17.33kPa，舒張壓力為10.67kPa時(shí)，并不能帶來(lái)更多的益處。另外，最近研究發(fā)現(xiàn)，高血壓并發(fā)糖尿病者應(yīng)用二氫吡啶類鈣拮抗劑尼索地平治療，比應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)依那普利致死性和非致死性心肌梗死發(fā)生率顯著為高。正在進(jìn)展大量鈣拮抗劑和其它降血壓藥物的療效對(duì)照研究，將有助于解決治療的平安性問(wèn)題。從一開場(chǎng)，鈣拮抗劑在臨床上就被廣泛應(yīng)用于高血壓的治療，但對(duì)于10不同的CCB防治心肌梗死的效果不同。該分析納入2003年以來(lái)CCB與撫慰劑在冠心病二級(jí)預(yù)防方面的5項(xiàng)研究。因有效降壓治療可以減少冠心病事件，根據(jù)不同研究中兩組收縮壓的差異可以推算應(yīng)該獲得的心肌梗死預(yù)防效果。如在氨氯地平為主體的3項(xiàng)試驗(yàn)中，實(shí)際減少心肌梗死的結(jié)果與預(yù)測(cè)結(jié)果相當(dāng)一致。比方CAMELOT研究，收縮壓降低4.8mmHg，預(yù)計(jì)心肌梗死應(yīng)減少21%，而實(shí)際觀察減少了27%，說(shuō)明氨氯地平在冠心病的防治中具有積極的意義。但該薈萃分析也發(fā)現(xiàn)尼索地平、硝苯地平控釋片等CCB實(shí)際減少心肌梗死的結(jié)果與預(yù)測(cè)結(jié)果并不一致，從而說(shuō)明這些CCB在冠心病二級(jí)預(yù)防中的積極作用尚待定論不同的CCB防治心肌梗死的效果不同。該分析納入2003年以來(lái)112006年?Circulation?雜志上登載的一篇薈萃分析也證實(shí)并非所有CCB都能在降低冠心病事件危險(xiǎn)率方面明顯獲益。該薈萃分析收集了27項(xiàng)試驗(yàn)涉及136124例患者，結(jié)果提示某些長(zhǎng)效CCB藥物在降壓治療的同時(shí)并不能帶來(lái)較顯著的冠心病事件的獲益〔圖6〕。該分析標(biāo)注了當(dāng)前凡涉及CCB的相關(guān)研究中發(fā)生冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)比，在所有以氨氯地平為主體的研究中，無(wú)論血壓是否較對(duì)照藥物降低，其冠心病事件的發(fā)生危險(xiǎn)均下降或不增加〔所有研究均在95%的可信區(qū)間內(nèi)〕。而在另外一些長(zhǎng)效CCB為主體的研究中未見明顯的冠心病事件的獲益。如在ACTION，INSIGHT等試驗(yàn)中，與對(duì)照藥物相比較，無(wú)論血壓是不變或降低，硝苯地平控釋片組冠心病事件的發(fā)生危險(xiǎn)均增加，并且ACTION，INSIGHT研究處于95%可信區(qū)間之外，與“降低血壓減少冠心病事件〞這一定律不能相符。也正是如此，2006年歐洲心臟病學(xué)會(huì)?穩(wěn)定性心絞痛診治指南?中雖指出CCB抗心絞痛作用與β受體阻滯劑協(xié)同，但指南中同時(shí)也強(qiáng)調(diào)“局部CCB有增加心力衰竭的作用。ACTION研究結(jié)果雖證實(shí)了長(zhǎng)效硝苯地平的平安性，但與撫慰劑相比，其對(duì)硬終點(diǎn)如降低死亡和心肌梗死發(fā)生率方面無(wú)顯著差異。亞組分析結(jié)果顯示，基線血壓高者可獲益，而對(duì)基線血壓低于140/90mmHg的患者那么有不利趨勢(shì)〞，不言而喻地指出穩(wěn)定性心絞痛患者使用CCB類藥物時(shí)，應(yīng)當(dāng)慎重選擇。2006年?Circulation?雜志上登載的一篇薈萃分析12心腦血管事件多發(fā)生于清晨，因?yàn)檫@段時(shí)間容易出現(xiàn)血壓頂峰、血小板聚集、交感神經(jīng)活性應(yīng)激性改變。清晨高血壓的控制在心腦血管事件的預(yù)防中舉足輕重，而24小時(shí)平穩(wěn)持久的降壓是遏制清晨高血壓，防止腦卒中、心肌梗死事件發(fā)生的關(guān)鍵。長(zhǎng)效CCB24小時(shí)穩(wěn)定持久降壓的能力決定其控制清晨血壓的療效。一項(xiàng)研究對(duì)多種長(zhǎng)效CCB控制清晨血壓的能力進(jìn)展了對(duì)照。研究觀察了硝苯地平控釋片60mg每天1次〔n=20〕、氨氯地平10mg每天1次〔n=20〕用藥4個(gè)月對(duì)于清晨血壓上升速率的影響。所有患者在治療前和治療2個(gè)月和4個(gè)月后，承受24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。結(jié)果說(shuō)明，硝苯地平控釋片治療后，清晨收縮壓的上升速度沒(méi)有顯著降低，而清晨舒張壓的上升速度反而有所增加；而氨氯地平治療后，清晨收縮壓、舒張壓的上升速度同時(shí)顯著降低，也就是說(shuō)氨氯地平控制清晨高血壓優(yōu)于硝苯地平控釋片〔圖7〕。這些差異與不同CCB發(fā)揮長(zhǎng)效降壓的途徑不同相關(guān)，氨氯地平本身為分子長(zhǎng)效制劑，半衰期長(zhǎng)達(dá)35～50小時(shí)，即使偶爾漏服仍可控制第二天的血壓，因此其可以有效控制清晨血壓。而通過(guò)改進(jìn)制劑成為人工修飾的長(zhǎng)效CCB，藥物釋放、吸收過(guò)程中受胃腸道功能與人排泄功能的影響較大，難以24小時(shí)持久降壓，特別是不能有效控制清晨高血壓。心腦血管事件多發(fā)生于清晨，因?yàn)檫@段時(shí)間容易出現(xiàn)血壓頂峰、血小13

鈣離子長(zhǎng)、短效制劑臨床獲益的差異已是不言而喻：鈣拮抗劑中短效制劑因其起效快，作用時(shí)間短，每天需屢次給藥，加之傳導(dǎo)性減弱和負(fù)性肌力作用，而逐漸退出降壓“主戰(zhàn)場(chǎng)〞。與此同時(shí)，長(zhǎng)效CCB因其降壓作用強(qiáng)，耐受性好，在臨床上得到廣泛運(yùn)用。但不同的長(zhǎng)效鈣拮抗劑在藥代動(dòng)力學(xué)特性、交感神經(jīng)興奮程度、血管選擇性、對(duì)心肌收縮力的影響以及副作用等方面也存在差異，這些差異帶來(lái)患者的臨床獲益也是迥然不同。

