兒童嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征兩例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

兒童嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征兩例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)郭婕陳梅董麗花少棟中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué),2015,22(03):198-201.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2015.03.015摘要目的探討嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征的診斷及治療方法，加深對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征的認(rèn)識(shí)。方法收集兩例兒童嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征患兒資料，結(jié)合文獻(xiàn)分析其臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制及治療。結(jié)果病例1病因不明，診斷為特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征，用糖皮質(zhì)激素治療有效；另1例病情反復(fù)，病程長(zhǎng)，F(xiàn)IPILl-PDGFRA融合基因陰性，肺泡灌洗液鏡檢可見(jiàn)蠊纓滴蟲(chóng)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甲硝唑治療，效果好。結(jié)論嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征臨床表現(xiàn)多種多樣，F(xiàn)IPILl-PDGFRA融合基因及寄生蟲(chóng)方面的檢查，并結(jié)合臨床表現(xiàn)有助于該病的診斷、鑒別診斷及治療，改善預(yù)后。正文作者信息基金0

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主題詞0EnglishAbstract評(píng)論閱讀11引用0相關(guān)資源視頻0論文0大綜述0以下內(nèi)容和版式版權(quán)歸屬中華醫(yī)學(xué)會(huì)，未經(jīng)授權(quán)不得轉(zhuǎn)載×嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(hypereosinophilicsyndrome，HES)是一組以外周血嗜酸性粒細(xì)胞顯著增多及嗜酸性粒細(xì)胞侵犯組織并造成臟器功能損害為特征的臨床綜合征，在兒童發(fā)病罕見(jiàn)報(bào)道。國(guó)外報(bào)道其發(fā)病率為0.5/10萬(wàn)～1/10萬(wàn)，約3/4患者集中在歐洲和北美洲，發(fā)病高峰年齡一般在20～50歲，男性比女性高9倍[\t"/CN115454201503/_blank"1]?，F(xiàn)報(bào)道2例兒童HES，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)該疾病的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療進(jìn)行探討。1資料與方法病例1患兒，男，8歲，自幼易感冒，主因間斷反復(fù)發(fā)熱3個(gè)月入院。病初表現(xiàn)為高熱、嘔吐、頸部淋巴結(jié)腫大，生化提示肝酶明顯升高，給予抗感染、保肝對(duì)癥處理后肝功能恢復(fù)正常，但發(fā)熱仍有反復(fù)，為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入我院。查體：神志清，全身可見(jiàn)大小不等棕褐色色素沉著伴散在皮疹，部分破潰結(jié)痂(蚊蟲(chóng)叮咬)，雙側(cè)腹股溝可觸及黃豆粒大小淋巴結(jié)，無(wú)壓痛及粘連，咽部充血，扁桃體Ⅰ°腫大，無(wú)膿性分泌物，心肺無(wú)異常，肝左鎖骨中線下4cm，劍突下2cm，脾肋下2cm，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。