免疫缺陷病課件

免疫缺陷病

第十五章Immunodeficiencydisease免疫缺陷病第十五章Immunodeficiencyd1第一節(jié)概述一、概念免疫缺陷?。╥mmunodeficiencydisease,IDD）是免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天因素所致免疫功能低下或不全所引起的以反復(fù)感染為其主要臨床特征的疾病。第一節(jié)概述一、概念免疫缺陷?。╥mmunodeficie2根據(jù)主要累及的免疫細(xì)胞或成分的不同，分五類(lèi)體液免疫缺陷性疾?。˙細(xì)胞缺陷）細(xì)胞免疫缺陷性疾?。═細(xì)胞缺陷）聯(lián)合免疫缺陷性疾?。═細(xì)胞和B細(xì)胞缺陷）吞噬細(xì)胞缺陷性疾病補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷免疫缺陷性疾病

免疫缺陷病按其發(fā)病原因，分兩大類(lèi)原發(fā)性（先天性）免疫缺陷病

（primaryimmunodeficiencydisease,PIDD）繼發(fā)性（獲得性）免疫缺陷?。╯econdaryimmunodeficiencydisease,SIDD）二、分類(lèi)根據(jù)主要累及的免疫細(xì)胞或成分的不同，分五類(lèi)免疫缺3三、IDD的共同特點(diǎn)①患者對(duì)各種病原體感染的易感性增加，臨床表現(xiàn)為反復(fù)的、持續(xù)的、嚴(yán)重的感染且難以控制，是患者死亡的主要原因。②感染的性質(zhì)和嚴(yán)重程度主要取決于免疫缺陷的類(lèi)型，如體液免疫缺陷、吞噬細(xì)胞缺陷和補(bǔ)體缺陷導(dǎo)致的感染主要由化膿性細(xì)菌引起，臨床表現(xiàn)為氣管炎、肺炎、中耳炎和化膿性腦膜炎等；細(xì)胞免疫缺陷導(dǎo)致的感染主要由病毒、真菌、胞內(nèi)寄生菌和原蟲(chóng)引起。③患者尤其是T細(xì)胞免疫缺陷的患者，其惡性腫瘤（白血病和淋巴系統(tǒng)腫瘤）的發(fā)病率比同齡正常人群高100-300倍。④免疫缺陷病患者常伴發(fā)自身免疫病和超敏反應(yīng)性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。正常人群自身免疫病的發(fā)病率僅為0.001%-0.01%，而免疫缺陷病患者自身免疫病的發(fā)病率則高達(dá)14%。⑤遺傳傾向三、IDD的共同特點(diǎn)①患者對(duì)各種病原體感染的易感性增加，臨4第一節(jié)原發(fā)性免疫缺陷病概念：原發(fā)性免疫缺陷?。≒IDD）是由于免疫系統(tǒng)先天（遺傳性）發(fā)育缺陷而導(dǎo)致免疫功能不全所引起的疾病，多發(fā)于嬰幼兒。類(lèi)型：特異性免疫缺陷病B細(xì)胞缺陷病約占50%；