鈣離子長(zhǎng)、短效制劑臨床獲益的差異已是不言而喻：鈣拮抗劑中短14常用鈣通道阻滯劑普通型硝苯地平〔心痛定〕10毫克，3次/日。降壓快速、短效。尼莫地平〔尼膜同〕20毫克，2～3次/日。腦血管擴(kuò)張作用比硝苯地平強(qiáng)，可用于蜘網(wǎng)膜下腔出血，腦血管痙攣，缺血性腦中風(fēng)。尼群地平5～10毫克，2～3次/日。有利尿作用，降壓作用持久溫和。尼卡地平〔佩爾地平〕20毫克，2次/日。有選擇性心血管作用，可使心臟指數(shù)升高用于高血壓合并心腦病患者。氨氯地平〔洛活喜、施慧達(dá)〕5毫克，1次/日。本藥起作用慢，服藥后7～8天才出現(xiàn)降壓效果。地爾硫卓〔合心爽、恬爾心〕30毫克，3~4次/日。常用鈣通道阻滯劑普通型15常用的緩釋型鈣離子阻滯劑利煥、益心平、拜心同硝苯地平緩釋片20毫克，2次/日。非洛地平緩釋片〔波依定〕5～10毫克，1次/日。拉西地平緩釋片4～8毫克，1次/日。21%出現(xiàn)踝部水腫。尼膜地平緩釋片膠囊40毫克，2次/日。拉西地平緩釋片4～8毫克，1次/日。尼卡地平緩釋片〔佩爾地平緩釋片〕40毫克，1～2次/日。地爾硫卓緩釋片90毫克，1次/日。用于心率快的房顫。維拉帕米異搏定緩釋片240毫克，1次/日。常用的緩釋型鈣離子阻滯劑16常用的控釋型鈣離子阻滯劑有硝苯地平胃腸道控釋片〔拜心同〕30～60毫克，1次/日。硝苯地平控釋片〔伲福達(dá)，長(zhǎng)效心痛治〕20毫克，2次/日。常用的控釋型鈣離子阻滯劑有171、體位性低血壓并非很常見，主要在與其它降血壓藥物合用時(shí)發(fā)生，多發(fā)生于老年患者。囑患者用藥后變換體位時(shí)速度應(yīng)慢可以減少這種不良反響的發(fā)生，必要時(shí)降低藥物劑量2、心動(dòng)過(guò)速為藥物擴(kuò)血管反射性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)所致。必要時(shí)可以與β受體阻滯劑阻滯劑合用以減少其發(fā)生，但應(yīng)該注意的是應(yīng)防止將非雙氫吡啶類的鈣拮抗劑與β受體阻滯劑合用，以免加重或誘發(fā)對(duì)心臟的抑制作用。3、頭痛、顏面潮紅、多尿?yàn)樗幬锏臄U(kuò)血管作用所致，隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)病癥可以減輕或消失，如病癥明顯或患者不能耐受，可以換用另一類的降血壓藥物。4、便秘為藥物影響腸道平滑肌鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)所致，為鈣拮抗劑比較常見的副作用，可以同時(shí)使用中藥緩瀉藥物以減輕病癥，必要時(shí)換用其它藥物。5、脛前、踝部水腫為鈣拮抗劑治療的常見副作用。臨床發(fā)現(xiàn)與利尿劑合用時(shí)可以減輕或消除水腫病癥。6、心動(dòng)過(guò)緩或傳導(dǎo)阻滯多見于非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。常在與β受體阻滯劑合用、或存在根底的竇房結(jié)、房室結(jié)功能障礙時(shí)發(fā)生，一旦出現(xiàn)應(yīng)停藥或減少用藥劑量。對(duì)存在竇房結(jié)、房室結(jié)病變的患者，制止使用非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。7、抑制心肌收縮力多見于非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。由于鈣拮抗劑用于治療心力衰竭的療效不肯定，故目前普遍認(rèn)為對(duì)心力衰竭患者，不推薦使用任何鈣拮抗劑，除非患者存在難以控制的高血壓。8、皮疹和過(guò)敏反響發(fā)生率很低，出現(xiàn)后應(yīng)停藥。1、體位性低血壓并非很常見，主要在與其它降血壓藥物合用18氨氯地平是對(duì)血管高度選擇性的鈣拮抗劑，為緩釋劑型，其治療劑量對(duì)心臟收縮力及房室傳導(dǎo)作用極微或沒(méi)有。它吸收慢，生效慢，作用時(shí)間長(zhǎng)，血漿半衰期為35-50小時(shí)。其特點(diǎn)：①作用時(shí)間長(zhǎng)，每天一次用藥即可；②極少出現(xiàn)快速血管擴(kuò)張的反射性心動(dòng)過(guò)快；③耐受性好；④生物利用度高，劑量間血濃度峰值波動(dòng)少，血壓波動(dòng)少。主要用于治療高血壓和慢性穩(wěn)定型心絞痛?？膳cβ受體阻滯劑及/或利尿劑合用。對(duì)心力衰竭病人能降低血漿去甲腎上腺素水平，可用于心力衰竭的治療。

1999年比利時(shí)報(bào)道應(yīng)用氨氯地平5，每日一次，治療輕中度高血壓6周。停藥3天并未發(fā)現(xiàn)有血壓的顯著升高。因此說(shuō)明，氨氯地平的作用持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)大于24。

控釋硝苯地平：為硝苯地平的控釋劑型，口服利用度為55%-65%，服用2小時(shí)后血漿濃度升高，6小最大血藥濃度。其特點(diǎn)：①口服降壓可維持24小時(shí)，每日一次用藥即可；②起效快，降壓平穩(wěn)，較小血壓波動(dòng)；③不容易引起反射性心動(dòng)過(guò)速，長(zhǎng)期用藥不增加血漿去甲腎上腺素水平；④可明顯改善高血壓患者的生活質(zhì)量。主要用于治療高血壓和心絞痛。長(zhǎng)期用藥可以顯著抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，減少新生粥樣硬化病灶的出現(xiàn)。math大型臨床試驗(yàn)已證實(shí)了控釋硝苯地平的良好療效和副作用少且輕微。

氨氯地平是對(duì)血管高度選擇性的鈣拮抗劑，為緩釋劑型，其治療劑量19非洛地平:也是對(duì)血管有高度選擇性的鈣拮抗劑，對(duì)冠脈、腦血管以及外周血管均有擴(kuò)張作用作用強(qiáng)度與氨氯地平相似。緩釋劑型可每天服用一次，主要用于治療輕、中度高血壓亦可用于重癥高血壓病。其效果已在高血壓理想治療國(guó)際性研究hot試驗(yàn)中被證實(shí)。

拉西地平：具有高度血管選擇性的二氫吡啶類鈣拮抗劑，特點(diǎn)是高脂溶性，能透過(guò)細(xì)胞膜內(nèi)脂質(zhì)，再緩慢釋放至周圍的受體群，緩慢擴(kuò)張血管，溫和降壓，無(wú)心肌抑制作用。對(duì)冠脈擴(kuò)張作用強(qiáng)于周圍血管，對(duì)敏感大鼠及病人有血管的保護(hù)作用。有輕微反射性心動(dòng)過(guò)速的作用。

尼卡地平：對(duì)冠脈及外周血管都有較強(qiáng)的擴(kuò)張作用，可使冠脈血流增加44%，對(duì)心臟抑制作用較弱。適于治療高血壓合并冠心病?？诜咳杖?，靜脈制劑可用于術(shù)后高血壓，在應(yīng)用數(shù)分鐘之內(nèi)即可起效。有輕微血管擴(kuò)張作用。

尼索地平：血管選擇性比硝苯地平強(qiáng)100倍，擴(kuò)張血管作用強(qiáng)4-16倍，對(duì)心臟及傳導(dǎo)西無(wú)作用，對(duì)冠脈的擴(kuò)張作用比外周更強(qiáng)。且增加側(cè)肢循環(huán)?？捎行е委熉苑€(wěn)定型心絞痛及高血壓。對(duì)擊昏或冬眠的心肌有保護(hù)作用。副作用輕微，與其他二氫吡啶類相似。

非洛地平:也是對(duì)血管有高度選擇性的鈣拮抗劑，對(duì)冠脈、腦血管以20依拉地平：其血管選擇性為二氫吡啶類鈣拮抗劑中對(duì)鈣通道結(jié)合部位親和力最強(qiáng)。對(duì)鈣通道親和力強(qiáng)弱順序依次為：依拉地平、尼索地平、尼伐地平。降壓用藥每日2.5-5mg，反射性心動(dòng)過(guò)速等副作用與其他二氫吡啶類相似，但程度較輕。fish試驗(yàn)證實(shí)：依拉地平和利尿劑、β阻滯劑、鈣拮抗劑同樣有效，每日≤5mg的用量時(shí)，不良反響總發(fā)生率與撫慰劑無(wú)異。對(duì)脂類代謝無(wú)不良影響。

尼伐地平:該藥與受體結(jié)合結(jié)實(shí)，血漿半衰期與藥物半衰期之間差距大，在血藥濃度降得很低時(shí)，鈣通道阻滯作用仍繼續(xù)，每日一次，作用持續(xù)可達(dá)24小時(shí)。

尼莫地平：對(duì)冠脈比對(duì)外周血管作用小，親脂性比硝苯地平大，穿過(guò)血腦屏障選擇作用強(qiáng)，是唯一用于腦血管痙攣、保護(hù)腦細(xì)胞。副作用同其他二氫吡啶類藥物類似。

新藥米貝地爾，被證實(shí)對(duì)t通道的作用是對(duì)l通道作用的30-100倍，具有更高度的血管選擇性，可擴(kuò)張冠脈緩解心絞痛，且可減慢心率〔無(wú)反射性心動(dòng)過(guò)速〕，無(wú)負(fù)性肌力作用，副作用小。特別適用于高血壓合并冠心病及心力衰竭病人。同時(shí)此藥因可以抑制蛋白激酶c〔pkc〕阻斷了細(xì)胞增殖信號(hào)，故可強(qiáng)烈抑制平滑肌細(xì)胞增殖和血管重塑。并且可阻斷去甲腎上腺素及內(nèi)皮素的縮血管作用。但此藥在逆轉(zhuǎn)左室肥厚及保護(hù)腎功能方面稍遜于依那普利〔acei類〕。依拉地平：其血管選擇性為二氫吡啶類鈣拮抗劑中對(duì)鈣通道結(jié)合部位21研究說(shuō)明鈣拮抗劑〔非二氫吡啶類〕也有心梗后的保護(hù)作用。因此在一些歐洲國(guó)家，當(dāng)β受體阻滯劑是禁忌時(shí)，選用維拉帕米不僅可以降壓，還有減少再梗死發(fā)生的作用。有霸道認(rèn)為，如果無(wú)肺淤血，地爾硫罩也可用于梗死后的患者。但二氫吡啶類用于梗死后患者應(yīng)慎重。老年高血壓病人經(jīng)鈣拮抗劑長(zhǎng)期治療能明顯降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率，其作用大小似乎與利尿劑或β受體阻滯劑相似。syst-chINA的結(jié)果說(shuō)明使用鈣拮抗劑的冠心病發(fā)病率和死亡率低于撫慰劑組。