輔助檢查：4歲時(shí)曾查血常規(guī)：WBC9.3×109/L，N22.7%，L57.9%，EOS10.9%，EOS1.0×109/L，Hb107g/L，PLT255×109/L；此次患病血常規(guī)：WBC8.0×109/L，N15.8%，L33.1%，EOS44.5%，EOS3.58×109/L，Hb98g/L，PLT322×109/L；腹部CT：肝脾腫大；骨髓穿刺：嗜酸性粒細(xì)胞增生活躍；肝穿刺結(jié)果：輕度匯管區(qū)炎伴較多嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；淋巴結(jié)活檢：反應(yīng)性增生；過(guò)敏原總-IgE>5000kU/L；抗鏈"O"416U/L，RF、ESR正常，血EB病毒-DNA4.29×104拷貝/ml；甲肝、乙肝、丙肝、梅毒、HIV抗體均陰性；肝吸蟲(chóng)、弓形蟲(chóng)、傷寒、鉤端螺旋體、鉤蟲(chóng)、蛔蟲(chóng)、瘧原蟲(chóng)；PPD均陰性，結(jié)核干擾素試驗(yàn)陰性；自身抗體15項(xiàng)陰性，免疫功能未見(jiàn)異常；入院診斷：特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(idiopathichypereosinophilicsyndrome，IHES)。入院后給予口服潑尼松2mg/(kg·d)，療程2周，服用激素后未再出現(xiàn)發(fā)熱，復(fù)查血常規(guī)EOS恢復(fù)正常，出院后激素逐漸減停，未再反復(fù)。病例2患兒，男，2歲2個(gè)月，病程遷延，主因間斷發(fā)熱伴咳嗽20d入院；查體：神清，營(yíng)養(yǎng)一般，發(fā)育正常，無(wú)皮疹，頸部?jī)蓚?cè)可觸及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，1.0cm×1.5cm，無(wú)壓痛，無(wú)粘連，咽部充血，三凹征陰性，雙肺呼吸音粗，未聞及濕性啰音，心腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。既往史：生后5個(gè)月患有肺炎，在當(dāng)?shù)亟o予治療后恢復(fù)，具體用藥不詳；對(duì)奶粉、雞蛋過(guò)敏；生后5個(gè)月查血常規(guī)：WBC36.39×109/L，EOS54.74%，外周血嗜酸性粒細(xì)胞形態(tài)大致正常；病原學(xué)監(jiān)測(cè)均陰性；胸部CT：雙肺透過(guò)度減低，呈磨玻璃及網(wǎng)格狀改變，可見(jiàn)大片狀及結(jié)節(jié)影；骨髓穿刺結(jié)果：嗜酸性粒細(xì)胞比例增高；FIPlLl-PDGFRA融合基因陰性；染色體：除外21-三體綜合征。2歲2個(gè)月查血常規(guī)：WBC16.94×109/L，EOS21.5%；胸部CT：雙肺透過(guò)度減低，呈磨玻璃樣改變，雙肺廣泛大片狀致密影，內(nèi)可見(jiàn)支氣管充氣征，右肺中葉可見(jiàn)磨玻璃密度影，縱隔內(nèi)未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，見(jiàn)\t"/CN115454201503/_blank"圖1。血培養(yǎng)、抗鏈O、RF均陰性，結(jié)核抗體及免疫學(xué)檢測(cè)未見(jiàn)異常。入院診斷：IHES。給予抗感染等對(duì)癥治療聯(lián)合潑尼松2mg/(kg·d)口服治療2周，患兒病情恢復(fù)，復(fù)查血常規(guī)，EOS恢復(fù)正常。圖1例2患兒激素沖擊治療前肺部CT影像例2患兒激素沖擊治療前肺部CT影像間隔6個(gè)月即2歲8個(gè)月時(shí)，再次出現(xiàn)發(fā)熱，持續(xù)10d，以低熱為主，在當(dāng)?shù)亟o予頭孢類(lèi)抗生素抗感染7d，無(wú)好轉(zhuǎn)，血常規(guī)提示EOS增多第2次入院，查血常規(guī)：WBC44.03×109/L，N27%，L8%，EOS65%，EOS28000×109/L，CRP56mg/L；結(jié)核干擾素試驗(yàn)陰性，真菌G檢測(cè)陽(yáng)性；給予抗感染、抗真菌治療，甲潑尼龍2mg/(kg·d)靜點(diǎn)2d后，嗜酸性粒細(xì)胞較前明顯升高，且出現(xiàn)呼吸困難，顏面及四肢末端發(fā)紺，調(diào)整激素劑量甲潑尼龍20mg/(kg·d)分2次靜點(diǎn)3d后逐漸減量至口服量2mg/(kg·d)維持，復(fù)查肺部CT病變明顯減輕，見(jiàn)\t"/CN115454201503/_blank"圖2；行纖支鏡檢查取肺泡灌洗液送往北京友誼醫(yī)院檢查回報(bào)：蠊纓滴蟲(chóng)感染，見(jiàn)\t"/CN115454201503/_blank"圖3，肺泡灌洗液培養(yǎng)陰性；診斷：反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。聯(lián)合甲硝唑15mg/kg分2次靜點(diǎn)，療程14d，抗寄生蟲(chóng)感染治療后，病情恢復(fù)；出院后間隔數(shù)月病情有反復(fù)，調(diào)整激素用量并聯(lián)合甲硝唑治療恢復(fù)正常，目前仍在隨訪觀察中。圖2例2患兒激素沖擊治療后肺部CT影像例2患兒激素沖擊治療后肺部CT影像圖3肺泡灌洗液鏡檢可見(jiàn)蠊纓滴蟲(chóng)肺泡灌洗液鏡檢可見(jiàn)蠊纓滴蟲(chóng)2討論2.1定義1975年Chusid等[\t"/CN115454201503/_blank"2]提出HES的診斷標(biāo)準(zhǔn)(舊標(biāo)準(zhǔn))：(1)外周血中EOS超過(guò)1.5×109/L且持續(xù)6個(gè)月以上或因嗜酸性粒細(xì)胞增高于6個(gè)月內(nèi)死亡；(2)排除其他引起EOS增高的原因，如寄生蟲(chóng)感染和變態(tài)反應(yīng)性疾病；(3)患者具有器官受累的癥狀和體征。