T細(xì)胞缺陷病約占18%；聯(lián)合免疫缺陷病約占20%；非特異性免疫缺陷病補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷病約占2%吞噬細(xì)胞缺陷病約占10%第一節(jié)原發(fā)性免疫缺陷病概念：5一、原發(fā)性B細(xì)胞缺陷病臨床特征：1、嬰兒出生后6-9個(gè)月開(kāi)始發(fā)?。ù藭r(shí)從母體獲得的IgG類(lèi)抗體已降解和消耗），2、反復(fù)化膿性細(xì)菌感染，3、可伴有自身免疫病。4、患者循環(huán)和淋巴組織中成熟B細(xì)胞數(shù)目減少或缺失，淋巴結(jié)中缺少生發(fā)中心和漿細(xì)胞，5、血清IgG含量低于2.0g/L，其他各類(lèi)Ig難以檢出；6、骨髓中前B細(xì)胞數(shù)目正常，外周血T細(xì)胞數(shù)目和功能正常。1．性聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥（X-linkedagammaglobulinemia,XLA）：是最常見(jiàn)的先天性B細(xì)胞免疫缺陷病，又稱(chēng)Bruton病。XLA為X-連鎖隱性遺傳，女性為攜帶者，男性發(fā)病。血清中某一類(lèi)或全部類(lèi)別的抗體水平降低，對(duì)胞外菌易感。一、原發(fā)性B細(xì)胞缺陷病臨床特征：1．性聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥（X6發(fā)病機(jī)制：該病是由于位于X染色體（Xq22）上的B細(xì)胞酪氨酸激酶（Bcelltyrosinekinase,Btk）又稱(chēng)Bruton酪氨酸激酶（Bruton‘styrosinekinase,Btk）基因突變或缺失B細(xì)胞發(fā)育停滯于前B細(xì)胞階段成熟B細(xì)胞數(shù)目減少或缺失Bruton酪氨酸激酶合成障礙細(xì)胞內(nèi)活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)喪失X染色體上Bruton酪氨酸激酶基因缺陷前B細(xì)胞成熟B細(xì)胞發(fā)病機(jī)制：該病是由于位于X染色體（Xq22）上的7臨床主要特征：①血清IgA＜50mg/L，分泌型IgA含量極低，

IgG、IgM水平正?；蚵愿?；②多數(shù)患者無(wú)明顯臨床癥狀，或僅表現(xiàn)為呼吸道和消化道的輕微感染，少數(shù)病人可反復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重感染；③患者常伴有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性活動(dòng)性肝炎等自身免疫病和Ⅲ型超敏反應(yīng)性疾病。2．選擇性IgA缺陷：發(fā)病機(jī)制：為常染色體顯性或隱性遺傳，患者B細(xì)胞發(fā)育受阻，不能分化為分泌IgA的漿細(xì)胞。是最常見(jiàn)的體液免疫缺陷病。臨床主要特征：2．選擇性IgA缺陷：發(fā)病機(jī)制：是最常見(jiàn)的體液8臨床主要特征：1、X-連鎖隱性遺傳，多見(jiàn)于男性。2、患者血清IgM含量正?；蛟龈?，而IgG、IgA、IgE水平明顯降低或缺乏，3、B細(xì)胞總數(shù)正常。4、患者反復(fù)發(fā)生感染，5、血清中產(chǎn)生大量抗中性粒細(xì)胞、血小板和其他血液成分的IgM類(lèi)自身抗體。3．性聯(lián)高IgM綜合征

（X-linkedhyperimmunoglobulinMsyndrome,XHM）：又稱(chēng)伴有高IgM綜合征的X-連鎖低丙種球蛋白血癥（X-linkedhyperimmunoglobulinwithhyperIgMsyndrome）發(fā)病機(jī)制：

X染色體（Xq26）上CD40L基因突變，使活化T細(xì)胞不能表達(dá)CD40L（CD154），

從而影響T細(xì)胞與B細(xì)胞間的相互作用，導(dǎo)致B細(xì)胞不能發(fā)生Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換，造成患者IgG、IgA、IgE抗體水平低下或缺失。臨床主要特征：3．性聯(lián)高IgM綜合征發(fā)病機(jī)制：9二、原發(fā)性T細(xì)胞缺陷病臨床特征：1、患者T細(xì)胞數(shù)目減少，細(xì)胞免疫應(yīng)答能力下降，B細(xì)胞數(shù)目正常，但對(duì)TD抗原的體液免疫應(yīng)答能力下降。2、患兒易被胞內(nèi)寄生菌、病毒和真菌感染，接種牛痘、麻疹、BCG等減毒活疫苗后可導(dǎo)致全身感染甚至死亡。3、胚胎胸腺移植對(duì)治療該病具有較好療效。1．DiGeorge綜合征：又稱(chēng)先天性胸腺發(fā)育不全發(fā)病機(jī)制：是妊娠早期胎兒第Ⅲ、Ⅳ咽囊發(fā)育障礙，導(dǎo)致胸腺、甲狀旁腺、主動(dòng)脈弓和面部器官發(fā)育不全所致的疾病。二、原發(fā)性T細(xì)胞缺陷病臨床特征：1．DiGeorge綜合征：10第19章免疫缺陷病課件112．T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺失：發(fā)病機(jī)制

