百草枯中毒診斷與治療

百草枯中毒診斷與治療“泰山專(zhuān)家共識(shí)”2015-05-31百草枯中毒是當(dāng)前嚴(yán)重影響我國(guó)人民群眾身體健康的中毒性疾病，目前尚無(wú)特效解毒藥，具有很高的病死率。近年來(lái)關(guān)于百草枯中毒的基礎(chǔ)與臨床研究國(guó)內(nèi)外已經(jīng)取得了部分進(jìn)展，但是對(duì)于中、重度百草枯中毒的救治仍然沒(méi)有形成突破。山東大學(xué)齊魯醫(yī)院在百草枯中毒救治“齊魯方案”(QiluScheme)的基礎(chǔ)上，深入研究最新臨床證據(jù)，廣泛征求國(guó)內(nèi)知名專(zhuān)家的意見(jiàn)，參考專(zhuān)家組編寫(xiě)的全國(guó)統(tǒng)編教材《急診醫(yī)學(xué)》《預(yù)防醫(yī)學(xué)》“百草枯中毒”有關(guān)章節(jié)及國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《職業(yè)性急性百草枯中毒的診斷》(GBZ246—2013)，提出百草枯中毒診斷與治療“泰山專(zhuān)家共識(shí)”(簡(jiǎn)稱(chēng)“泰山共識(shí)”)征求意見(jiàn)稿。2013年11月1～3日，第三屆全國(guó)百草枯農(nóng)藥中毒學(xué)術(shù)會(huì)議在山東省濟(jì)南市召開(kāi)，百草枯中毒診斷與治療“泰山專(zhuān)家共識(shí)”征求意見(jiàn)稿經(jīng)修訂后獲大會(huì)通過(guò)。1概念急性百草枯中毒(acuteparaquatpoisoning)是指短時(shí)間接觸較大劑量或高濃度百草枯后出現(xiàn)的以急性肺損傷為主，伴有嚴(yán)重肝腎損傷的全身中毒性疾病，口服中毒患者多伴有消化道損傷，重癥患者多死于呼吸衰竭或多臟器功能衰竭。20世紀(jì)50年代末，百草枯的除草作用首次被發(fā)現(xiàn)，1962年市場(chǎng)上開(kāi)始出現(xiàn)百草枯產(chǎn)品。由于百草枯中毒沒(méi)有特效解毒劑，所以病死率很高?？诜詺⑹俏覈?guó)百草枯中毒的主要原因。臨床也有誤食被百草枯污染的蔬菜導(dǎo)致中毒的病例，兒童百草枯中毒主要是將百草枯藥液當(dāng)做飲料誤服所致，職業(yè)活動(dòng)中的百草枯中毒主要是百草枯藥液經(jīng)皮膚黏膜接觸吸收所致。2毒理學(xué)特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制百草枯為聯(lián)吡啶類(lèi)化合物，分子式C12H14N2C12，大鼠經(jīng)口LD50為100mg/kg，盡管在毒理學(xué)分類(lèi)上被列為中等毒性毒物，但由于具有很高的病死率，臨床上應(yīng)列為劇毒毒物。肺是百草枯中毒損傷的主要靶器官之一，它同時(shí)會(huì)造成嚴(yán)重的肝腎損害。百草枯中毒晚期則出現(xiàn)肺泡內(nèi)和肺間質(zhì)纖維化，稱(chēng)為“百草枯肺”，是急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的一種變異形式。百草枯在體內(nèi)很少降解，常以原形隨糞、尿排出，少量經(jīng)乳汁排出。目前關(guān)于其機(jī)制的研究主要有以下幾個(gè)方面:（1）百草枯對(duì)機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)的毒性作用，百草枯毒性的主要分子機(jī)制是對(duì)機(jī)體氧化-還原系統(tǒng)的破壞和細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。（2）百草枯引起的細(xì)胞因子變化，細(xì)胞因子在百草枯中毒大鼠急性肺損傷致肺纖維化中可能起關(guān)鍵的作用。（3）百草枯引起的基因表達(dá)變化，基因表達(dá)改變可能會(huì)成為以后百草枯中毒肺損傷的研究方向之一。（4）百草枯肺損傷可能與聯(lián)吡啶陽(yáng)離子產(chǎn)生胞內(nèi)鈣超載有關(guān)。