修改后新的HES診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)至少兩次外周血EOS增多并>1.5×109/L，或者有明顯的組織中EOS增多，并伴有癥狀和顯著的外周血EOS增多；(2)排除繼發(fā)性HES的可能性，如寄生蟲(chóng)和病毒感染、過(guò)敏性疾病、藥物或化學(xué)物質(zhì)引起、腎上腺功能低下和腫瘤等[\t"/CN115454201503/_blank"3,\t"/CN115454201503/_blank"4,\t"/CN115454201503/_blank"5]。診斷需行外周血T細(xì)胞的表面標(biāo)記及克隆性檢測(cè)，總IgE、胰蛋白酶和維生素B12水平檢測(cè)，從分子生物學(xué)水平檢測(cè)FIPlLl-PDGFRA融合基因及行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查等。2.2兩例HES患兒的臨床表現(xiàn)及EOS組織浸潤(rùn)、損傷機(jī)制在臨床上EOS增多較為常見(jiàn)，大致分4類(lèi)：(1)反應(yīng)性EOS增多，多見(jiàn)于寄生蟲(chóng)感染，結(jié)核感染，過(guò)敏性疾病等；②繼發(fā)性EOS增多，如繼發(fā)于腫瘤(淋巴瘤)、內(nèi)分泌疾病等；(3)克隆性EOS增多，見(jiàn)于血液病如慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病、骨髓異常增生綜合征等；(4)IHES是指EOS持續(xù)增多并伴有一定的器官損害，但原因不明，HES屬于此類(lèi)疾病的一種。EOS可浸潤(rùn)全身組織或器官，皮膚、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)是最常受累部位。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道50%IHES患者有心臟浸潤(rùn)并引起嚴(yán)重心肌炎，也是最常見(jiàn)的致死原因。約40%～50%患者肺部受浸潤(rùn)引起慢性干咳、哮喘和呼吸困難。約50%患者皮膚受損表現(xiàn)為血管性水腫和蕁麻疹等[\t"/CN115454201503/_blank"6]。我國(guó)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，IHES最常受累部位是胃腸道，其次是呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。病例1屬I(mǎi)HES，以胃腸道表現(xiàn)就診，累及肝臟引起肝損傷，病初給予抗感染、保肝等對(duì)癥治療后肝功能明顯好轉(zhuǎn)，但發(fā)熱仍有反復(fù)，后期診斷明確后給予小劑量激素甲潑尼龍2mg/(kg·d)，維持2周治療效果滿意，體溫穩(wěn)定，各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常出院，2周后激素逐漸減停。病例2，患兒年齡較小，嬰兒時(shí)期起病，以肺部浸潤(rùn)為主，初次外院以"支氣管肺炎"治療后恢復(fù)，間隔1年余再次發(fā)病，給予小劑量激素聯(lián)合抗生素治療后病情恢復(fù)，兩次發(fā)病均以呼吸道癥狀為主，肺部浸潤(rùn)，血EOS明顯升高，且FIPlLl-PDGFRA融合基因陰性；經(jīng)抗感染、小劑量激素治療后病情恢復(fù)，未用抗寄生蟲(chóng)藥物治療有效，除外寄生蟲(chóng)感染，初次診斷IHES。間隔半年后再次發(fā)病，仍以EOS升高為主，但小劑量激素治療后未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，病情惡化，呼吸困難明顯，血EOS持續(xù)升高，進(jìn)一步檢查：肺泡灌洗液中可見(jiàn)蠊纓滴蟲(chóng)，激素沖擊聯(lián)合甲硝唑治療后病情恢復(fù)，因該患兒為小嬰兒，免疫力低下，且長(zhǎng)期小劑量激素服用，繼發(fā)寄生蟲(chóng)感染引起EOS升高，二次診斷"反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥"。蠊纓滴蟲(chóng)(LophomonasBlattarum)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，單核、多鞭毛，在白蟻、蟑螂等消化系統(tǒng)中寄生或共生，致病后以呼吸道癥狀最常見(jiàn)，臨床早期表現(xiàn)為低熱，隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)咳嗽、咳痰，多為白色黏痰并發(fā)哮喘等癥狀，由于感染后臨床表現(xiàn)不典型，易誤診，因此對(duì)有其他基礎(chǔ)疾病致抵抗力低下且正規(guī)抗感染治療無(wú)效的呼吸道疾病者應(yīng)注意此病。