研究說(shuō)明鈣拮抗劑〔非二氫吡啶類〕也有心梗后的保護(hù)作用。因此在22由于缺乏鈣拮抗劑治療心衰療效的證據(jù)，該類藥物不宜用于心衰治療?？紤]用藥的平安性，即使用于治療心絞痛或高血壓，在大多數(shù)的心力衰竭病人應(yīng)防止使用大多數(shù)的鈣拮抗劑。在現(xiàn)有供臨床應(yīng)用的鈣拮抗劑中，只有氨氯地平和非洛地平有臨床試驗(yàn)顯示長(zhǎng)期用藥的平安性，氨氯地平對(duì)生存率無(wú)不利影響。伴有高血壓或心絞痛的病人，在ACE抑制劑和利尿劑根底上，可加用長(zhǎng)效鈣拮抗劑〔非洛地平或氨氯地平〕，對(duì)生存率的影響與撫慰劑沒(méi)有區(qū)別。特別是嚴(yán)重的自發(fā)性或變異性；心絞痛病情難以控制時(shí)，可選用鈣拮抗劑，以心臟抑制作用小的藥物為佳。心衰合并快速房顫房撲時(shí)可選用地爾硫卓短期給藥。但應(yīng)指出該藥對(duì)左室功能的影響個(gè)體差異較大，應(yīng)用時(shí)應(yīng)密切觀察副作用的發(fā)生由于缺乏鈣拮抗劑治療心衰療效的證據(jù)，該類藥物不宜用于心衰治療23根椐藥物對(duì)鈣通道的選擇性分為二類：〔一〕選擇性鈣拮抗藥1.苯烷胺類(phenylalkylamine)：維拉帕米、加洛帕米等2.二氫吡啶類(dihydropyridines，DHP)：硝苯地平、氨氯地平等。3.苯硫卓類〔benzothiazepine〕：地爾硫卓等〔二〕非選擇性鈣拮抗藥4.二苯哌嗪類(biphenylpiperazines)：桂利嗪、氟桂利嗪5.普尼拉明類：普尼拉明等6.其它類：哌克昔林等根椐藥物對(duì)鈣通道的選擇性分為二類：24一、藥理作用(一)對(duì)心肌的作用1.負(fù)性肌力作用可明顯降低心肌收縮性,即興奮-收縮脫偶聯(lián)作用，從而降低心肌的耗氧量。一、藥理作用252.負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用以維拉帕米和地爾硫卓作用最強(qiáng)，硝苯地平對(duì)竇房結(jié)和房室結(jié)的作用弱，因其擴(kuò)血管作用強(qiáng)，整體情況下能反射性加快心率。2.負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用以維拉帕米和地爾硫卓作用最263.對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用心肌缺血時(shí)，其能量代謝發(fā)生障礙，使心肌細(xì)胞各項(xiàng)功能減退，又由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，而使細(xì)胞內(nèi)鈣蓄積形成鈣超負(fù)荷，最終引起細(xì)胞凋亡。 鈣拮抗藥可減少胞內(nèi)的鈣量從而防止細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生保護(hù)心肌作用。

3.對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用27(二)對(duì)血管的作用擴(kuò)張血管?？擅黠@舒張動(dòng)脈，降低血壓，對(duì)靜脈影響較小。對(duì)冠狀動(dòng)脈較為敏感，能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，解除冠脈痙攣、增加冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，使缺血區(qū)血流量增加。也能擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，改善腦組織的缺血缺氧現(xiàn)象。(二)對(duì)血管的作用28(三)對(duì)其它平滑肌的作用

鈣拮抗藥可明顯松弛支氣管，還能減少組織胺釋放和LTD4的合成，減少支氣管粘液的分泌，故可防治哮喘。較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌(三)對(duì)其它平滑肌的作用

29(四)改善組織血流的作用1.抑制血小板聚集鈣拮抗藥可影響血小板第一時(shí)相的可逆性聚集和第二時(shí)相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。(四)改善組織血流的作用302.增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘滯度正常時(shí)紅細(xì)胞有良好的變形能力，能縮短其直徑而順利通過(guò)毛細(xì)血管，保持正常血液粘滯度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)鈣含量增多時(shí)，其變形能力降低，血液粘滯度增高易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥降低紅細(xì)胞的鈣含量，降低循環(huán)阻力，并能改善組織血液供給，長(zhǎng)期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的開展。2.增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘滯度31(五)其它作用1. 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用鈣參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程，如平滑肌增生、脂質(zhì)沉積和纖維化，鈣通道阻滯藥可干擾這些過(guò)程而發(fā)揮作用。(五)其它作用322.抑制多種內(nèi)分泌腺的作用較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能,如抑制催產(chǎn)素、加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素及胰島素、醛固酮的分泌。還能抑制去甲腎上腺素的釋放。

2.抑制多種內(nèi)分泌腺的作用33一、選擇性Ca2+拮抗藥

作用于L-型Ca2+通道

1、苯烷胺類phenylalkylamines：維拉帕米

verapamil

2、二氫吡啶類dihydropuridines：硝苯地平

nifedipine

3、苯硫卓類benzothiazepine：地爾硫卓

diltiazem二、非選擇性Ca2+拮抗藥

1、二苯哌嗪類：桂利嗪、氟桂利嗪等

2、普尼拉明類：普尼拉明等

3、其它類：哌克昔林等一、選擇性Ca2+拮抗藥作用于L-型Ca2+通道34阻滯L型鈣通道→Ca2+內(nèi)流↓→細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓1.

對(duì)心肌的作用

(1)負(fù)性肌力作用

抑制興奮收縮偶聯(lián)--心肌收縮力↓--耗氧量↓；擴(kuò)血管作用--心后負(fù)荷↓--耗氧量進(jìn)一步↓

(2)負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)—4相自發(fā)除極速率↓,竇房結(jié)自律性↓,心率↓—0相除極↓--傳導(dǎo)↓ERP↑:用于室上性心動(dòng)過(guò)速

阻滯L型鈣通道→Ca2+內(nèi)流↓→細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓—4相35(3)保護(hù)心肌缺血心肌缺血缺氧胞內(nèi)Ca2+激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等心肌細(xì)胞壞死Ca2+拮抗藥保護(hù)機(jī)制：

負(fù)性肌力、頻率：→心肌耗02↓

血管擴(kuò)張→后負(fù)荷↓→耗02↓

減少細(xì)胞內(nèi)鈣量→避免細(xì)胞壞死但有資料不支持，提出有↑心梗的危險(xiǎn)(3)保護(hù)心肌缺血心肌缺血缺氧胞內(nèi)Ca2+激活磷脂酶362.對(duì)血管的舒張作用Ca2+內(nèi)流－細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑→鈣調(diào)蛋白→肌凝蛋白輕鏈激酶〔MLCK〕激活—肌凝蛋白輕鏈磷酸化〔MLCP〕→平滑肌收縮主要舒張動(dòng)脈，對(duì)靜脈影響小〔一般不增加靜脈容量〕冠脈：舒張大的輸送血管和小的阻力血管，使冠脈流量及側(cè)枝循環(huán)量↑〔硝苯地平—治療冠狀動(dòng)脈痙攣引起的變異性心絞痛效果好〕腦血管：增加腦血流量〔尼莫地平、氟桂嗪〕外周血管：解除痙攣〔雷諾病〕2.對(duì)血管的舒張作用37三種鈣拮抗藥對(duì)心血管作用的比較 硝苯地平維拉帕米地爾硫卓冠脈張力 --- -- --冠脈流量 +++ ++ ++擴(kuò)張冠脈血管 +++ + ++心率 0，++ - -心收縮力0，+ 0，- 0，-房室結(jié)傳導(dǎo) 0 - -房室結(jié)ERP 0 - -三種鈣拮抗藥對(duì)心血管作用的比較38口服吸收完全〔90%)，首關(guān)消除明顯肝CYP3A4代謝硝苯地平：F高〔60-70%〕，代謝物多無(wú)活性，腎排泄；(氨氯地平：生物利用度最高，半衰期最長(zhǎng))維拉帕米，地爾硫卓：F低〔20%〕，首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)〔90%〕，肝代謝，有活性代謝物。維拉帕米是肝CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，老人及嚴(yán)重肝病者減量?？诜胀耆?0%)，首關(guān)消除明顯39１.防治心絞痛(anginas)變異型：休息時(shí)發(fā)作，冠脈痙攣引起，首選硝苯地平作用最強(qiáng)穩(wěn)定型：勞累、沖動(dòng)時(shí)發(fā)作，可選維拉帕米、地爾硫卓