T細(xì)胞膜分子或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子缺陷，使T細(xì)胞識(shí)別和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙，導(dǎo)致患者產(chǎn)生多種細(xì)胞免疫缺陷。常見(jiàn)類(lèi)型①TCR表達(dá)異?；蛉笔?，可影響T細(xì)胞的識(shí)別功能；②CD3分子γ、ε或δ鏈變異或缺失，可使胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，影響T細(xì)胞活化；③ZAP-70基因突變可阻斷TCR-CD3復(fù)合受體分子胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并影響CD8+T細(xì)胞的正常發(fā)育；④NF-AT基因缺陷，影響細(xì)胞正常轉(zhuǎn)錄功能，導(dǎo)致IL-2、IFN-γ合成減少或IL-2R表達(dá)降低。2．T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺失：發(fā)病機(jī)制常見(jiàn)類(lèi)型12（一）重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╯everecombinedimmunodeficiencydisease,SCID）

SCID是T、B細(xì)胞發(fā)育異常所致的疾病，包括X-連鎖隱性遺傳和常染色體隱性遺傳兩種類(lèi)型。三、聯(lián)合免疫缺陷病聯(lián)合免疫缺陷?。╟ombinedimmunodeficiencydisease,CID）

是一類(lèi)因T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量或功能缺陷導(dǎo)致的細(xì)胞和體液免疫功能的聯(lián)合缺陷。CID包括多種病因各異的疾病，其主要臨床特征是：1、患者多為嬰幼兒；2、常因反復(fù)發(fā)生細(xì)菌、病毒和真菌感染，且難以控制；3、患者一般在2歲內(nèi)死亡。（一）重癥聯(lián)合免疫缺陷病三、聯(lián)合免疫缺陷病聯(lián)合免疫缺陷病（c131．X-連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╔-linkedSCID，XSCID）：臨床特征患兒胸腺上皮細(xì)胞發(fā)育異常，外周血T細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量減少；

B細(xì)胞數(shù)量正常但缺乏功能，血清Ig水平低下。約占SCID的50%，為X-連鎖隱性遺傳病。發(fā)病機(jī)制IL-2受體γ鏈基因突變

IL-2受體γ鏈?zhǔn)嵌喾N細(xì)胞因子受體（IL-2R、IL-4R、IL-7R、IL-9R、IL-15R、IL-21R）共有的亞單位，參與細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并調(diào)控T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞的分化發(fā)育和成熟。

IL-7R或IL-15Rγ鏈信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙分別導(dǎo)致T細(xì)胞和NK細(xì)胞早期發(fā)育障礙；

IL-2R和IL-4R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，導(dǎo)致B細(xì)胞功能缺陷。1．X-連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╔-linkedSCID，14吞噬細(xì)胞補(bǔ)體發(fā)病機(jī)制患者可因缺失ADA而使胞內(nèi)對(duì)淋巴細(xì)胞有毒性作用的核苷酸代謝產(chǎn)物dATP大量積累。dATP對(duì)DNA合成所必需的核糖核酸還原酶具有抑制作用，可影響T、B淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育和成熟。2．常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷?。喊ㄏ佘彰摪泵溉毕?；嘌呤核苷磷酸化酶缺陷；