目前普遍認(rèn)為此蟲(chóng)感染途徑是蟲(chóng)體隨宿主消化道排泄物排出，包囊通過(guò)污染食物、用品等傳播，經(jīng)咽部進(jìn)入人體呼吸道或吸入含有鞭毛蟲(chóng)的粉塵而被感染。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，此蟲(chóng)在肺泡灌洗液中檢出率高，因此對(duì)此類(lèi)患者應(yīng)及時(shí)行支氣管肺泡灌洗，并將灌洗液送檢。感染后常用的治療藥物有甲硝唑和替硝唑，預(yù)后良好。IHES患者中約有25%～50%具有皮膚表現(xiàn)，皮疹為多樣性，如瘙癢性紅斑、離心性環(huán)形紅斑、丘疹、斑塊、風(fēng)團(tuán)、結(jié)節(jié)、甲皺梗死等[\t"/CN115454201503/_blank"7]。EOS可侵犯食管至直腸各段，但以胃和小腸受累最為多見(jiàn)，可能與十二指腸內(nèi)淋巴細(xì)胞含量較胃與結(jié)腸含量豐富，容易導(dǎo)致EOS浸潤(rùn)，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)有關(guān)；IHES腦病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷并非EOS直接浸潤(rùn)所致，其病理生理機(jī)制可能主要涉及：(1)心臟內(nèi)膜損傷后形成的附壁血栓脫落導(dǎo)致腦部栓塞[\t"/CN115454201503/_blank"8,\t"/CN115454201503/_blank"9,\t"/CN115454201503/_blank"10,\t"/CN115454201503/_blank"11]；(2)血液高凝狀態(tài)及腦內(nèi)動(dòng)脈或靜脈血管內(nèi)皮損傷后導(dǎo)致血栓形成或出血[\t"/CN115454201503/_blank"12,\t"/CN115454201503/_blank"13,\t"/CN115454201503/_blank"14,\t"/CN115454201503/_blank"15]；(3)EOS產(chǎn)生的毒性物質(zhì)如嗜酸性粒細(xì)胞衍生神經(jīng)毒素等直接損害神經(jīng)細(xì)胞[\t"/CN115454201503/_blank"16]。在2008年修訂的WHO慢性髓細(xì)胞系腫瘤分類(lèi)中，將IHES歸屬于慢性骨髓增殖性疾病(CMPD)的范疇，并且強(qiáng)調(diào)了CMPD的腫瘤性質(zhì)；同時(shí)指出原發(fā)性EOS增多的患者中存在不同的分子類(lèi)型。有關(guān)IHES發(fā)病的分子機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，50%以上的IHES中存在FIPlLl/PDGFRa融合基因，該基因是4號(hào)染色體q12中間缺失即del(4)(Q12Q12)形成的新的融合基因[\t"/CN115454201503/_blank"17]。針對(duì)這一作用靶點(diǎn)，研究者應(yīng)用治療慢性粒細(xì)胞白血病的特異性酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼治療IHES，取得較好療效。反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多是因?yàn)闄C(jī)體受內(nèi)外因子刺激，激活T細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素-5(IL-5)特異性地刺激骨髓生成EOS造成的。而克隆性EOS增多是因?yàn)楦杉?xì)胞異常，EOS異常增生，凋亡受阻。但EOS的細(xì)胞毒作用是相同的。EOS釋放的過(guò)氧化物酶、主要堿性蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白及乙二醇二硝酸酯、嗜酸性粒細(xì)胞源性神經(jīng)毒素和嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶等均有細(xì)胞毒性，它可殺傷細(xì)胞、激活血小板、促進(jìn)凝血等。EOS還能產(chǎn)生多種引起炎癥及纖維化的因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α和β、腫瘤壞死因子α、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α、IL-1a、IL-6和IL-8等，引起器官損害，最突出的是心臟，最終導(dǎo)致血栓形成及纖維化[\t"/CN115454201503/_blank"18]。2.3目前國(guó)內(nèi)對(duì)于HES的治療首選糖皮質(zhì)激素，它能抑制細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)EOS凋亡。對(duì)于激素?zé)o效或患者不能耐受其不良反應(yīng)，可使用干擾素或細(xì)胞毒類(lèi)藥物(如羥基脲、環(huán)磷酰胺、馬利蘭等)。