工藝路線的設(shè)計選擇與改革培訓(xùn)課件

第一章工藝路線的設(shè)計、選擇與改革濟南大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院制藥工程專業(yè)楊鳳英第一章工藝路線的設(shè)計、選擇與改革濟南大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)一、概述化學(xué)制藥工藝學(xué)是研究藥物合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過程及實現(xiàn)其最優(yōu)化的一般途徑和方法的一門科學(xué)。研究對象：合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過程一、概述化學(xué)制藥工藝學(xué)一、概述化學(xué)制藥工藝學(xué)分析化學(xué)有機合成化學(xué)物理化學(xué)化工過程與設(shè)備有機化學(xué)藥物化學(xué)一、概述化學(xué)制藥工藝學(xué)分析化學(xué)有機合成化學(xué)物理化學(xué)化工過程與研究內(nèi)容：1）化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計和評價及選擇方法。2）化學(xué)合成制藥的工藝研究技術(shù)，反應(yīng)條件與影響因素是藥物工藝研究的主要任務(wù)。3）中試放大，生產(chǎn)工藝規(guī)程，安全生產(chǎn)技術(shù)。4）“三廢”防治。一、概述研究內(nèi)容：一、概述一、概述化學(xué)制藥工業(yè)的特點1）和人類生活休戚相關(guān)的，長盛不衰，長期高速發(fā)展的工業(yè)。2）以新藥研究與開發(fā)為基礎(chǔ)的工業(yè)。3）利潤比較高，專利保護周密，競爭激烈的工業(yè)。2.其在化學(xué)工業(yè)中地位第二或第三名。一、概述化學(xué)制藥工業(yè)的特點一、概述國外化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展的特征和趨勢新藥研究開發(fā)競爭加劇巨型企業(yè)增多。重視科技信息，開展預(yù)測及新藥評價工作。一、概述國外化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展的特征和趨勢我國化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展和前景仿制為主，現(xiàn)已行不通。創(chuàng)制，難度大。中國化學(xué)制藥工業(yè)出路在哪里？

“有所為，有所不為”方針加強中藥二次創(chuàng)新摒棄悲觀情緒，積極行動未來仍屬于中國一、概述我國化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展和前景一、概述一、概述全合成－化學(xué)合成藥物一般由結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。半合成—由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得?；瘜W(xué)制藥工藝上，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成路線稱為該藥物的工藝路線或技術(shù)路線。一、概述全合成－化學(xué)合成藥物一般由結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一、概述理想的藥物工藝路線

1）化學(xué)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；

2）需要的原輔材料少而易得，量足；

3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；

4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒；

5）設(shè)備要求不苛刻；

6）三廢少，易于治理

7）操作簡便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；

8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟效益最好。技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟合理一、概述理想的藥物工藝路線技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟合理一、概述藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計和選擇的一般程序：

1）必須先對類似的化合物進(jìn)行國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作。

2）優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進(jìn)，操作條件切實可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線。

3）寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對比試驗）一、概述藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計和選擇的一般程序：二、文獻(xiàn)查閱內(nèi)容1．藥理和臨床試驗的情況，包括藥理作用、藥物代謝及其特點和適應(yīng)癥，臨床治療效果、毒性和副作用，劑型、劑量和用法，以及與同類其他藥物相比較的優(yōu)缺點等。2．國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表的各種合成路線和制備方法，包括有關(guān)原輔材料的來源、制備等。二、文獻(xiàn)查閱內(nèi)容1．藥理和臨床試驗的情況，包括藥理作用、藥物3．有關(guān)各步化學(xué)反應(yīng)的原理、技術(shù)條件、影響因素和操作方法。尤其對于有希望用于工業(yè)生產(chǎn)的合成路線中每一步化學(xué)反應(yīng)和所需的重要設(shè)備，如耐高溫、高壓、高真空以及深度冷凍等特殊要求的設(shè)備問題等，更應(yīng)詳細(xì)查閱。二、文獻(xiàn)查閱內(nèi)容3．有關(guān)各步化學(xué)反應(yīng)的原理、技術(shù)條件、影響因素和操作方法。尤4．原輔材料、中間體和產(chǎn)物的理化性質(zhì)，包括光譜數(shù)據(jù)、化工常數(shù)以及各種有毒物質(zhì)的毒性作用和防護方法等。對于文獻(xiàn)中尚無記載者，必要時應(yīng)列人試驗研究計劃內(nèi)進(jìn)行測定。5．產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法以及原輔材料和中間體的規(guī)格、要求等，有些新藥和新產(chǎn)品文獻(xiàn)上尚無規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)擬定分析研究項目。二、文獻(xiàn)查閱內(nèi)容4．原輔材料、中間體和產(chǎn)物的理化性質(zhì)，包括光譜數(shù)據(jù)、化工常數(shù)第一節(jié)工藝路線的設(shè)計第一節(jié)工藝路線的設(shè)計一藥物工藝路線設(shè)計的意義1）滿足含量少的具有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物的需求2）根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價值的藥物，必須及時申請專利和進(jìn)行化學(xué)合成與工藝設(shè)計研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。3）引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進(jìn)與革新。一藥物工藝路線設(shè)計的意義1）滿足含量少的具有生物活性和醫(yī)療

在設(shè)計藥物的合成路線時，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點，采取相應(yīng)的設(shè)計方法。1）對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體及部位剖析時，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團，進(jìn)而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。二、藥物結(jié)構(gòu)剖析方法在設(shè)計藥物的合成路線時，首先應(yīng)從剖析藥物的化2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；4）功能基的引入、變換、消除與保護；5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。二、藥物結(jié)構(gòu)剖析方法2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca2＋●H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬鈣苯丙酸類抗炎藥共同化學(xué)結(jié)構(gòu)特點為2位芳香基取代丙酸CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3

藥物工藝路線設(shè)計的主要方法有：類型反應(yīng)法、倒推法、逐步綜合法、模擬類推法、光學(xué)異構(gòu)體拆分法等。三、藥物工藝路線設(shè)計方法藥物工藝路線設(shè)計的主要方法有：類型反應(yīng)法、倒推法（一）類型反應(yīng)法

類型反應(yīng)法——指利用常見的典型有機化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計。主要包括各類有機化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換。保護的合成反應(yīng)單元。對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計。

（一）類型反應(yīng)法類型反應(yīng)法——指利用常見的典型（一）類型反應(yīng)法例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應(yīng)形成。（一）類型反應(yīng)法例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）

此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應(yīng)用了Grignard試劑，需要嚴(yán)格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路Friedel－Crafts反應(yīng)線路2

此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點：要用鄰氯甲苯進(jìn)行氯化制得。這一步反應(yīng)要引進(jìn)三個氯原子，反應(yīng)溫度較高，且反應(yīng)時間長，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。Friedel－Crafts反應(yīng)線路2此法合成路線線路3