（5）內(nèi)皮素可能與百草枯中毒導(dǎo)致的多器官功能衰竭有關(guān)，可作為評(píng)價(jià)多器官功能衰竭程度的臨床指標(biāo)之一。3臨床表現(xiàn)3.1潛伏期根據(jù)接觸途徑和劑量不同，潛伏期可從數(shù)分鐘到數(shù)天。口服量大者即刻出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀。根據(jù)接觸途徑和劑量不同，潛伏期可從數(shù)分鐘到數(shù)天。口服量大者即刻出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀。3.2呼吸系統(tǒng)肺為主要靶器官，呼吸系統(tǒng)損害的表現(xiàn)最為突出，主要有胸悶、氣短、低氧血癥、進(jìn)行性呼吸困難，嚴(yán)重者1～3d內(nèi)可迅速出現(xiàn)肺水腫及肺炎表現(xiàn)，可因ARDS、MODS致死。7d后存活患者其病情變化以進(jìn)行性肺滲出性炎性病變和纖維化形成、呼吸衰竭為主，21d后肺纖維化進(jìn)展減慢，但仍有不少患者3周后死于肺纖維化引起的呼吸衰竭。有些患者早期可無(wú)明顯癥狀或僅有其他臟器損害表現(xiàn)，在數(shù)日后可迅速出現(xiàn)遲發(fā)性肺水腫及炎癥表現(xiàn)，往往預(yù)后不良。3.3消化系統(tǒng)損害胃腸道及肝膽為主要靶器官，主要表現(xiàn)為口咽部及食管灼傷，惡心、嘔吐、腹痛，甚至出現(xiàn)嘔血、便血，個(gè)別患者出現(xiàn)食管黏膜表層剝脫癥。肝損害表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高及黃疸等。3.4泌尿系統(tǒng)損害腎臟為主要靶器官，腎功損害早于肺損害，中毒數(shù)小時(shí)后即可出現(xiàn)蛋白尿及血肌酐和尿素氮升高，嚴(yán)重者出現(xiàn)急性腎衰竭，但無(wú)尿者并不多見(jiàn)。3.5免疫系統(tǒng)免疫器官可能為主要靶器官，突出表現(xiàn)為局部臟器及全身炎癥反應(yīng)。3.6循環(huán)系統(tǒng)損害心臟為靶器官，主要表現(xiàn)胸悶、心悸，心電圖可有T波及ST—T改變、心律失常等。3.7神經(jīng)系統(tǒng)損害多見(jiàn)于嚴(yán)重中毒患者，腦為靶器官，重癥患者表現(xiàn)為意識(shí)障礙。3.8血液系統(tǒng)損害骨髓為非靶器官，中毒早期即可出現(xiàn)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞增高。血小板減少可能與血液凈化有關(guān)，個(gè)別病人可出現(xiàn)急性造血功能停滯。3.9內(nèi)分泌系統(tǒng)甲狀腺可能為非靶器官，但部分患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退。3.10運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)骨骼及肌肉為非靶器官個(gè)別患者隨診出現(xiàn)遠(yuǎn)期股骨頭壞死，可能與激素的使用有關(guān)。3.11局部表現(xiàn)皮膚污染可引起接觸性皮炎，甚至出現(xiàn)灼傷性損害，有不少經(jīng)皮膚接觸吸收后引起肺纖維化改變甚至致死的病例報(bào)告。眼污染百草枯后可出現(xiàn)刺激癥狀及結(jié)膜或角膜灼傷。4輔助檢查4.1常規(guī)檢查血常規(guī)檢查可以出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，早期尿常規(guī)檢查即可有尿蛋白陽(yáng)性。肝臟丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷丙?；D(zhuǎn)肽酶可升高，總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素均可升高。腎損傷時(shí)血肌酐、尿素氮、胱抑素可明顯升高，嚴(yán)重的低鉀血癥是百草枯中毒常見(jiàn)的電解質(zhì)紊亂之一。動(dòng)脈血?dú)夥治隹捎醒醴謮航档?，二氧化碳分壓也可降低或正?！?.2毒物分析可行血液、尿液百草枯測(cè)定，注意樣本要保存在塑料試管內(nèi)，不可用玻璃試管。