不穩(wěn)定型：無(wú)明顯誘因，晝夜都可發(fā)作，較嚴(yán)重，維拉帕米和地硫爾卓效果好

１.防治心絞痛(anginas)402.心律失常：Varapamil〔首選〕、Diltiazem用于室上性心動(dòng)過(guò)速減慢4相期自動(dòng)除極化速率－自律性降低↑房室結(jié)不應(yīng)期，傳導(dǎo)↓→取消折返,可使由折返引發(fā)的室上性心動(dòng)過(guò)速80%以上竇性復(fù)律房顫—iv.使心室率↓硝苯地平：可反射性使心率↑—不宜應(yīng)用。

2.心律失常：413.高血壓維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓：

可用于輕、中度高血壓擴(kuò)張血管作用強(qiáng)—效佳—二氫吡啶類兼有冠心病者—硝苯地平為宜伴有腦血管病者—尼莫地平伴有快速性心律失常者—維拉帕米對(duì)嚴(yán)重高血壓可合用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥3.高血壓424.腦血管病

尼莫地平、氟桂嗪顯著舒張腦血管，血流量↑,

可治療短暫性腦缺血發(fā)作、預(yù)防偏頭痛

5.外周血管痙攣性疾病

血栓閉塞性脈管炎；

末梢動(dòng)脈痙攣病〔雷諾氏病〕。

常用二氫吡啶類或氟桂利嗪—擴(kuò)張外周阻力血管，

解除痙攣，增加器官血流量，改善組織供血，緩

解缺血病癥。

4.腦血管病

尼莫地平、氟桂嗪顯著舒張腦血43肥厚性心肌病

維拉帕米和氨氯地平除拮抗鈣外，還可減少內(nèi)源性生長(zhǎng)因子的釋放，改善舒張功能，預(yù)防或改善器官損傷，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，明顯減輕左室重量。

7.慢性心功能不全

用長(zhǎng)效鈣拮抗藥氨氯地平治療有效。肥厚性心肌病448.其他：支氣管哮喘、食管賁門失緩和癥、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)等—verapamil8.其他：45維拉帕米、地爾硫卓：禁用于嚴(yán)重心衰、病竇綜合征、II-III度AVB、竇性心動(dòng)過(guò)緩硝苯地平：禁用于低血壓者維拉帕米、地爾硫卓：禁用于嚴(yán)重心衰、病竇46常用鈣拮抗藥選擇作用于血管的鈣拮抗藥硝苯地平(nifedipine)氨氯地平(amlodipine)尼莫地平(nimodipine)減慢心率的鈣拮抗藥維拉帕米(verapamil)及地爾硫卓(diltiazem)其他鈣拮抗藥：桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine)常用鈣拮抗藥47硝苯地平nifedipine〔硝苯吡啶，硝苯啶心痛定，利心平，拜心通〕t1/2:4h,F:60%-70%藥理作用1.擴(kuò)冠脈作用強(qiáng),增加缺血區(qū)血流2.擴(kuò)外周血管作用強(qiáng)：?。翑U(kuò)張→BP↓肺血管阻力↓肺A壓↓→治肺Ａ高壓癥硝苯地平nifedipine〔硝苯吡啶，硝苯啶483.對(duì)心臟的抑制作用弱由于BP↓→反射性心率↑、房室傳導(dǎo)↑不用于抗心律失常4.抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生3.對(duì)心臟的抑制作用弱49應(yīng)用1.變異型心絞痛2.抗高血壓〔目前倡導(dǎo)降壓不用短效、速效制劑，而用長(zhǎng)效、緩效制劑〕3.肺Ａ高壓癥4.外周血管痙攣性疾病不良反響

低血壓、頭痛、偶見心肌缺血加重應(yīng)用50氨氯地平amlodipine〔長(zhǎng)效〕主要特點(diǎn)1.起效慢，可減輕由擴(kuò)管所致的反射性心率加快、頭痛、面紅等病癥。2.口服吸收好，生物利用度高，t1/2約為36小時(shí)，作用維持時(shí)間長(zhǎng)，每天只需用藥一次。血藥濃度的峰谷波動(dòng)小，患者能較好耐受。3.促進(jìn)緩激肽中介的NO形成，明顯增加慢性心功能不全患者的冠脈微血管中的NO含量，從而調(diào)節(jié)心肌氧耗量。并能防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。4.臨床用于高血壓、各型心絞痛和慢性心功能不全。氨氯地平amlodipine〔長(zhǎng)效〕51尼莫地平特點(diǎn)：親脂性大，對(duì)腦血管選擇性高，擴(kuò)腦血管作用強(qiáng)治療腦血管疾病如短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成、腦栓塞和蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣、癡呆、偏頭痛等不良反響的發(fā)生率低尼莫地平52維拉帕米Verapamil〔苯烷胺類〕藥理作用

負(fù)性頻率負(fù)性肌力P-R間期↑——負(fù)性傳導(dǎo)4.擴(kuò)張外周血管、冠狀動(dòng)脈維拉帕米Verapamil〔苯烷胺類〕53應(yīng)用１.室上性心動(dòng)過(guò)速２.心絞痛〔耗O2↓、流量↑〕３.高血壓、肥厚性心肌病不良反響

便秘等胃腸道反響、房室阻滯、心收縮力↓

禁用于心衰、房室Ⅱ、Ⅲ度傳導(dǎo)阻滯、病竇綜合征

應(yīng)用54地爾硫卓Diltiazem〔苯硫卓類〕藥理作用----同verapamil相似１.負(fù)性肌力2.負(fù)性頻率：較強(qiáng)3.擴(kuò)張冠脈和側(cè)枝循環(huán)↑、冠脈流量↑4.擴(kuò)張外周血管地爾硫卓Diltiazem〔苯硫卓類〕55應(yīng)用： １.變異型、勞力型心絞痛有效 ２.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速 ３.抗高血壓不良反響: 房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、皮疹、頭痛、面部潮紅、水腫、禁忌癥同verapamil應(yīng)用：56疾病維拉帕米硝苯地平地爾硫卓心絞痛穩(wěn)定型＋＋＋＋＋＋＋＋變異型＋＋＋＋＋＋＋不穩(wěn)定型＋＋＋＋＋＋＋＋心律失常陣發(fā)性室上速＋＋＋—＋＋心房顫抖、撲動(dòng)＋＋—＋＋高血壓＋＋＋＋＋＋雷諾病＋＋＋＋＋腦血管痙攣(出血后)—＋—疾病維拉帕米硝57桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine)

兩藥主要選擇性舒張腦血管，解除其痙攣，能防止缺血缺氧后神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)積蓄所致的細(xì)胞損害。臨床用于治療腦血管功能障礙，如血管性癡呆及腦供血障礙，能改善記憶、增加智力。也用于治療偏頭痛及各種眩暈。桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunariz581.心絞痛鈣拮抗藥對(duì)各型心絞痛都有不同程度的療效?！?〕變異型心絞痛：常在休息時(shí)如夜間或早晨發(fā)作，由冠狀動(dòng)脈痙攣所引起。鈣拮抗藥是治療的首選藥物，三種主要藥物都能收到良好效果，三者療效根本相等。〔2〕穩(wěn)定型〔勞累型〕心絞痛：常見于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者，休息時(shí)并無(wú)病癥，此時(shí)心血液供求關(guān)系是平衡的。勞累時(shí)心作功增加，血液供不應(yīng)求，導(dǎo)致心絞痛發(fā)作。鈣拮抗藥通過(guò)舒張冠脈，減慢心率，降低血壓及心收縮性而發(fā)揮治療效果。維拉帕米的負(fù)性肌力、頻率作用較顯，地爾硫降低血壓、減慢心率較強(qiáng)，二藥都可應(yīng)用。硝苯地平降低后負(fù)荷較明顯，其反射性加快心率的作用可能誘發(fā)心絞痛，幸長(zhǎng)期給藥時(shí)未見此不良反響。〔3〕不穩(wěn)定型心絞痛：較為嚴(yán)重，晝夜都可發(fā)作，由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成或破裂及冠脈張力增高所引起。維拉帕米和地爾硫療效較好，硝苯地平宜與β-受體阻斷藥合用。1.心絞痛鈣拮抗藥對(duì)各型心絞痛都有不同程度的療效。59表21-3三種鈣拮抗藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)

維拉帕米硝苯地平地爾硫口服吸收率〔%〕>90>90>90生物利用度〔%〕10～2060～7020起效時(shí)間〔分〕iv1舌下3舌下3口服〔分〕<30<20<30達(dá)峰效時(shí)間〔分〕iv5舌下20—口服〔小時(shí)〕3～51～20.5治療血藥濃度〔ng/ml〕30～30025～10050～200蛋白結(jié)合率〔%〕909085消除t1/2〔小時(shí)〕855代謝部位及產(chǎn)物肝.有活性代謝物肝.無(wú)效代謝物肝.有活性代謝物首關(guān)消除效應(yīng)〔%〕8520～3090分布溶積〔L/kg〕6.11.35.3排泄〔%〕消化道151060腎709030表21-3三種鈣拮抗藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)