本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反應(yīng)來合成關(guān)鍵中間體2－5。盡管此路線長，但是實踐證明：不僅原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應(yīng)的缺點，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts線路3本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)（二）倒推法所謂倒推法就是從最終產(chǎn)品的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，以藥物的最后一個結(jié)合點考慮前一步的中間體是什么，并經(jīng)過什么反應(yīng)得到最終產(chǎn)物；接著再從這中間體的結(jié)合點考慮其前一步的中間體是什么和利用什么反應(yīng)得到的。如此繼續(xù)推導(dǎo)上去，直到最初一步是可購得的化工原料為止。C－N，C—S，C—O等碳雜鍵（二）倒推法所謂倒推法就是從最終產(chǎn)品的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，以藥物的例：乙胺嘧啶的合成

根據(jù)嘧啶的合成規(guī)律，嘧啶環(huán)中有易形成的C-N鍵，故可采用N-C-N與C-C-C兩部分通過縮合反應(yīng)而得。例：乙胺嘧啶的合成根據(jù)嘧啶的合成規(guī)律，嘧啶環(huán)中有易形成的C1、嘧啶環(huán)的合成

-丙?；?對氯苯乙腈

1、嘧啶環(huán)的合成-丙?；?對氯2、-丙?；?對氯苯乙腈的合成

2、-丙?；?對氯苯乙腈的合成（三）逐步綜合法逐步綜合法即將藥物分子從易拆鍵處拆開分為兩個（或兩個以上）部分，首先分別合成出這兩部分（即中間體），然后將它們連接起來包括基本骨架的構(gòu)成、功能基的生成與轉(zhuǎn)化

（三）逐步綜合法逐步綜合法即將藥物分子從易拆鍵處拆開分為兩個1、基本骨架的構(gòu)成芳香環(huán)，可采用苯或苯的衍化物或同系物為原料合成。對于雜環(huán)化合物，一是以天然來源（如吡啶)，二是采用縮合方式或環(huán)合方式來合成，而接合部位選在碳原子與雜原子結(jié)合點處。骨架是脂鏈化合物或脂環(huán)化合物，C-C鍵形成的化學(xué)反應(yīng)1、基本骨架的構(gòu)成芳香環(huán)，可采用苯或苯的衍化物或同系物為原料生成碳-碳鍵的反應(yīng)可分為四類：1、親電-親核反應(yīng)2、加成環(huán)合反應(yīng)（如迪爾斯-阿爾德反應(yīng)等）3、轉(zhuǎn)位反應(yīng)[如阿恩特-艾斯特爾特（Arndt-Eistert)反應(yīng)等）4、氧化還原反應(yīng)（如丙酮被鎂汞齊還原為片吶醇的反應(yīng)等）。其中尤以親電-親核反應(yīng)應(yīng)用最多。生成碳-碳鍵的反應(yīng)可分為四類：例1：維生素A的合成例1：維生素A的合成工藝路線的設(shè)計選擇與改革培訓(xùn)課件例2：己烷雌酚合成

對稱分子例2：己烷雌酚合成對稱分子例3：地衣酸的合成例3：地衣酸的合成2、功能基的生成與轉(zhuǎn)化(1)功能基的定位(a）鄰位效應(yīng)通過取代基的掩蔽作用，減少鄰位體的生成，增加高比例對位體。

氯霉素2、功能基的生成與轉(zhuǎn)化(1)功能基的定位例2：安妥明的合成

老工藝?yán)?：安妥明的合成老工藝新工藝新工藝（b）引人臨時基團

事先在原有取代基的對位臨時引入某種基團以占據(jù)該位置后，使取代反應(yīng)發(fā)生在鄰位，然后再將臨時占據(jù)的基團除去，便得到所需要的化合物。一般采用磺化法引人磺酸基，達(dá)到目的后，再在酸性下加熱將其從苯環(huán)上脫除。（b）引人臨時基團例1：鄰苯二胺的合成例1：鄰苯二胺的合成例2：甲氧芐胺嘧啶的合成例2：甲氧芐胺嘧啶的合成（2）功能基的活化a、親電取代反應(yīng)反應(yīng)物分子中若有供電基團時，則反應(yīng)部位的電子密度增大，有利于親電取代反應(yīng)的進(jìn)行；反之，若有吸電基團存在時，則不利于親電反應(yīng)。另一方面，從親電試劑看來，它的正電性越大，則進(jìn)攻能力越強。（2）功能基的活化例：對硝基--乙酰氨基苯乙酮

例：對硝基--乙酰氨基苯乙酮(b)親核取代反應(yīng)采取增強反應(yīng)中心碳原子的正電性或增強親核試劑的負(fù)電性兩種方法活化功能基，以提高反應(yīng)速率和收率。

(b)親核取代反應(yīng)例：3-氯二苯胺的合成

例：3-氯二苯胺的合成（c）-碳原子上氫的反應(yīng)活性

用-氫原子的反應(yīng)活性，并考慮它們的合成途徑和反應(yīng)方法。有時反應(yīng)活性較低，則需增強，有時反應(yīng)活性過強，則需采取適當(dāng)措施加以抑制。（c）-碳原子上氫的反應(yīng)活性例1：甲氧芐氨嘧啶(TMP)合成

氰乙酸酯較用丙二酸酯為好，這不僅由于前者的氫原子的反應(yīng)活性較后者的為高，反應(yīng)收率可達(dá)94％，而且在以后酯基的轉(zhuǎn)變上也較用后者為簡便。

例1：甲氧芐氨嘧啶(TMP)合成氰乙酸酯例2：對硝基--乙?；?羥甲基苯丙酮

副產(chǎn)物例2：對硝基--乙?；?羥甲基苯丙酮副產(chǎn)物（d）催化劑（e）改變反應(yīng)條件（3）功能基的保護（4）多個功能基的引入考慮基團間的電子效應(yīng)和立體效應(yīng)的相互影響以及依次引入時的基團保護問題。（d）催化劑例：三尖杉酯堿側(cè)鏈的合成

側(cè)鏈分子中有五個功能基，其中C2上的甲基和醇羥基可由鹵甲烷制成的格氏試劑與C2上的羰基進(jìn)行反應(yīng)而得；而C5上的羥基與乙酸甲酯基可由C5上的羰基的化合物與鹵代乙酸甲酯通過列福爾馬斯基反應(yīng)得到。例：三尖杉酯堿側(cè)鏈的合成側(cè)鏈分子中有五個功能基