血液、尿液百草枯濃度測(cè)定可采用高效液相色譜法、高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用方法定量測(cè)定。尿液百草枯也可采用碳酸氫鈉-連二亞硫酸鈉定性及半定量快速檢測(cè)方法。根據(jù)我們實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，血液百草枯濃度精確定量超過(guò)0.5μg/ml或尿液快速半定量檢測(cè)百草枯濃度超過(guò)30μg/ml提示病情嚴(yán)重;血液百草枯濃度精確定量超過(guò)1.0μg/ml或尿液快速半定量檢測(cè)百草枯濃度超過(guò)100μg/ml提示預(yù)后不良。4.3肺部影像學(xué)及肺功能檢查肺HRCT早期以滲出性病變?yōu)橹?，中晚期出現(xiàn)肺纖維化表現(xiàn)。重癥患者可出現(xiàn)胸腔積液、縱隔及皮下氣腫、氣胸等。出現(xiàn)頑固性低氧血癥及呼吸衰竭者提示預(yù)后不良。肺功能檢查可作為患者治療終結(jié)出院及隨診時(shí)評(píng)估指標(biāo)，部分患者可留有限制性通氣障礙及小氣道病變表現(xiàn)。血D-二聚體升高可能與肺損傷相關(guān)，明顯升高者往往提示肺損傷較重。4.4心電圖檢查心電圖可有T波及ST—T改變、心律失常等表現(xiàn)。5診斷與鑒別診斷根據(jù)短期內(nèi)接觸較大劑量或高濃度的百草枯病史，出現(xiàn)以急性肺損傷為主，伴有嚴(yán)重肝腎損傷等多器官損害的臨床表現(xiàn)，參考血液或尿液中百草枯含量的測(cè)定，經(jīng)過(guò)綜合分析，排除其他原因所致的類(lèi)似疾病后即可診斷。職業(yè)性急性百草枯中毒的診斷參照《職業(yè)性急性百草枯中毒的診斷》(GBZ246—2013)進(jìn)行。非職業(yè)性百草枯中毒的診斷可參考GBZ246—2013及何鳳生院士推薦的百草枯中毒診斷分級(jí)方法。我們根據(jù)中毒病例臨床特點(diǎn)及毒物分析結(jié)果，提出和推薦如下百草枯中毒診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。輕度中毒:除胃腸道癥狀外，可有急性輕度中毒性腎病(見(jiàn)GBZ79—2013)，早期尿液快速半定量檢測(cè)(碳酸氫鈉-連二亞硫酸鈉法)百草枯濃度＜10μg/ml。中度中毒:在輕度中毒基礎(chǔ)上，具備下列表現(xiàn)之一者:(a)急性化學(xué)性肺炎(見(jiàn)GBZ73—2009)：(b)急性中度中毒性腎病(見(jiàn)GBZ79—2013);(c)急性輕度中毒性肝病(見(jiàn)GBZ59—2010)。早期尿液快速半定量檢測(cè)百草枯濃度10～30μg/ml。重度中毒:在中度中毒基礎(chǔ)上，具備下列表現(xiàn)之一者:(a)急性化學(xué)性肺水腫(見(jiàn)GBZ73—2009)：(b)急性呼吸窘迫綜合征(見(jiàn)GBZ73—2009)：(c)縱隔氣腫、氣胸(見(jiàn)GBZ73—2009)或皮下氣腫：(d)胸腔積液或彌漫性肺纖維化：(e)急性重度中毒性腎病(見(jiàn)GBZ79—2013)：(f)多器官功能障礙綜合征(見(jiàn)GBZ77—2002)：(g)急性中度或重度中毒性肝病(見(jiàn)GBZ59—2010)。早期尿液快速半定量檢測(cè)百草枯濃度＞30μg/ml。其他影響因素包括服毒后是否立即進(jìn)行催吐、服毒后至洗胃的時(shí)間間隔、服毒時(shí)是否空腹以及服毒后至正規(guī)治療的時(shí)間間隔等，在診斷時(shí)也應(yīng)該充分考慮。主要應(yīng)與其他除草劑如乙草胺、草甘膦等中毒鑒別，應(yīng)注意百草枯與其他除草劑混配中毒的可能。另外還應(yīng)與其他原因引起的肺間質(zhì)病變鑒別。6治療6.1現(xiàn)場(chǎng)急救一般治療接觸量大者立即脫離現(xiàn)場(chǎng)。皮膚污染時(shí)立即用流動(dòng)清水或肥皂水沖洗15min，眼污染時(shí)立即用清水沖洗10min，口服者立即給予催吐和洗胃，然后采用“白+黑方案”進(jìn)行全胃腸洗消治療，“白”即思密達(dá)(因漂白土無(wú)藥準(zhǔn)字號(hào)，以思密達(dá)替代)，“黑”即活性炭。