60

2005年?歐洲慢性心衰診療指南?不推薦常規(guī)使用CCB。該指南指出，在心衰治療標(biāo)準(zhǔn)方案上加用新型CCB〔如非洛地平或氨氯地平〕不能改善患者病癥，對(duì)生存率也無(wú)影響。該指南同時(shí)指出，因CCB可導(dǎo)致收縮功能障礙，故不推薦其用于心衰治療，尤其是維拉帕米與地爾硫類，制止與β受體阻滯劑配伍使用。由此可見，歐洲心衰指南認(rèn)為，二氫吡啶類CCB用于心衰治療缺乏有效性證據(jù)。

2005年?美國(guó)心臟學(xué)會(huì)〔AHA〕心衰管理指南?和2007年?歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲高血壓學(xué)會(huì)〔ESC/ESH〕高血壓指南?均指出，如心衰患者需要降壓或控制心絞痛病癥，可加用二氫吡啶類CCB。與歐洲心衰指南不同，這兩部指南充分肯定了長(zhǎng)效CCB的平安性，并推薦其用于心衰患者降壓和控制心絞痛病癥。

2005年?歐洲慢性心衰診療指南?不推薦常規(guī)使用CCB。該61

硝苯地平控釋片顯著減少冠心病患者新發(fā)心衰

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硝苯地平控釋片顯著減少伴高血壓的冠心病患者新發(fā)心衰

63

圖3

ACTION研究：硝苯地平控釋片減少新發(fā)心衰

64ACTION研究結(jié)果令人驚喜，它證實(shí)了硝苯地平控釋片能降低冠心病患者心衰發(fā)生率。之前眾多研究說(shuō)明，CCB在預(yù)防心衰發(fā)生方面并無(wú)優(yōu)勢(shì)，但ACTION研究使我們更加明確了長(zhǎng)效CCB，尤其是硝苯地平控釋片預(yù)防心衰發(fā)生的作用ACTION研究結(jié)果令人驚喜，它證實(shí)了硝苯地平控釋片能降低冠65一、留神首劑綜合征。有個(gè)別患者在首次使用〔包括靜脈注射、口服或舌下含服〕常規(guī)劑量鈣拮抗藥時(shí)，會(huì)出現(xiàn)低血壓、心律失常、心絞痛、心肌梗死甚至呼吸心跳驟停現(xiàn)象。有報(bào)道稱，硝苯地平、尼莫地平、維拉帕米拉和地爾硫都有首劑現(xiàn)象。二、為防止短效鈣拮抗藥如硝苯地平大劑量使用〔每天超過(guò)８０毫克〕增加冠心病事件的嫌疑，建議老年患者每天劑量不超過(guò)６０毫克，其他鈣拮抗藥起始用的劑量也不宜過(guò)大。三、鈣拮抗藥常見的不良反響有頭痛、頭暈、面部潮紅、口干、惡心、嘔吐、下肢脛踝部水腫，使用時(shí)要注意觀察，假設(shè)不良反響大或不能耐受，應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥。四、合并有糖尿病的高血壓患者不宜使用鈣拮抗藥，因?yàn)榇祟愃幬飼?huì)對(duì)抗降血糖藥，使血糖無(wú)法有效控制。一、留神首劑綜合征。有個(gè)別患者在首次使用〔包括靜脈注射、口服66不同鈣結(jié)抗藥的比較幻燈片本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請(qǐng)自行刪除，謝謝！本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用學(xué)習(xí)完請(qǐng)自行刪除，謝謝！不同鈣結(jié)抗藥的比較幻燈片本課件PPT僅供大家學(xué)習(xí)使用67鈣離子和鈣通道一、鈣離子的生理意義〔1〕神經(jīng)細(xì)胞的興奮性〔2〕神經(jīng)遞質(zhì)的釋放〔3〕肌肉收縮〔包括心肌、平滑肌、骨骼肌〕〔4〕腺體分泌〔5〕細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)鈣離子和鈣通道一、鈣離子的生理意義68鈣通道的類型根椐激活方式的不同分為二類鈣通道:(1)受體調(diào)控的鈣通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)(2)電壓依賴的鈣通道〔voltagedependentcalciumchannel，VDC〕電壓依賴的鈣通道根椐其電導(dǎo)值及動(dòng)力學(xué)特性的不同又分假設(shè)干亞型：L型〔long-lasting〕、T型(transient)等，在心血管系統(tǒng)以L—及T—為主。臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于VDC的L型。鈣通道的類型根椐激活方式的不同分為二類鈣通道:69鈣拮抗藥定義鈣拮抗藥：是指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道進(jìn)入胞內(nèi)、減少胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響細(xì)胞功能的藥物。鈣拮抗藥目前用于臨床的已有30多個(gè)品種，形成龐大的鈣拮抗藥家族。臨床應(yīng)用也從心血管疾病的治療擴(kuò)大到其他系統(tǒng)疾病的治療。由于鈣拮抗藥化學(xué)構(gòu)造不同，其作用部位和作用方式也各有差異。鈣拮抗藥定義鈣拮抗藥：70鈣拮抗劑(CCB)

目前，鈣拮抗劑按照其作用特點(diǎn)和持續(xù)時(shí)間又可分為三代：

第一代鈣拮抗劑為短效制劑，其代表藥物有硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓等，在現(xiàn)階段仍是國(guó)內(nèi)最常用的降壓藥。這類制劑每日需屢次服藥，一天內(nèi)可引起血壓的很大波動(dòng)，可引起反射性交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致心肌耗氧增加，容易誘發(fā)心律失常，不能有效降低心腦血管病的發(fā)病率和死亡率。

第二代鈣拮抗劑為中效制劑，分為兩個(gè)亞類，A類根本上為第一代鈣拮抗劑的緩釋、控釋制劑，是近10余年來(lái)開發(fā)的新劑型，其代表藥物有硝苯地平控釋片、非洛地平緩釋片、硝苯地平緩釋片等。這些藥每日服用1～2次，24小時(shí)降壓作用平穩(wěn)，可防止晨起高血壓，有利于降低腦血管病的發(fā)生率，而且服藥后頭痛、面紅、心悸等副作用也明顯減少。B類那么為新的化合物，其代表藥物有尼群地平、尼莫地平、尼索地平等。

第三代鈣拮抗劑為長(zhǎng)效制劑，包括氨氯地平〔絡(luò)活喜〕、拉西地平等。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)效鈣拮抗劑作為根本降壓藥物，可用于伴有缺血性心臟病的高血壓病患者?，F(xiàn)在，越來(lái)越多的患者開場(chǎng)使用長(zhǎng)效鈣拮抗劑進(jìn)展降壓治療。鈣拮抗劑(CCB)

目前，鈣拮抗劑按照其作用特點(diǎn)和持續(xù)時(shí)間又71

常用的鈣拮抗劑有兩類。

二氫吡啶類：硝苯地平緩釋片(伲福達(dá))、硝苯地平控釋片(拜新同)、非洛地平(波依定)、氨氯地平(絡(luò)活喜、彼洛平、安內(nèi)真)。

非二氫吡啶類：維拉帕米(異搏定)、地爾硫卓(恬爾心、合貝爽)。

常用的鈣拮抗劑有兩類。

二氫吡啶類：硝苯地平緩釋723.波依定和絡(luò)活喜、心痛定相比，有何不同？哪種更好？如何選擇？

美國(guó)食品藥品監(jiān)視管理局(FDA)對(duì)藥品的谷/峰比值規(guī)定：谷/峰比值超過(guò)66%才能滿足長(zhǎng)期降壓要求。波依定為30%～50%，絡(luò)活喜70%，而心痛定低于30%。顯然，波依定和心痛定不適宜用作長(zhǎng)期降壓治療。

3.波依定和絡(luò)活喜、心痛定相比，有何不同？哪種更好？如何選735.某老年患者一直用尼群地平，因“中風(fēng)〞住院后，醫(yī)生讓改服尼莫地平，可不可以不換呢？

尼群地平和尼莫地平雖同是鈣拮抗劑，但作用部位不同。尼莫地平主要擴(kuò)張腦血管，對(duì)中風(fēng)患者腦功能、認(rèn)知功能恢復(fù)均有好處。尼群地平主要擴(kuò)張?bào)w循環(huán)動(dòng)脈。故應(yīng)換藥。

5.某老年患者一直用尼群地平，因“中風(fēng)〞住院后，醫(yī)生讓改服尼746.長(zhǎng)期使用硝苯地平控釋片，血中的甘油三酯和膽固醇會(huì)升高嗎？