羧基上R的引入可通過酯化反應(yīng)完成。

C2羰基的形成可考慮采用C2為羰基的化合物為起始原料，而C2的羰基與C5的羰基可利用C4上-氫原子的反應(yīng)活性與草酸二乙酯通過克萊森縮合反應(yīng)生成。這里還存在功能基保護問題。例：三尖杉酯堿側(cè)鏈的合成羧基上R的引入可通過酯化反應(yīng)完成。例：三尖杉酯工藝路線的設(shè)計選擇與改革培訓(xùn)課件(5)功能基的轉(zhuǎn)化(a)氨基的轉(zhuǎn)化(b)羧基的轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化成羧酸衍生物，如酯、酰氯、酰胺及酐等。而轉(zhuǎn)變的一些基團還可進(jìn)一步變成醇基、醛基、氨基等基團。(5)功能基的轉(zhuǎn)化(c)鹵素的轉(zhuǎn)化(c)鹵素的轉(zhuǎn)化(d)氯甲基的轉(zhuǎn)化不僅增加一個碳原子，還可將氯原子轉(zhuǎn)變-OH，-CN，-CHO，-NHZ以及H等功能基。(d)氯甲基的轉(zhuǎn)化（四）模擬類推法鹽黃連素工藝路線的設(shè)計就是模擬巴馬汀的合成方法做出;它們都具有母核二苯并[a,g]喹啉，含有異喹啉環(huán)的特點。（四）模擬類推法鹽黃連素工藝路線的設(shè)計就是模擬巴馬汀的合成方原工藝原工藝巴馬汀的合成

巴馬汀的合成新工藝新工藝

在應(yīng)用模擬類推法設(shè)計藥物工藝路線時，還必需和已有的方法對比，并注意對比類似化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)活性的差異。模擬類推法的要點在于類比和對有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。如諾氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin)的合成工藝路線比較。在應(yīng)用模擬類推法設(shè)計藥物工藝路線時，還必工藝路線的設(shè)計選擇與改革培訓(xùn)課件工藝路線的設(shè)計選擇與改革培訓(xùn)課件

近年來工藝路線有較大改進(jìn)，由2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯為起始原料。近年來工藝路線有較大改進(jìn)，由2-氯-4-氨基第二節(jié)立體化學(xué)控制與不對稱合成第二節(jié)立體化學(xué)控制與不對稱合成1）遵循一定規(guī)則，把與手性中心相連的四個原子或原子團（a，b，c，d）確定一個次序，如a>b>c>d。2）將次序最小的基團（d）指向離開我們的方向（對面），然后觀察剩余基團的排列。沿最優(yōu)先基團a到b到c，如果是順時針方向排列，則為R型（右），反之S型（左）。一、R,S命名規(guī)則1）遵循一定規(guī)則，把與手性中心相連的四個原子或原子團（a，b1）異構(gòu)體具有相同的活性，如布洛芬，少見。2）異構(gòu)體各有不同的生物活性，如鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬;其對映體諾夫特則為鎮(zhèn)咳藥，少見。3）一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體無效，這種情況最常見。4）其中一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體可致不良副作用，例如左旋多巴（Levodopa）的D－異構(gòu)體就與細(xì)胞減少癥有關(guān)；左旋咪唑的D－異構(gòu)體與嘔吐的副反應(yīng)有關(guān)。二、藥物手性對映體活性1）異構(gòu)體具有相同的活性，如布洛芬，少見。二、藥物手性對映體1）不對稱合成難度較大2）拆分難度相對容易，目前的主要手段。它可分為四種方法：

1）播種結(jié)晶法。

2）形成非對稱異構(gòu)體結(jié)晶拆分法

3）微生物或酶作用下的不對稱分解法

4）色譜分離法三、手性控制1）不對稱合成難度較大三、手性控制四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分1．非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法本法對外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固體溶液均可適用。它是利用消旋體的化學(xué)性質(zhì)使其與某一光學(xué)活性試劑（即光學(xué)拆分劑）作用以生成兩種非對映體，然后利用這兩種物質(zhì)的某些理化性質(zhì)（如溶解度、熔點和旋光度等）的差異，通常是利用溶解度的差異，將它們分離；然后再脫去拆分劑，便可分別得到左旋體(-)或右旋體(+).四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分1．非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法光學(xué)拆分劑的選擇可根據(jù)下列幾點進(jìn)行：（a）拆分劑必須是易與消旋體形成非對映體，同時又易于被除去者。（b）拆分劑與消旋體形成的兩種非對映異構(gòu)體之間的溶解度性質(zhì)差別越大越有利于拆分。（c）拆分劑必須是來源方便，價格低廉，而在拆分后又能接近定量地回收，反復(fù)使用者。（d）拆分劑的光學(xué)純度以用高純度者為宜。四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

1、非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法光學(xué)拆分劑的選擇可根據(jù)下列幾點進(jìn)行：四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

1用于拆分消旋酸的堿類拆分劑有麻黃堿、假麻黃堿、士的寧、馬錢子堿、奎寧、辛可尼定等旋光性生物堿，以及合成的-苯基乙胺、1-苯基-2-氨基丙烷、薄荷胺以及L-（＋）-氨基醇等。用于拆分消旋堿的酸類拆分劑有樟腦-10-磺酸、酒石酸及其二乙酰、二苯甲酰等衍生物、蘋果酸、吡咯酮-5-羧酸，阿糖酸、扁桃酸等。四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

1、非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法用于拆分消旋酸的堿類拆分劑有麻黃堿、假麻黃堿、士的寧、馬錢子

在消旋體過飽和溶液中加人其中一種（左旋或右旋）純單旋體作為晶種使同種旋光體析晶，迅速過濾，再往濾液中加人一定量消旋體，則溶液中的另種對映體（右旋或左旋）達(dá)到過飽和，一經(jīng)冷卻，該單旋體便結(jié)晶析出，如此反復(fù)操作，便可連續(xù)拆分交叉獲得左旋體和右旋體。四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

2、誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法在消旋體過飽和溶液中加人其中一種（左旋或右旋）純誘導(dǎo)結(jié)晶法僅適用于兩種對映晶獨立存在的消旋混合物的光學(xué)拆分。本法所用的溶劑有水，水-鹽酸，水-甲酸銨，甲醇-水，異丙醇-水等。四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

2、誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法誘導(dǎo)結(jié)晶法僅適用于兩種對映晶獨立存在的消旋混合物的光學(xué)拆分。四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

3、消旋混合物的判定熔點曲線法四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

3、消旋混合物的判定熔點曲線法溶解度曲線法四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

3、消旋混合物的判定溶解度曲線法四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

3、消旋混合物的判定結(jié)晶水判斷法是分別測定消旋體與其相應(yīng)單旋體中結(jié)晶水的含量，如果兩者結(jié)晶水的含量相同，則表示該消旋體為消旋混合物。密度判別法是分別測定消旋體與其相應(yīng)單旋體的密度，如果兩者相同，則該消旋體也是消旋混合物。測定紅外光譜結(jié)晶學(xué)方法四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