具體方法:思密達(dá)30g溶于20％甘露醇250ml，分次服用，活性炭30g(粉劑)溶于20％甘露醇250ml，分次服用。首次劑量2h內(nèi)服完，第2天及以后分次服完即可。第3、4天甘露醇劑量減半，可加適量礦泉水稀釋。在沒(méi)有上述藥品的情況下，中毒早期現(xiàn)場(chǎng)給與適量泥漿水口服有助于改善預(yù)后。6.2早期的胃腸營(yíng)養(yǎng)及消化道損傷的處理口咽部及食管損傷往往在中毒2～3d后出現(xiàn)，早期以流質(zhì)飲食為主，除非患者有口咽部、食管?chē)?yán)重?fù)p傷及消化道出血，否則不建議禁食?？谇徽婢腥径喟l(fā)生在治療1周后，一旦發(fā)生可給予抗真菌藥物如制霉菌素局部治療。6.3積極開(kāi)展早期血液灌流血液灌流是清除血液中百草枯的有效治療手段。早期血液灌流可以迅速清除毒物，宜在洗胃后馬上進(jìn)行，6h內(nèi)完成效果較好，超過(guò)上述時(shí)限血液灌流仍可有效清除毒物。但是，由于百草枯經(jīng)胃腸道吸收快，且迅速分布到身體各組織器官，血液凈化較難減輕體內(nèi)各器官的百草枯負(fù)荷量，毒物檢測(cè)結(jié)果對(duì)血液灌流治療具有指導(dǎo)意義。目前尚無(wú)令人信服的臨床證據(jù)證明持續(xù)血液凈化及反復(fù)血漿置換有益。6.4糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是治療百草枯中毒的主要治療藥物，早期足量糖皮質(zhì)激素治療首選甲潑尼龍，重癥患者可給予甲潑尼龍每日500～1000mg沖擊治療，連用3～5d后，根據(jù)病情逐漸減量。6.5抗凝及抗氧化治療百草枯中毒可伴有肺部微循環(huán)障礙，血漿D-二聚體升高，因此積極給予抗凝治療有助于改善病情?？山o予低分子肝素5000U，皮下注射，每日1次。有出血傾向者暫緩使用。還原型谷胱甘肽可有效對(duì)抗百草枯的過(guò)氧化損傷，劑量2.4g，靜脈滴注，每日1次。6.6控制中毒性肺水腫中毒性肺水腫和重癥中毒性肺炎是百草枯中毒的主要死亡原因，肺纖維化是晚期死亡的主要原因。因此，積極控制中毒性肺水腫、治療重癥中毒性肺炎是搶救成功的關(guān)鍵之一。糖皮質(zhì)激素及抗氧化劑是治療中毒性肺水腫和中毒性肺炎的主要措施。6.7防治晚期肺纖維化，合理使用環(huán)磷酰胺傳統(tǒng)的加勒比方案包括環(huán)磷酰胺、地塞米松、呋塞米、維生素B和維生素C，但是鑒于百草枯中毒可以引起嚴(yán)重的肝腎損害，而環(huán)磷酰胺作為一種烷化劑具有明顯的肝腎毒性，重癥患者并沒(méi)有因?yàn)樵缙谑褂铆h(huán)磷酰胺而受益。目前對(duì)于百草枯中毒，特別是重度中毒是否使用環(huán)磷酰胺及何時(shí)使用尚存在不同意見(jiàn)。我們認(rèn)為肝腎功能恢復(fù)(一般2周)后，如果仍有肺損傷，可以使用環(huán)磷酰胺800mg，加入生理鹽水中靜脈滴注1次，1個(gè)月后根據(jù)肺CT情況決定是否重復(fù)使用。6.8合理氧療及機(jī)械通氣治療百草枯中毒吸氧可促進(jìn)氧自由基形成，加重百草枯引起的肺損傷，原則上不予吸氧。但對(duì)于血?dú)夥治鲅醴謮海?0mmHg或血氧飽和度＜70％的呼吸衰竭患者，應(yīng)該積極給與吸氧，可采用鼻導(dǎo)管、面罩等給氧方式。吸氧不能改善癥狀時(shí)可考慮機(jī)械通氣治療，包括無(wú)創(chuàng)通氣及有創(chuàng)通氣輔助呼吸。臨床上需要機(jī)械通氣治療的患者多預(yù)后不良。6.9治療肝腎損害及黃疸積極給予保肝、利膽治療，重視膽汁淤積性黃疸治療;積極給予保護(hù)腎功能治療，給予輸液、利尿改善循環(huán)等綜合治療。6.10糾正電解質(zhì)紊亂，維持酸堿平衡百草枯中毒往往出現(xiàn)嚴(yán)重的低鉀血癥，應(yīng)積極給予補(bǔ)鉀治療，可采用口服與靜脈滴注相結(jié)合的方式。對(duì)于其他電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)也應(yīng)積極對(duì)癥處理。6.11中醫(yī)藥及其他治療臨床實(shí)踐證實(shí)，中醫(yī)中藥在治療百草枯中毒中具有獨(dú)特的療效，丹參制劑、