對(duì)有嚴(yán)重器官損害的患者，可以應(yīng)用細(xì)胞毒藥物治療，羥基脲可以使白細(xì)胞總數(shù)降至正常，EOS7～14d后降低。長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿也有效。由于長(zhǎng)春新堿應(yīng)用后1～3dEOS就降低，因此尤其適用于急性EOS升高的患者；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑：一部分對(duì)羥基脲或糖皮質(zhì)激素反應(yīng)差的患者可以給生物調(diào)節(jié)劑，如IFN-α、環(huán)孢素A；骨髓移植，療效尚不肯定。國(guó)外報(bào)道的40例HES患者80%生存超過(guò)5年，42%生存10～15年。對(duì)許多患者，預(yù)防靶器官損害是重要的，特別是預(yù)防和治療心臟的損害，可延長(zhǎng)生存期10年以上。HES起病隱襲，臨床表現(xiàn)多樣，癥狀和體征缺乏特異性，常易誤診。如不及時(shí)治療病情可持續(xù)發(fā)展或反復(fù)發(fā)作，引起多系統(tǒng)多器官功能障礙，甚至死亡。HES預(yù)后與臨床診斷是否及時(shí)、EOS增多是否得到有效控制、受累器官是否得到合理治療有關(guān)，而近年來(lái)的研究則認(rèn)為其預(yù)后主要取決于心臟是否受累以及病程中是否轉(zhuǎn)化為血液系統(tǒng)惡性腫瘤。參考文獻(xiàn)[1]WilkinsHJ,CraneMM,CopelandK,etal.Hypereosinophiliesyndrome：anupdate[J].AmJHematol,2005,80(2):148–157.[2]ChusidMJ,DaleDC,WestBC,etal.Thehypereosinophiliesyndromeanalysisoffourteencaseswithreviewoftheliterature[J].Medicine,1975,54(1):1–27.[3]SimonHU,RothenbergME,BochnerBS,etal.Refiningthedefinitionofhypereosinophilicsyndrome[J].AllergyClinImmunol,2010,126(1):45–49.[4]GotlibJ.WorldHealthOrganization-definedeosinophilicdisorders：2014updateondiagnosis,riskstratification,andmanagement[J].AmJHematol,2014,89(3):325–337.[5]TefferiA,VardimanJW.Classificationanddiagnosisofmyeloproliferativeneoplasms：the2008WorldHealthOrganizationcriteriaandpoint-of-carediagnosticalgorithms[J].Leukemia,2008,22(1):14–22.[6]MullerAM,MartensUM,HofmannSC,etal.Imatinibmesyateasanoveltreatmentoptionforhypereoeinophiliesyndrome：twoeasereportsandacomprehensivereviewoftheliterature[J].AnnHematol,2006,85(1):12–16.[7]LeifermanKM,GleichGJ,PetersMS,etal.Dermatologicmanifestationsofthehypereosinophilicsyndromes[J].ImmunolAllergyClinNAmer,2007,27(3):415–441.[8]GrigoryanM,GeislerSD,LouisEK,etal.Cerebralartefiolarthromboembolisminidiopathichypereosinophilicsyndrome[J].ArchNeurol,2009,66(4):528–531.[9]TkeuchiS,TakasatoY,MasaokaH,etal.Middlecerebralarteryocclusionresultingfromhypereosinophilicsyndrome[J].ClinNeurosci,2010,17(3):377–378.[10]LinCH,ChangWN,ChuaS,etal.Idiopathichypereosinophiliasyndromewithloefflerendocarditis,emboliccerebralinfarction,andlefthydranencephaly：acasereport[J].ActaNeurolTaiwan,2009,18(3):207–212.[11]劉彩虹,張艷玲.以腹水為主要表現(xiàn)的兒童高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征一例[J].國(guó)際兒科學(xué)雜志,2014,41(2):219–220.[12]SethiHS,SchmidleyJW.Cerebralinfarctsinthesettingofeosinophi