3、消旋混合物的判定結(jié)晶水判斷法是分別測定消旋體與其相應(yīng)單旋體中結(jié)晶水的含量

五、不對稱轉(zhuǎn)化

是指光學(xué)不穩(wěn)定的一對消旋體，在某種手征性的影響下，受到立體化學(xué)的不均一作用，在這兩種光學(xué)異構(gòu)體的立體構(gòu)型達(dá)到平衡以前，發(fā)生了向一方轉(zhuǎn)化的變化現(xiàn)象。

五、不對稱轉(zhuǎn)化是指光學(xué)不穩(wěn)定的一對消旋例1：苯絲氨酸的合成

蘇型（唯一產(chǎn)物）赤型例1：苯絲氨酸的合成蘇型（唯一產(chǎn)物）例2：吐根堿原料－苯并喹嗪的合成

兩個手征性中心（C3、C11）一對消旋體例2：吐根堿原料－苯并喹嗪的合成兩個手征性中心（C3、C1工藝路線的設(shè)計選擇與改革培訓(xùn)課件六、不對稱誘導(dǎo)（一）利用反應(yīng)物本身手征性中心的不對稱誘導(dǎo)天然吐根堿的合成六、不對稱誘導(dǎo)（一）利用反應(yīng)物本身手征性中心的不對稱誘導(dǎo)工藝路線的設(shè)計選擇與改革培訓(xùn)課件克拉姆（Cram）的不對稱誘導(dǎo)經(jīng)驗規(guī)則用途：分子中手征性中心相鄰處為羰基的化合物，在對羰基進(jìn)行加成，還原以及格氏反應(yīng)等以引進(jìn)一個新的手征性中心時克拉姆（Cram）的不對稱誘導(dǎo)經(jīng)驗規(guī)則用途：分子中手征性中心內(nèi)容：若化合物分子中的羰基與手征性中心相鄰，并位于手征性中心上的兩個比較小基團（M,S）的中間的構(gòu)型狀態(tài)，則進(jìn)入基從障礙最小的S基團一側(cè)向雙鍵接近。若（X）為消旋體（Xa和Xb）時則占優(yōu)勢地生成一對旋光異構(gòu)體（Ⅺ）和(Ⅻ)。而另一對非對映異構(gòu)體的生成量卻很少?？死罚–ram）的不對稱誘導(dǎo)經(jīng)驗規(guī)則內(nèi)容：若化合物分子中的羰基與手征性中心相鄰，并位于手征性中心(二)利用反應(yīng)物本身剛體結(jié)構(gòu)的不對稱誘導(dǎo)具有環(huán)狀或雙鍵的剛體結(jié)構(gòu)化合物，由于其分子不能自由旋轉(zhuǎn)而產(chǎn)生空間構(gòu)型上的差異，在化學(xué)反應(yīng)中常能導(dǎo)致占優(yōu)勢地生成一定的立體構(gòu)型旋光異構(gòu)體六、不對稱誘導(dǎo)(二)利用反應(yīng)物本身剛體結(jié)構(gòu)的不對稱誘導(dǎo)六、不對稱誘導(dǎo)例：氯霉素合成中間體—蘇型-1-對-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成

順式體（先形成）

反式體（主產(chǎn)物）例：氯霉素合成中間體—蘇型-1-對-硝基苯基-2-氨基-1,化合物（Ⅳ）在開環(huán)時幾乎定量地保持其構(gòu)型不變；這證明分子中二氧六環(huán)的開環(huán)只在2,3-位C-O鍵上發(fā)生，而不涉及3,4-位的C-O鍵化合物（Ⅳ）在開環(huán)時幾乎定量地保持其構(gòu)型不變；這證明分子中二七、不對稱合成

(一)利用手征性試劑前手征性物質(zhì)的分子在手征性試劑的作用下進(jìn)行不對稱合成，能占優(yōu)勢地生成一種手征性化合物。七、不對稱合成(一)利用手征性試劑

前手征性分子是指具有羰基、碳碳雙鍵、碳氮雙鍵或在這些基團的相鄰碳原子上有兩個氫原子的化合物。這類前手征性分子很多，主要有醛、酮、-羰基羧酸、烯烴、不飽和羧酸、席夫堿、環(huán)己酮以及羧酸等。手征性試劑種類很多，有手征性格氏試劑、手征性醇鋁、手征性醇?xì)浠囦X、手征性醇、手征性胺、氨基酸（如L-脯氨酸）、手征性肼化物以及蒎烷基硼氫試劑等。七、不對稱合成前手征性分子是指具有羰基、碳碳雙鍵、碳氮雙鍵例1：（-）-2-丁醇的合成

（＋）-蒎烷基硼氫試劑順式丁烯-2例1：（-）-2-丁醇的合成（＋）-蒎烷基硼氫試劑順式丁烯例2：D-氨基酸的合成

例2：D-氨基酸的合成(二)利用微生物的手征性合成

18-甲基炔諾酮

(二)利用微生物的手征性合成前手征性二酮還原異構(gòu)體產(chǎn)物

17-羥基物（Ⅲ,Ⅴ）可以環(huán)合成為天然構(gòu)型物前手征性二酮還原異構(gòu)體產(chǎn)物17-羥基物（Ⅲ,Ⅴ）可以環(huán)合化合物Ⅲ的合成化合物Ⅲ的合成工藝路線的設(shè)計選擇與改革培訓(xùn)課件(三)利用手征性催化劑

L一多巴

(三)利用手征性催化劑第三節(jié)工藝路線的選擇

第三節(jié)工藝路線的選擇一、原輔材料供應(yīng)

首先應(yīng)考慮每一合成路線所用的各種原輔材料的來源和供應(yīng)情況。有些化工原輔材料一時得不到供應(yīng)，則要考慮自行生產(chǎn)的問題；同時，還要考慮原輔材料的價格以及運輸?shù)确矫娴膯栴}。一、原輔材料供應(yīng)首先應(yīng)考慮每一合成路線所用的各種原輔材料的二、合成步驟、操作方法與收率

假設(shè)這兩條路線的各步收率都一樣（例如都是80％）二、合成步驟、操作方法與收率假設(shè)這兩條路線的各步收率都一樣三、單元反應(yīng)的次序安排

A法為主三、單元反應(yīng)的次序安排A法為主

如布洛芬的合成路線可有25條之多，每條合成路線中又有不同的化學(xué)反應(yīng)可用來組合。在芳環(huán)上需要引入醛基（甲酰基），就能有以下化學(xué)反應(yīng)可供采用：四、化學(xué)反應(yīng)類型的選擇如布洛芬的合成路線可有25條之多，每條合成1）Gattermann反應(yīng)