調(diào)查結(jié)果顯示，此類患者只有約5.9%的血脂受到影響。

7.長(zhǎng)期服用硝苯地平需要注意哪些問(wèn)題？

硝苯地平屬短效鈣拮抗劑。它吸收快，血壓下降快，會(huì)導(dǎo)致反射性心動(dòng)過(guò)速，誘發(fā)心肌缺血、急性血管擴(kuò)張；又因排泄快，需要每日屢次服藥，不能抑制清晨心血管事件的發(fā)病頂峰。所以不宜長(zhǎng)期服用。

6.長(zhǎng)期使用硝苯地平控釋片，血中的甘油三酯和膽固醇會(huì)升高嗎？75從一開場(chǎng)，鈣拮抗劑在臨床上就被廣泛應(yīng)用于高血壓的治療，但對(duì)于使用這些藥物的病人，其心、腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率并未作過(guò)長(zhǎng)期研究。1995年有兩份報(bào)道提出短效鈣拮抗劑(維拉帕米，地爾硫卓)與其它降壓藥物(包括利尿劑和β受體阻滯劑)相比，其心肌梗死發(fā)生率和死亡率顯著增高。由此，開場(chǎng)了對(duì)鈣拮抗劑治療高血壓平安性的討論。最近，收縮期高血壓歐洲研究組得出結(jié)論，在治療單純性收縮期高血壓的老年病人，使用尼群地平治療可顯著降低心臟并發(fā)癥及致死性和非致死性中風(fēng)的發(fā)生率。HOT研究顯示，使用非洛地平治療，特別是在并發(fā)糖尿病的人群中，當(dāng)收縮壓降壓18.67kPa、舒張壓低于11.33kPa時(shí)，心血管事件的發(fā)生率顯著降低。但是，研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)收縮壓降至17.33kPa，舒張壓力為10.67kPa時(shí)，并不能帶來(lái)更多的益處。另外，最近研究發(fā)現(xiàn)，高血壓并發(fā)糖尿病者應(yīng)用二氫吡啶類鈣拮抗劑尼索地平治療，比應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)依那普利致死性和非致死性心肌梗死發(fā)生率顯著為高。正在進(jìn)展大量鈣拮抗劑和其它降血壓藥物的療效對(duì)照研究，將有助于解決治療的平安性問(wèn)題。從一開場(chǎng)，鈣拮抗劑在臨床上就被廣泛應(yīng)用于高血壓的治療，但對(duì)于76不同的CCB防治心肌梗死的效果不同。該分析納入2003年以來(lái)CCB與撫慰劑在冠心病二級(jí)預(yù)防方面的5項(xiàng)研究。因有效降壓治療可以減少冠心病事件，根據(jù)不同研究中兩組收縮壓的差異可以推算應(yīng)該獲得的心肌梗死預(yù)防效果。如在氨氯地平為主體的3項(xiàng)試驗(yàn)中，實(shí)際減少心肌梗死的結(jié)果與預(yù)測(cè)結(jié)果相當(dāng)一致。比方CAMELOT研究，收縮壓降低4.8mmHg，預(yù)計(jì)心肌梗死應(yīng)減少21%，而實(shí)際觀察減少了27%，說(shuō)明氨氯地平在冠心病的防治中具有積極的意義。但該薈萃分析也發(fā)現(xiàn)尼索地平、硝苯地平控釋片等CCB實(shí)際減少心肌梗死的結(jié)果與預(yù)測(cè)結(jié)果并不一致，從而說(shuō)明這些CCB在冠心病二級(jí)預(yù)防中的積極作用尚待定論不同的CCB防治心肌梗死的效果不同。該分析納入2003年以來(lái)772006年?Circulation?雜志上登載的一篇薈萃分析也證實(shí)并非所有CCB都能在降低冠心病事件危險(xiǎn)率方面明顯獲益。該薈萃分析收集了27項(xiàng)試驗(yàn)涉及136124例患者，結(jié)果提示某些長(zhǎng)效CCB藥物在降壓治療的同時(shí)并不能帶來(lái)較顯著的冠心病事件的獲益〔圖6〕。該分析標(biāo)注了當(dāng)前凡涉及CCB的相關(guān)研究中發(fā)生冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)比，在所有以氨氯地平為主體的研究中，無(wú)論血壓是否較對(duì)照藥物降低，其冠心病事件的發(fā)生危險(xiǎn)均下降或不增加〔所有研究均在95%的可信區(qū)間內(nèi)〕。而在另外一些長(zhǎng)效CCB為主體的研究中未見明顯的冠心病事件的獲益。如在ACTION，INSIGHT等試驗(yàn)中，與對(duì)照藥物相比較，無(wú)論血壓是不變或降低，硝苯地平控釋片組冠心病事件的發(fā)生危險(xiǎn)均增加，并且ACTION，INSIGHT研究處于95%可信區(qū)間之外，與“降低血壓減少冠心病事件〞這一定律不能相符。也正是如此，2006年歐洲心臟病學(xué)會(huì)?穩(wěn)定性心絞痛診治指南?中雖指出CCB抗心絞痛作用與β受體阻滯劑協(xié)同，但指南中同時(shí)也強(qiáng)調(diào)“局部CCB有增加心力衰竭的作用。ACTION研究結(jié)果雖證實(shí)了長(zhǎng)效硝苯地平的平安性，但與撫慰劑相比，其對(duì)硬終點(diǎn)如降低死亡和心肌梗死發(fā)生率方面無(wú)顯著差異。亞組分析結(jié)果顯示，基線血壓高者可獲益，而對(duì)基線血壓低于140/90mmHg的患者那么有不利趨勢(shì)〞，不言而喻地指出穩(wěn)定性心絞痛患者使用CCB類藥物時(shí)，應(yīng)當(dāng)慎重選擇。2006年?Circulation?雜志上登載的一篇薈萃分析78心腦血管事件多發(fā)生于清晨，因?yàn)檫@段時(shí)間容易出現(xiàn)血壓頂峰、血小板聚集、交感神經(jīng)活性應(yīng)激性改變。清晨高血壓的控制在心腦血管事件的預(yù)防中舉足輕重，而24小時(shí)平穩(wěn)持久的降壓是遏制清晨高血壓，防止腦卒中、心肌梗死事件發(fā)生的關(guān)鍵。長(zhǎng)效CCB24小時(shí)穩(wěn)定持久降壓的能力決定其控制清晨血壓的療效。一項(xiàng)研究對(duì)多種長(zhǎng)效CCB控制清晨血壓的能力進(jìn)展了對(duì)照。研究觀察了硝苯地平控釋片60mg每天1次〔n=20〕、氨氯地平10mg每天1次〔n=20〕用藥4個(gè)月對(duì)于清晨血壓上升速率的影響。所有患者在治療前和治療2個(gè)月和4個(gè)月后，承受24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。結(jié)果說(shuō)明，硝苯地平控釋片治療后，清晨收縮壓的上升速度沒(méi)有顯著降低，而清晨舒張壓的上升速度反而有所增加；而氨氯地平治療后，清晨收縮壓、舒張壓的上升速度同時(shí)顯著降低，也就是說(shuō)氨氯地平控制清晨高血壓優(yōu)于硝苯地平控釋片〔圖7〕。這些差異與不同CCB發(fā)揮長(zhǎng)效降壓的途徑不同相關(guān)，氨氯地平本身為分子長(zhǎng)效制劑，半衰期長(zhǎng)達(dá)35～50小時(shí)，即使偶爾漏服仍可控制第二天的血壓，因此其可以有效控制清晨血壓。而通過(guò)改進(jìn)制劑成為人工修飾的長(zhǎng)效CCB，藥物釋放、吸收過(guò)程中受胃腸道功能與人排泄功能的影響較大，難以24小時(shí)持久降壓，特別是不能有效控制清晨高血壓。心腦血管事件多發(fā)生于清晨，因?yàn)檫@段時(shí)間容易出現(xiàn)血壓頂峰、血小79

鈣離子長(zhǎng)、短效制劑臨床獲益的差異已是不言而喻：鈣拮抗劑中短效制劑因其起效快，作用時(shí)間短，每天需屢次給藥，加之傳導(dǎo)性減弱和負(fù)性肌力作用，而逐漸退出降壓“主戰(zhàn)場(chǎng)〞。與此同時(shí)，長(zhǎng)效CCB因其降壓作用強(qiáng)，耐受性好，在臨床上得到廣泛運(yùn)用。但不同的長(zhǎng)效鈣拮抗劑在藥代動(dòng)力學(xué)特性、交感神經(jīng)興奮程度、血管選擇性、對(duì)心肌收縮力的影響以及副作用等方面也存在差異，這些差異帶來(lái)患者的臨床獲益也是迥然不同。