ArH+Zn(CN)2+HClZnCl2ArCH=NH·HClH2OArCHO2)Gattermann-Koch反應(yīng)ArH+CO+HClAlCl3ArCHO3)Friedel-crafts反應(yīng)ArH＋COCl2BF3ArCHO4)Friedel-crafts反應(yīng)ArH+Cl2CHOCH3AlCl3ArCHO+CH3Cl＋HCl1）Gattermann反應(yīng)ArH+Zn(CN)2+5)vilsmeier反應(yīng)6)三氯乙醛－苯酚反應(yīng)7）Duff反應(yīng)5)vilsmeier反應(yīng)6)三氯乙醛－苯酚反應(yīng)7）Duf平頂型反應(yīng)尖頂型反應(yīng)最佳反應(yīng)條件收率最佳反應(yīng)條件收率易操作性平頂型反應(yīng)尖頂型工藝路線的設(shè)計選擇與改革培訓(xùn)課件五、技術(shù)條件與設(shè)備要求六、安全生產(chǎn)與環(huán)境保護

五、技術(shù)條件與設(shè)備要求第四節(jié)工藝路線的改革和新反應(yīng)、新技術(shù)的應(yīng)用第四節(jié)工藝路線的改革和新反應(yīng)、新技術(shù)的應(yīng)用一、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)

1、相轉(zhuǎn)移催化劑常用的催化劑有鎓鹽和大環(huán)多醚兩大類。

(a)鎓鹽類化合物較早用于有機合成的相轉(zhuǎn)移催化劑，它由第五族元素中的氮、磷、砷、銻、鉍所形成。一、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)1、相轉(zhuǎn)移催化劑常用的催化劑有鎓鹽和大環(huán)（b）大環(huán)多醚類化合物一、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)（b）大環(huán)多醚類化合物一、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)雙環(huán)多醚具三度空間，對金屬離子的絡(luò)合性能更為突出一、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)雙環(huán)多醚具三度空間，對金屬離子的絡(luò)合性能更為突出一、相轉(zhuǎn)移選用的溶劑一般都是非質(zhì)子的或極性很小的溶劑。如氯仿、二氯甲烷、苯、乙睛、四氫呋喃等。相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)可以應(yīng)用于烴化反應(yīng)、縮合反應(yīng)、加成反應(yīng)、消除反應(yīng)、氧化和還原反應(yīng)、卡賓的制備與反應(yīng)、不對稱合成等方面。一、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)選用的溶劑一般都是非質(zhì)子的或極性很小的溶劑。如氯仿、二氯甲烷C－烴化反應(yīng)應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化，C一烴化反應(yīng)能在苛性鈉溶液中與鹵代烷在溫和條件下完成，而且還能提高反應(yīng)的選擇性。一、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)C－烴化反應(yīng)應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化，C一烴化反應(yīng)能在苛性鈉溶液中C—烴化反應(yīng)通式：一、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)C—烴化反應(yīng)通式：一、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)例：苯乙腈的烴化反應(yīng)

相轉(zhuǎn)移催化劑的加入，可以減少多取代副產(chǎn)物的生成例：苯乙腈的烴化反應(yīng)相轉(zhuǎn)移催化劑的加入，可（b）O-烴化反應(yīng)應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化O-烴化反應(yīng)可制備醚和酯。（c）一些親核取代反應(yīng)（d）氧化與還原反應(yīng)

（b）O-烴化反應(yīng)二、微生物催化（酶催化）反應(yīng)三、固相酶技術(shù)二、微生物催化（酶催化）反應(yīng)演講完畢，謝謝觀看！演講完畢，謝謝觀看！第一章工藝路線的設(shè)計、選擇與改革濟南大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院制藥工程專業(yè)楊鳳英第一章工藝路線的設(shè)計、選擇與改革濟南大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)一、概述化學(xué)制藥工藝學(xué)是研究藥物合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過程及實現(xiàn)其最優(yōu)化的一般途徑和方法的一門科學(xué)。研究對象：合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過程一、概述化學(xué)制藥工藝學(xué)一、概述化學(xué)制藥工藝學(xué)分析化學(xué)有機合成化學(xué)物理化學(xué)化工過程與設(shè)備有機化學(xué)藥物化學(xué)一、概述化學(xué)制藥工藝學(xué)分析化學(xué)有機合成化學(xué)物理化學(xué)化工過程與研究內(nèi)容：1）化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計和評價及選擇方法。2）化學(xué)合成制藥的工藝研究技術(shù)，反應(yīng)條件與影響因素是藥物工藝研究的主要任務(wù)。3）中試放大，生產(chǎn)工藝規(guī)程，安全生產(chǎn)技術(shù)。4）“三廢”防治。一、概述研究內(nèi)容：一、概述一、概述化學(xué)制藥工業(yè)的特點1）和人類生活休戚相關(guān)的，長盛不衰，長期高速發(fā)展的工業(yè)。2）以新藥研究與開發(fā)為基礎(chǔ)的工業(yè)。3）利潤比較高，專利保護周密，競爭激烈的工業(yè)。2.其在化學(xué)工業(yè)中地位第二或第三名。一、概述化學(xué)制藥工業(yè)的特點一、概述國外化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展的特征和趨勢新藥研究開發(fā)競爭加劇巨型企業(yè)增多。重視科技信息，開展預(yù)測及新藥評價工作。一、概述國外化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展的特征和趨勢我國化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展和前景仿制為主，現(xiàn)已行不通。創(chuàng)制，難度大。中國化學(xué)制藥工業(yè)出路在哪里？

“有所為，有所不為”方針加強中藥二次創(chuàng)新摒棄悲觀情緒，積極行動未來仍屬于中國一、概述我國化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展和前景一、概述一、概述全合成－化學(xué)合成藥物一般由結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。半合成—由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得?；瘜W(xué)制藥工藝上，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成路線稱為該藥物的工藝路線或技術(shù)路線。一、概述全合成－化學(xué)合成藥物一般由結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一、概述理想的藥物工藝路線

1）化學(xué)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；

2）需要的原輔材料少而易得，量足；

3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；

4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒；

5）設(shè)備要求不苛刻；

6）三廢少，易于治理

7）操作簡便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；

8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟效益最好。技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟合理一、概述理想的藥物工藝路線技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟合理一、概述藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計和選擇的一般程序：

1）必須先對類似的化合物進(jìn)行國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作。

2）優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進(jìn)，操作條件切實可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線。

3）寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對比試驗）一、概述藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計和選擇的一般程序：二、文獻(xiàn)查閱內(nèi)容1．藥理和臨床試驗的情況，包括藥理作用、藥物代謝及其特點和適應(yīng)癥，臨床治療效果、毒性和副作用，劑型、劑量和用法，以及與同類其他藥物相比較的優(yōu)缺點等。2．國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表的各種合成路線和制備方法，包括有關(guān)原輔材料的來源、制備等。二、文獻(xiàn)查閱內(nèi)容1．藥理和臨床試驗的情況，包括藥理作用、藥物3．有關(guān)各步化學(xué)反應(yīng)的原理、技術(shù)條件、影響因素和操作方法。尤其對于有希望用于工業(yè)生產(chǎn)的合成路線中每一步化學(xué)反應(yīng)和所需的重要設(shè)備，如耐高溫、高壓、高真空以及深度冷凍等特殊要求的設(shè)備問題等，更應(yīng)詳細(xì)查閱。二、文獻(xiàn)查閱內(nèi)容3．有關(guān)各步化學(xué)反應(yīng)的原理、技術(shù)條件、影響因素和操作方法。尤4．原輔材料、中間體和產(chǎn)物的理化性質(zhì)，包括光譜數(shù)據(jù)、化工常數(shù)以及各種有毒物質(zhì)的毒性作用和防護方法等。對于文獻(xiàn)中尚無記載者，必要時應(yīng)列人試驗研究計劃內(nèi)進(jìn)行測定。5．產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法以及原輔材料和中間體的規(guī)格、要求等，有些新藥和新產(chǎn)品文獻(xiàn)上尚無規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)擬定分析研究項目。二、文獻(xiàn)查閱內(nèi)容4．原輔材料、中間體和產(chǎn)物的理化性質(zhì)，包括光譜數(shù)據(jù)、化工常數(shù)第一節(jié)工藝路線的設(shè)計第一節(jié)工藝路線的設(shè)計一藥物工藝路線設(shè)計的意義1）滿足含量少的具有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物的需求2）根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價值的藥物，必須及時申請專利和進(jìn)行化學(xué)合成與工藝設(shè)計研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。3）引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進(jìn)與革新。一藥物工藝路線設(shè)計的意義1）滿足含量少的具有生物活性和醫(yī)療

在設(shè)計藥物的合成路線時，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點，采取相應(yīng)的設(shè)計方法。1）對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體及部位剖析時，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團，進(jìn)而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。二、藥物結(jié)構(gòu)剖析方法在設(shè)計藥物的合成路線時，首先應(yīng)從剖析藥物的化2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；4）功能基的引入、變換、消除與保護；5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。二、藥物結(jié)構(gòu)剖析方法2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca2＋●H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬鈣苯丙酸類抗炎藥共同化學(xué)結(jié)構(gòu)特點為2位芳香基取代丙酸CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3

藥物工藝路線設(shè)計的主要方法有：類型反應(yīng)法、倒推法、逐步綜合法、模擬類推法、光學(xué)異構(gòu)體拆分法等。三、藥物工藝路線設(shè)計方法藥物工藝路線設(shè)計的主要方法有：類型反應(yīng)法、倒推法（一）類型反應(yīng)法

類型反應(yīng)法——指利用常見的典型有機化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計。主要包括各類有機化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換。保護的合成反應(yīng)單元。對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計。

（一）類型反應(yīng)法類型反應(yīng)法——指利用常見的典型（一）類型反應(yīng)法例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應(yīng)形成。（一）類型反應(yīng)法例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）

此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應(yīng)用了Grignard試劑，需要嚴(yán)格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路Friedel－Crafts反應(yīng)線路2

此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點：要用鄰氯甲苯進(jìn)行氯化制得。這一步反應(yīng)要引進(jìn)三個氯原子，反應(yīng)溫度較高，且反應(yīng)時間長，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。Friedel－Crafts反應(yīng)線路2此法合成路線線路3

本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反應(yīng)來合成關(guān)鍵中間體2－5。盡管此路線長，但是實踐證明：不僅原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應(yīng)的缺點，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts線路3本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)（二）倒推法所謂倒推法就是從最終產(chǎn)品的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，以藥物的最后一個結(jié)合點考慮前一步的中間體是什么，并經(jīng)過什么反應(yīng)得到最終產(chǎn)物；接著再從這中間體的結(jié)合點考慮其前一步的中間體是什么和利用什么反應(yīng)得到的。如此繼續(xù)推導(dǎo)上去，直到最初一步是可購得的化工原料為止。C－N，C—S，C—O等碳雜鍵（二）倒推法所謂倒推法就是從最終產(chǎn)品的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，以藥物的例：乙胺嘧啶的合成

根據(jù)嘧啶的合成規(guī)律，嘧啶環(huán)中有易形成的C-N鍵，故可采用N-C-N與C-C-C兩部分通過縮合反應(yīng)而得。例：乙胺嘧啶的合成根據(jù)嘧啶的合成規(guī)律，嘧啶環(huán)中有易形成的C1、嘧啶環(huán)的合成

-丙?；?對氯苯乙腈

1、嘧啶環(huán)的合成-丙?；?對氯2、-丙?；?對氯苯乙腈的合成

2、-丙?；?對氯苯乙腈的合成（三）逐步綜合法逐步綜合法即將藥物分子從易拆鍵處拆開分為兩個（或兩個以上）部分，首先分別合成出這兩部分（即中間體），然后將它們連接起來包括基本骨架的構(gòu)成、功能基的生成與轉(zhuǎn)化

（三）逐步綜合法逐步綜合法即將藥物分子從易拆鍵處拆開分為兩個1、基本骨架的構(gòu)成芳香環(huán)，可采用苯或苯的衍化物或同系物為原料合成。對于雜環(huán)化合物，一是以天然來源（如吡啶)，二是采用縮合方式或環(huán)合方式來合成，而接合部位選在碳原子與雜原子結(jié)合點處。骨架是脂鏈化合物或脂環(huán)化合物，C-C鍵形成的化學(xué)反應(yīng)1、基本骨架的構(gòu)成芳香環(huán)，可采用苯或苯的衍化物或同系物為原料生成碳-碳鍵的反應(yīng)可分為四類：1、親電-親核反應(yīng)2、加成環(huán)合反應(yīng)（如迪爾斯-阿爾德反應(yīng)等）3、轉(zhuǎn)位反應(yīng)[如阿恩特-艾斯特爾特（Arndt-Eistert)反應(yīng)等）4、氧化還原反應(yīng)（如丙酮被鎂汞齊還原為片吶醇的反應(yīng)等）。其中尤以親電-親核反應(yīng)應(yīng)用最多。生成碳-碳鍵的反應(yīng)可分為四類：例1：維生素A的合成例1：維生素A的合成工藝路線的設(shè)計選擇與改革培訓(xùn)課件例2：己烷雌酚合成

對稱分子例2：己烷雌酚合成對稱分子例3：地衣酸的合成例3：地衣酸的合成2、功能基的生成與轉(zhuǎn)化(1)功能基的定位(a）鄰位效應(yīng)通過取代基的掩蔽作用，減少鄰位體的生成，增加高比例對位體。