鈣離子長(zhǎng)、短效制劑臨床獲益的差異已是不言而喻：鈣拮抗劑中短80常用鈣通道阻滯劑普通型硝苯地平〔心痛定〕10毫克，3次/日。降壓快速、短效。尼莫地平〔尼膜同〕20毫克，2～3次/日。腦血管擴(kuò)張作用比硝苯地平強(qiáng)，可用于蜘網(wǎng)膜下腔出血，腦血管痙攣，缺血性腦中風(fēng)。尼群地平5～10毫克，2～3次/日。有利尿作用，降壓作用持久溫和。尼卡地平〔佩爾地平〕20毫克，2次/日。有選擇性心血管作用，可使心臟指數(shù)升高用于高血壓合并心腦病患者。氨氯地平〔洛活喜、施慧達(dá)〕5毫克，1次/日。本藥起作用慢，服藥后7～8天才出現(xiàn)降壓效果。地爾硫卓〔合心爽、恬爾心〕30毫克，3~4次/日。常用鈣通道阻滯劑普通型81常用的緩釋型鈣離子阻滯劑利煥、益心平、拜心同硝苯地平緩釋片20毫克，2次/日。非洛地平緩釋片〔波依定〕5～10毫克，1次/日。拉西地平緩釋片4～8毫克，1次/日。21%出現(xiàn)踝部水腫。尼膜地平緩釋片膠囊40毫克，2次/日。拉西地平緩釋片4～8毫克，1次/日。尼卡地平緩釋片〔佩爾地平緩釋片〕40毫克，1～2次/日。地爾硫卓緩釋片90毫克，1次/日。用于心率快的房顫。維拉帕米異搏定緩釋片240毫克，1次/日。常用的緩釋型鈣離子阻滯劑82常用的控釋型鈣離子阻滯劑有硝苯地平胃腸道控釋片〔拜心同〕30～60毫克，1次/日。硝苯地平控釋片〔伲福達(dá)，長(zhǎng)效心痛治〕20毫克，2次/日。常用的控釋型鈣離子阻滯劑有831、體位性低血壓并非很常見，主要在與其它降血壓藥物合用時(shí)發(fā)生，多發(fā)生于老年患者。囑患者用藥后變換體位時(shí)速度應(yīng)慢可以減少這種不良反響的發(fā)生，必要時(shí)降低藥物劑量2、心動(dòng)過(guò)速為藥物擴(kuò)血管反射性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)所致。必要時(shí)可以與β受體阻滯劑阻滯劑合用以減少其發(fā)生，但應(yīng)該注意的是應(yīng)防止將非雙氫吡啶類的鈣拮抗劑與β受體阻滯劑合用，以免加重或誘發(fā)對(duì)心臟的抑制作用。3、頭痛、顏面潮紅、多尿?yàn)樗幬锏臄U(kuò)血管作用所致，隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)病癥可以減輕或消失，如病癥明顯或患者不能耐受，可以換用另一類的降血壓藥物。4、便秘為藥物影響腸道平滑肌鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)所致，為鈣拮抗劑比較常見的副作用，可以同時(shí)使用中藥緩瀉藥物以減輕病癥，必要時(shí)換用其它藥物。5、脛前、踝部水腫為鈣拮抗劑治療的常見副作用。臨床發(fā)現(xiàn)與利尿劑合用時(shí)可以減輕或消除水腫病癥。6、心動(dòng)過(guò)緩或傳導(dǎo)阻滯多見于非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。常在與β受體阻滯劑合用、或存在根底的竇房結(jié)、房室結(jié)功能障礙時(shí)發(fā)生，一旦出現(xiàn)應(yīng)停藥或減少用藥劑量。對(duì)存在竇房結(jié)、房室結(jié)病變的患者，制止使用非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。7、抑制心肌收縮力多見于非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。由于鈣拮抗劑用于治療心力衰竭的療效不肯定，故目前普遍認(rèn)為對(duì)心力衰竭患者，不推薦使用任何鈣拮抗劑，除非患者存在難以控制的高血壓。8、皮疹和過(guò)敏反響發(fā)生率很低，出現(xiàn)后應(yīng)停藥。1、體位性低血壓并非很常見，主要在與其它降血壓藥物合用84氨氯地平是對(duì)血管高度選擇性的鈣拮抗劑，為緩釋劑型，其治療劑量對(duì)心臟收縮力及房室傳導(dǎo)作用極微或沒(méi)有。它吸收慢，生效慢，作用時(shí)間長(zhǎng)，血漿半衰期為35-50小時(shí)。其特點(diǎn)：①作用時(shí)間長(zhǎng)，每天一次用藥即可；②極少出現(xiàn)快速血管擴(kuò)張的反射性心動(dòng)過(guò)快；③耐受性好；④生物利用度高，劑量間血濃度峰值波動(dòng)少，血壓波動(dòng)少。主要用于治療高血壓和慢性穩(wěn)定型心絞痛?？膳cβ受體阻滯劑及/或利尿劑合用。對(duì)心力衰竭病人能降低血漿去甲腎上腺素水平，可用于心力衰竭的治療。

1999年比利時(shí)報(bào)道應(yīng)用氨氯地平5，每日一次，治療輕中度高血壓6周。停藥3天并未發(fā)現(xiàn)有血壓的顯著升高。因此說(shuō)明，氨氯地平的作用持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)大于24。

控釋硝苯地平：為硝苯地平的控釋劑型，口服利用度為55%-65%，服用2小時(shí)后血漿濃度升高，6小最大血藥濃度。其特點(diǎn)：①口服降壓可維持24小時(shí)，每日一次用藥即可；②起效快，降壓平穩(wěn)，較小血壓波動(dòng)；③不容易引起反射性心動(dòng)過(guò)速，長(zhǎng)期用藥不增加血漿去甲腎上腺素水平；④可明顯改善高血壓患者的生活質(zhì)量。主要用于治療高血壓和心絞痛。長(zhǎng)期用藥可以顯著抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，減少新生粥樣硬化病灶的出現(xiàn)。math大型臨床試驗(yàn)已證實(shí)了控釋硝苯地平的良好療效和副作用少且輕微。

氨氯地平是對(duì)血管高度選擇性的鈣拮抗劑，為緩釋劑型，其治療劑量85非洛地平:也是對(duì)血管有高度選擇性的鈣拮抗劑，對(duì)冠脈、腦血管以及外周血管均有擴(kuò)張作用作用強(qiáng)度與氨氯地平相似。緩釋劑型可每天服用一次，主要用于治療輕、中度高血壓亦可用于重癥高血壓病。其效果已在高血壓理想治療國(guó)際性研究hot試驗(yàn)中被證實(shí)。

拉西地平：具有高度血管選擇性的二氫吡啶類鈣拮抗劑，特點(diǎn)是高脂溶性，能透過(guò)細(xì)胞膜內(nèi)脂質(zhì)，再緩慢釋放至周圍的受體群，緩慢擴(kuò)張血管，溫和降壓，無(wú)心肌抑制作用。對(duì)冠脈擴(kuò)張作用強(qiáng)于周圍血管，對(duì)敏感大鼠及病人有血管的保護(hù)作用。有輕微反射性心動(dòng)過(guò)速的作用。

尼卡地平：對(duì)冠脈及外周血管都有較強(qiáng)的擴(kuò)張作用，可使冠脈血流增加44%，對(duì)心臟抑制作用較弱。適于治療高血壓合并冠心病?？诜咳杖?，靜脈制劑可用于術(shù)后高血壓，在應(yīng)用數(shù)分鐘之內(nèi)即可起效。有輕微血管擴(kuò)張作用。

尼索地平：血管選擇性比硝苯地平強(qiáng)100倍，擴(kuò)張血管作用強(qiáng)4-16倍，對(duì)心臟及傳導(dǎo)西無(wú)作用，對(duì)冠脈的擴(kuò)張作用比外周更強(qiáng)。且增加側(cè)肢循環(huán)?？捎行е委熉苑€(wěn)定型心絞痛及高血壓。對(duì)擊昏或冬眠的心肌有保護(hù)作用。副作用輕微，與其他二氫吡啶類相似。

非洛地平:也是對(duì)血管有高度選擇性的鈣拮抗劑，對(duì)冠脈、腦血管以86依拉地平：其血管選擇性為二氫吡啶類鈣拮抗劑中對(duì)鈣通道結(jié)合部位親和力最強(qiáng)。對(duì)鈣通道親和力強(qiáng)弱順序依次為：依拉地平、尼索地平、尼伐地平。降壓用藥每日2.5-5mg，反射性心動(dòng)過(guò)速等副作用與其他二氫吡啶類相似，但程度較輕。fish試驗(yàn)證實(shí)：依拉地平和利尿劑、β阻滯劑、鈣拮抗劑同樣有效，每日≤5mg的用量時(shí)，不良反響總發(fā)生率與撫慰劑無(wú)異。對(duì)脂類代謝無(wú)不良影響。