氯霉素2、功能基的生成與轉(zhuǎn)化(1)功能基的定位例2：安妥明的合成

老工藝?yán)?：安妥明的合成老工藝新工藝新工藝（b）引人臨時基團

事先在原有取代基的對位臨時引入某種基團以占據(jù)該位置后，使取代反應(yīng)發(fā)生在鄰位，然后再將臨時占據(jù)的基團除去，便得到所需要的化合物。一般采用磺化法引人磺酸基，達(dá)到目的后，再在酸性下加熱將其從苯環(huán)上脫除。（b）引人臨時基團例1：鄰苯二胺的合成例1：鄰苯二胺的合成例2：甲氧芐胺嘧啶的合成例2：甲氧芐胺嘧啶的合成（2）功能基的活化a、親電取代反應(yīng)反應(yīng)物分子中若有供電基團時，則反應(yīng)部位的電子密度增大，有利于親電取代反應(yīng)的進(jìn)行；反之，若有吸電基團存在時，則不利于親電反應(yīng)。另一方面，從親電試劑看來，它的正電性越大，則進(jìn)攻能力越強。（2）功能基的活化例：對硝基--乙酰氨基苯乙酮

例：對硝基--乙酰氨基苯乙酮(b)親核取代反應(yīng)采取增強反應(yīng)中心碳原子的正電性或增強親核試劑的負(fù)電性兩種方法活化功能基，以提高反應(yīng)速率和收率。

(b)親核取代反應(yīng)例：3-氯二苯胺的合成

例：3-氯二苯胺的合成（c）-碳原子上氫的反應(yīng)活性

用-氫原子的反應(yīng)活性，并考慮它們的合成途徑和反應(yīng)方法。有時反應(yīng)活性較低，則需增強，有時反應(yīng)活性過強，則需采取適當(dāng)措施加以抑制。（c）-碳原子上氫的反應(yīng)活性例1：甲氧芐氨嘧啶(TMP)合成

氰乙酸酯較用丙二酸酯為好，這不僅由于前者的氫原子的反應(yīng)活性較后者的為高，反應(yīng)收率可達(dá)94％，而且在以后酯基的轉(zhuǎn)變上也較用后者為簡便。

例1：甲氧芐氨嘧啶(TMP)合成氰乙酸酯例2：對硝基--乙?；?羥甲基苯丙酮

副產(chǎn)物例2：對硝基--乙?；?羥甲基苯丙酮副產(chǎn)物（d）催化劑（e）改變反應(yīng)條件（3）功能基的保護（4）多個功能基的引入考慮基團間的電子效應(yīng)和立體效應(yīng)的相互影響以及依次引入時的基團保護問題。（d）催化劑例：三尖杉酯堿側(cè)鏈的合成

側(cè)鏈分子中有五個功能基，其中C2上的甲基和醇羥基可由鹵甲烷制成的格氏試劑與C2上的羰基進(jìn)行反應(yīng)而得；而C5上的羥基與乙酸甲酯基可由C5上的羰基的化合物與鹵代乙酸甲酯通過列福爾馬斯基反應(yīng)得到。例：三尖杉酯堿側(cè)鏈的合成側(cè)鏈分子中有五個功能基

羧基上R的引入可通過酯化反應(yīng)完成。

C2羰基的形成可考慮采用C2為羰基的化合物為起始原料，而C2的羰基與C5的羰基可利用C4上-氫原子的反應(yīng)活性與草酸二乙酯通過克萊森縮合反應(yīng)生成。這里還存在功能基保護問題。例：三尖杉酯堿側(cè)鏈的合成羧基上R的引入可通過酯化反應(yīng)完成。例：三尖杉酯工藝路線的設(shè)計選擇與改革培訓(xùn)課件(5)功能基的轉(zhuǎn)化(a)氨基的轉(zhuǎn)化(b)羧基的轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化成羧酸衍生物，如酯、酰氯、酰胺及酐等。而轉(zhuǎn)變的一些基團還可進(jìn)一步變成醇基、醛基、氨基等基團。(5)功能基的轉(zhuǎn)化(c)鹵素的轉(zhuǎn)化(c)鹵素的轉(zhuǎn)化(d)氯甲基的轉(zhuǎn)化不僅增加一個碳原子，還可將氯原子轉(zhuǎn)變-OH，-CN，-CHO，-NHZ以及H等功能基。(d)氯甲基的轉(zhuǎn)化（四）模擬類推法鹽黃連素工藝路線的設(shè)計就是模擬巴馬汀的合成方法做出;它們都具有母核二苯并[a,g]喹啉，含有異喹啉環(huán)的特點。（四）模擬類推法鹽黃連素工藝路線的設(shè)計就是模擬巴馬汀的合成方原工藝原工藝巴馬汀的合成

巴馬汀的合成新工藝新工藝

在應(yīng)用模擬類推法設(shè)計藥物工藝路線時，還必需和已有的方法對比，并注意對比類似化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)活性的差異。模擬類推法的要點在于類比和對有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。如諾氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin)的合成工藝路線比較。在應(yīng)用模擬類推法設(shè)計藥物工藝路線時，還必工藝路線的設(shè)計選擇與改革培訓(xùn)課件工藝路線的設(shè)計選擇與改革培訓(xùn)課件

近年來工藝路線有較大改進(jìn)，由2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯為起始原料。近年來工藝路線有較大改進(jìn)，由2-氯-4-氨基第二節(jié)立體化學(xué)控制與不對稱合成第二節(jié)立體化學(xué)控制與不對稱合成1）遵循一定規(guī)則，把與手性中心相連的四個原子或原子團（a，b，c，d）確定一個次序，如a>b>c>d。2）將次序最小的基團（d）指向離開我們的方向（對面），然后觀察剩余基團的排列。沿最優(yōu)先基團a到b到c，如果是順時針方向排列，則為R型（右），反之S型（左）。一、R,S命名規(guī)則1）遵循一定規(guī)則，把與手性中心相連的四個原子或原子團（a，b1）異構(gòu)體具有相同的活性，如布洛芬，少見。2）異構(gòu)體各有不同的生物活性，如鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬;其對映體諾夫特則為鎮(zhèn)咳藥，少見。3）一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體無效，這種情況最常見。4）其中一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體可致不良副作用，例如左旋多巴（Levodopa）的D－異構(gòu)體就與細(xì)胞減少癥有關(guān)；左旋咪唑的D－異構(gòu)體與嘔吐的副反應(yīng)有關(guān)。二、藥物手性對映體活性1）異構(gòu)體具有相同的活性，如布洛芬，少見。二、藥物手性對映體1）不對稱合成難度較大2）拆分難度相對容易，目前的主要手段。它可分為四種方法：

1）播種結(jié)晶法。

2）形成非對稱異構(gòu)體結(jié)晶拆分法

3）微生物或酶作用下的不對稱分解法

4）色譜分離法三、手性控制1）不對稱合成難度較大三、手性控制四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分1．非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法本法對外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固體溶液均可適用。它是利用消旋體的化學(xué)性質(zhì)使其與某一光學(xué)活性試劑（即光學(xué)拆分劑）作用以生成兩種非對映體，然后利用這兩種物質(zhì)的某些理化性質(zhì)（如溶解度、熔點和旋光度等）的差異，通常是利用溶解度的差異，將它們分離；然后再脫去拆分劑，便可分別得到左旋體(-)或右旋體(+).四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分1．非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法光學(xué)拆分劑的選擇可根據(jù)下列幾點進(jìn)行：（a）拆分劑必須是易與消旋體形成非對映體，同時又易于被除去者。（b）拆分劑與消旋體形成的兩種非對映異構(gòu)體之間的溶解度性質(zhì)差別越大越有利于拆分。（c）拆分劑必須是來源方便，價格低廉，而在拆分后又能接近定量地回收，反復(fù)使用者。（d）拆分劑的光學(xué)純度以用高純度者為宜。四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

1、非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法光學(xué)拆分劑的選擇可根據(jù)下列幾點進(jìn)行：四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

1用于拆分消旋酸的堿類拆分劑有麻黃堿、假麻黃堿、士的寧、馬錢子堿、奎寧、辛可尼定等旋光性生物堿，以及合成的-苯基乙胺、1-苯基-2-氨基丙烷、薄荷胺以及L-（＋）-氨基醇等。用于拆分消旋堿的酸類拆分劑有樟腦-10-磺酸、酒石酸及其二乙酰、二苯甲酰等衍生物、蘋果酸、吡咯酮-5-羧酸，阿糖酸、扁桃酸等。四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

1、非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法用于拆分消旋酸的堿類拆分劑有麻黃堿、假麻黃堿、士的寧、馬錢子

在消旋體過飽和溶液中加人其中一種（左旋或右旋）純單旋體作為晶種使同種旋光體析晶，迅速過濾，再往濾液中加人一定量消旋體，則溶液中的另種對映體（右旋或左旋）達(dá)到過飽和，一經(jīng)冷卻，該單旋體便結(jié)晶析出，如此反復(fù)操作，便可連續(xù)拆分交叉獲得左旋體和右旋體。四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

2、誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法在消旋體過飽和溶液中加人其中一種（左旋或右旋）純誘導(dǎo)結(jié)晶法僅適用于兩種對映晶獨立存在的消旋混合物的光學(xué)拆分。本法所用的溶劑有水，水-鹽酸，水-甲酸銨，甲醇-水，異丙醇-水等。四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

2、誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法誘導(dǎo)結(jié)晶法僅適用于兩種對映晶獨立存在的消旋混合物的光學(xué)拆分。四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

3、消旋混合物的判定熔點曲線法四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

3、消旋混合物的判定熔點曲線法溶解度曲線法四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

3、消旋混合物的判定溶解度曲線法四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

3、消旋混合物的判定結(jié)晶水判斷法是分別測定消旋體與其相應(yīng)單旋體中結(jié)晶水的含量，如果兩者結(jié)晶水的含量相同，則表示該消旋體為消旋混合物。密度判別法是分別測定消旋體與其相應(yīng)單旋體的密度，如果兩者相同，則該消旋體也是消旋混合物。測定紅外光譜結(jié)晶學(xué)方法四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

3、消旋混合物的判定結(jié)晶水判斷法是分別測定消旋體與其相應(yīng)單旋體中結(jié)晶水的含量

五、不對稱轉(zhuǎn)化

是指光學(xué)不穩(wěn)定的一對消旋體，在某種手征性的影響下，受到立體化學(xué)的不均一作用，在這兩種光學(xué)異構(gòu)體的立體構(gòu)型達(dá)到平衡以前，發(fā)生了向一方轉(zhuǎn)化的變化現(xiàn)象。

五、不對稱轉(zhuǎn)化是指光學(xué)不穩(wěn)定的一對消旋例1：苯絲氨酸的合成

蘇型（唯一產(chǎn)物）赤型例1：苯絲氨酸的合成蘇型（唯一產(chǎn)物）例2：吐根堿原料－苯并喹嗪的合成

兩個手征性中心（C3、C11）一對消旋體例2：吐根堿原料－苯并喹嗪的合成兩個手征性中心（C3、C1工藝路線的設(shè)計選擇與改革培訓(xùn)課件六、不對稱誘導(dǎo)（一）利用反應(yīng)物本身手征性中心的不對稱誘導(dǎo)天然吐根堿的合成六、不對稱誘導(dǎo)（一）利用反應(yīng)物本身手征性中心的不對稱誘導(dǎo)工藝路線的設(shè)計選擇與改革培訓(xùn)課件克拉姆（Cram）的不對稱誘導(dǎo)經(jīng)驗規(guī)則用途：分子中手征性中心相鄰處為羰基的化合物，在對羰基進(jìn)行加成，還原以及格氏反應(yīng)等以引進(jìn)一個新的手征性中心時克拉姆（Cram）的不對稱誘導(dǎo)經(jīng)驗規(guī)則用途：分子中手征性中心內(nèi)容：若化合物分子中的羰基與手征性中心相鄰，并位于手征性中心上的兩個比較小基團（M,S）的中間的構(gòu)型狀態(tài)，則進(jìn)入基從障礙最小的S基團一側(cè)向雙鍵接近。若（X）為消旋體（Xa和Xb）時則占優(yōu)勢地生成一對旋光異構(gòu)體（Ⅺ）和(Ⅻ)。而另一對非對映異構(gòu)體的生成量卻很少?？死罚–ram）的不對稱誘導(dǎo)經(jīng)驗規(guī)則內(nèi)容：若化合物分子中的羰基與手征性中心相鄰，并位于手征性中心(二)利用反應(yīng)物本身剛體結(jié)構(gòu)的不對稱誘導(dǎo)具有環(huán)狀或雙鍵的剛體結(jié)構(gòu)化合物，由于其分子不能自由旋轉(zhuǎn)而產(chǎn)生空間構(gòu)型上的差異，在化學(xué)反應(yīng)中常能導(dǎo)致占優(yōu)勢地生成一定的立體構(gòu)型旋光異構(gòu)體六、不對稱誘導(dǎo)(二)利用反應(yīng)物本身剛體結(jié)構(gòu)的不對稱誘導(dǎo)六、不對稱誘導(dǎo)例：氯霉素合成中間體—蘇型-1-對-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成

順式體（先形成）

反式體（主產(chǎn)物）例：氯霉素合成中間體—蘇型-1-對-硝基苯基-2-氨基-1,化合物（Ⅳ）在開環(huán)時幾乎定量地保持其構(gòu)型不變；這證明分子中二氧六環(huán)的開環(huán)只在2,3-位C-O鍵上發(fā)生，而不涉及3,4-位的