尼伐地平:該藥與受體結(jié)合結(jié)實(shí)，血漿半衰期與藥物半衰期之間差距大，在血藥濃度降得很低時(shí)，鈣通道阻滯作用仍繼續(xù)，每日一次，作用持續(xù)可達(dá)24小時(shí)。

尼莫地平：對(duì)冠脈比對(duì)外周血管作用小，親脂性比硝苯地平大，穿過(guò)血腦屏障選擇作用強(qiáng)，是唯一用于腦血管痙攣、保護(hù)腦細(xì)胞。副作用同其他二氫吡啶類藥物類似。

新藥米貝地爾，被證實(shí)對(duì)t通道的作用是對(duì)l通道作用的30-100倍，具有更高度的血管選擇性，可擴(kuò)張冠脈緩解心絞痛，且可減慢心率〔無(wú)反射性心動(dòng)過(guò)速〕，無(wú)負(fù)性肌力作用，副作用小。特別適用于高血壓合并冠心病及心力衰竭病人。同時(shí)此藥因可以抑制蛋白激酶c〔pkc〕阻斷了細(xì)胞增殖信號(hào)，故可強(qiáng)烈抑制平滑肌細(xì)胞增殖和血管重塑。并且可阻斷去甲腎上腺素及內(nèi)皮素的縮血管作用。但此藥在逆轉(zhuǎn)左室肥厚及保護(hù)腎功能方面稍遜于依那普利〔acei類〕。依拉地平：其血管選擇性為二氫吡啶類鈣拮抗劑中對(duì)鈣通道結(jié)合部位87研究說(shuō)明鈣拮抗劑〔非二氫吡啶類〕也有心梗后的保護(hù)作用。因此在一些歐洲國(guó)家，當(dāng)β受體阻滯劑是禁忌時(shí)，選用維拉帕米不僅可以降壓，還有減少再梗死發(fā)生的作用。有霸道認(rèn)為，如果無(wú)肺淤血，地爾硫罩也可用于梗死后的患者。但二氫吡啶類用于梗死后患者應(yīng)慎重。老年高血壓病人經(jīng)鈣拮抗劑長(zhǎng)期治療能明顯降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率，其作用大小似乎與利尿劑或β受體阻滯劑相似。syst-chINA的結(jié)果說(shuō)明使用鈣拮抗劑的冠心病發(fā)病率和死亡率低于撫慰劑組。

研究說(shuō)明鈣拮抗劑〔非二氫吡啶類〕也有心梗后的保護(hù)作用。因此在88由于缺乏鈣拮抗劑治療心衰療效的證據(jù)，該類藥物不宜用于心衰治療?？紤]用藥的平安性，即使用于治療心絞痛或高血壓，在大多數(shù)的心力衰竭病人應(yīng)防止使用大多數(shù)的鈣拮抗劑。在現(xiàn)有供臨床應(yīng)用的鈣拮抗劑中，只有氨氯地平和非洛地平有臨床試驗(yàn)顯示長(zhǎng)期用藥的平安性，氨氯地平對(duì)生存率無(wú)不利影響。伴有高血壓或心絞痛的病人，在ACE抑制劑和利尿劑根底上，可加用長(zhǎng)效鈣拮抗劑〔非洛地平或氨氯地平〕，對(duì)生存率的影響與撫慰劑沒(méi)有區(qū)別。特別是嚴(yán)重的自發(fā)性或變異性；心絞痛病情難以控制時(shí)，可選用鈣拮抗劑，以心臟抑制作用小的藥物為佳。心衰合并快速房顫房撲時(shí)可選用地爾硫卓短期給藥。但應(yīng)指出該藥對(duì)左室功能的影響個(gè)體差異較大，應(yīng)用時(shí)應(yīng)密切觀察副作用的發(fā)生由于缺乏鈣拮抗劑治療心衰療效的證據(jù)，該類藥物不宜用于心衰治療89根椐藥物對(duì)鈣通道的選擇性分為二類：〔一〕選擇性鈣拮抗藥1.苯烷胺類(phenylalkylamine)：維拉帕米、加洛帕米等2.二氫吡啶類(dihydropyridines，DHP)：硝苯地平、氨氯地平等。3.苯硫卓類〔benzothiazepine〕：地爾硫卓等〔二〕非選擇性鈣拮抗藥4.二苯哌嗪類(biphenylpiperazines)：桂利嗪、氟桂利嗪5.普尼拉明類：普尼拉明等6.其它類：哌克昔林等根椐藥物對(duì)鈣通道的選擇性分為二類：90一、藥理作用(一)對(duì)心肌的作用1.負(fù)性肌力作用可明顯降低心肌收縮性,即興奮-收縮脫偶聯(lián)作用，從而降低心肌的耗氧量。一、藥理作用912.負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用以維拉帕米和地爾硫卓作用最強(qiáng)，硝苯地平對(duì)竇房結(jié)和房室結(jié)的作用弱，因其擴(kuò)血管作用強(qiáng)，整體情況下能反射性加快心率。2.負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用以維拉帕米和地爾硫卓作用最923.對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用心肌缺血時(shí)，其能量代謝發(fā)生障礙，使心肌細(xì)胞各項(xiàng)功能減退，又由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，而使細(xì)胞內(nèi)鈣蓄積形成鈣超負(fù)荷，最終引起細(xì)胞凋亡。 鈣拮抗藥可減少胞內(nèi)的鈣量從而防止細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生保護(hù)心肌作用。

3.對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用93(二)對(duì)血管的作用擴(kuò)張血管。可明顯舒張動(dòng)脈，降低血壓，對(duì)靜脈影響較小。對(duì)冠狀動(dòng)脈較為敏感，能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，解除冠脈痙攣、增加冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，使缺血區(qū)血流量增加。也能擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，改善腦組織的缺血缺氧現(xiàn)象。(二)對(duì)血管的作用94(三)對(duì)其它平滑肌的作用

鈣拮抗藥可明顯松弛支氣管，還能減少組織胺釋放和LTD4的合成，減少支氣管粘液的分泌，故可防治哮喘。較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌(三)對(duì)其它平滑肌的作用

95(四)改善組織血流的作用1.抑制血小板聚集鈣拮抗藥可影響血小板第一時(shí)相的可逆性聚集和第二時(shí)相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。(四)改善組織血流的作用962.增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘滯度正常時(shí)紅細(xì)胞有良好的變形能力，能縮短其直徑而順利通過(guò)毛細(xì)血管，保持正常血液粘滯度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)鈣含量增多時(shí)，其變形能力降低，血液粘滯度增高易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥降低紅細(xì)胞的鈣含量，降低循環(huán)阻力，并能改善組織血液供給，長(zhǎng)期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的開展。2.增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘滯度97(五)其它作用1. 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用鈣參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程，如平滑肌增生、脂質(zhì)沉積和纖維化，鈣通道阻滯藥可干擾這些過(guò)程而發(fā)揮作用。(五)其它作用982.抑制多種內(nèi)分泌腺的作用較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能,如抑制催產(chǎn)素、加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素及胰島素、醛固酮的分泌。還能抑制去甲腎上腺素的釋放。

2.抑制多種內(nèi)分泌腺的作用99一、選擇性Ca2+拮抗藥

作用于L-型Ca2+通道

1、苯烷胺類phenylalkylamines：維拉帕米

verapamil

2、二氫吡啶類dihydropuridines：硝苯地平

nifedipine

3、苯硫卓類benzothiazepine：地爾硫卓

diltiazem二、非選擇性Ca2+拮抗藥

1、二苯哌嗪類：桂利嗪、氟桂利嗪等

2、普尼拉明類：普尼拉明等

3、其它類：哌克昔林等一、選擇性Ca2+拮抗藥作用于L-型Ca2+通道100阻滯L型鈣通道→Ca2+內(nèi)流↓→細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓1.

對(duì)心肌的作用

(1)負(fù)性肌力作用

抑制興奮收縮偶聯(lián)--心肌收縮力↓--耗氧量↓；擴(kuò)血管作用--心后負(fù)荷↓--耗氧量進(jìn)一步↓

(2)負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)—4相自發(fā)除極速率↓,竇房結(jié)自律性↓,心率↓—0相除極↓--傳導(dǎo)↓ERP↑:用于室上性心動(dòng)過(guò)速

阻滯L型鈣通道→Ca2+內(nèi)流↓→細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓—4相101(3)保護(hù)心肌缺血心肌缺血缺氧胞內(nèi)Ca2+激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等心肌細(xì)胞壞死Ca2+拮抗藥保護(hù)機(jī)制：

負(fù)性肌力、頻率：→心肌耗02↓

血管擴(kuò)張→后負(fù)荷↓→耗02↓

減少細(xì)胞內(nèi)鈣量→避免細(xì)胞壞死但有資料不支持，提出有↑心梗的危險(xiǎn)(3)保護(hù)心肌缺血心肌缺血缺氧胞內(nèi)Ca2+激活磷脂酶1022.對(duì)血管的舒張作用Ca2