MICⅠ/Ⅱ類(lèi)分子缺陷引發(fā)的重癥聯(lián)合免疫缺陷病。（1）腺苷脫氨酶（adenosinedeaminase,ADA）缺陷：為常染色體隱性遺傳性疾病，約占SCID的15%，由ADA基因突變或缺失所致。臨床特征患者成熟淋巴細(xì)胞數(shù)目減少、功能受損，細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答能力下降，反復(fù)發(fā)生病毒、細(xì)菌和真菌感染。吞噬細(xì)胞發(fā)病機(jī)制2．常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷?。喊?5吞噬細(xì)胞補(bǔ)體（2）嘌呤核苷磷酸化酶（purinenucleotidephosphorylase,PNP）缺陷：臨床特征患者成熟淋巴細(xì)胞數(shù)目減少、功能低下，常反復(fù)發(fā)生病毒、細(xì)菌和真菌感染。為常染色體隱性遺傳疾病，約占總SCID的4%，由PNP基因突變或缺失所致。發(fā)病機(jī)制患者可因缺失PNP而使脫氧鳥(niǎo)苷轉(zhuǎn)化為鳥(niǎo)嘌呤、肌苷轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤的通路受阻，結(jié)果導(dǎo)致脫氧鳥(niǎo)苷和dGTP等代謝產(chǎn)物大量累積。這些累積的代謝產(chǎn)物對(duì)DNA合成所需的核糖核酸還原酶具有抑制作用，可影響T、B淋巴細(xì)胞的增殖分化和成熟。吞噬細(xì)胞（2）嘌呤核苷磷酸化酶（purinenucleot16吞噬細(xì)胞補(bǔ)體（3）MHCⅠ/Ⅱ類(lèi)分子缺陷引起的重癥聯(lián)合免疫缺陷?。喊l(fā)病機(jī)制是抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAP）基因突變，不能有效將內(nèi)源性抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，使MHCⅠ類(lèi)分子在胸腺基質(zhì)細(xì)胞和其他抗原提呈細(xì)胞的表達(dá)受到影響，結(jié)果導(dǎo)致CD8﹢T細(xì)胞功能缺陷，臨床表現(xiàn)患者常發(fā)生慢性呼吸道病毒感染。1）MHCⅠ類(lèi)分子缺陷：為常染色體隱性遺傳疾病吞噬細(xì)胞（3）MHCⅠ/Ⅱ類(lèi)分子缺陷引起的重癥聯(lián)合免疫缺陷病17吞噬細(xì)胞補(bǔ)體2）MHCⅡ類(lèi)分子缺陷：又稱(chēng)Ⅱ型裸淋巴細(xì)胞綜合征

（typeⅡbarelymphocytesyndrome）為常染色體隱性遺傳疾病發(fā)病機(jī)制：①Ⅱ類(lèi)反式活化（classⅡtrans-activator,CⅡTA）基因缺陷，導(dǎo)致MHCⅡ類(lèi)分子表達(dá)障礙；②RFX5(promoterX-boxregulatoryfactor5)基因突變，不能產(chǎn)生與MHCⅡ類(lèi)基因啟動(dòng)子結(jié)合的蛋白?；颊咝叵倩|(zhì)細(xì)胞和其他抗原提呈細(xì)胞表面MHCⅡ類(lèi)分子表達(dá)障礙，可影響

CD4﹢T細(xì)胞增殖分化和成熟。臨床特征患者對(duì)TD抗原的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答能力顯著下降，對(duì)各類(lèi)病原體的易感性顯著增高。吞噬細(xì)胞2）MHCⅡ類(lèi)分子缺陷：又稱(chēng)Ⅱ型裸淋巴細(xì)胞綜合征發(fā)病18吞噬細(xì)胞補(bǔ)體（二）共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征

（ataxiatelangiectasiasyndrome,ATS）為常染色體隱性遺傳疾病發(fā)病機(jī)制可能是由于DNA修復(fù)缺陷所致?；颊吡馨图?xì)胞內(nèi)TCR基因和Ig重鏈基因斷裂，同時(shí)伴有磷脂酰肌醇-3激酶（PI3kinase）基因異常。臨床表現(xiàn)①進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)，眼結(jié)膜和皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，反復(fù)發(fā)生呼吸道感染；②T細(xì)胞數(shù)目和功能下降，遲發(fā)型超敏反應(yīng)減弱，腫瘤發(fā)生率增高；③血清IgA、IgG2和IgG4減少或缺乏，體液免疫應(yīng)答能力下降。吞噬細(xì)胞（二）共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征為常染色體隱性遺傳疾19吞噬細(xì)胞補(bǔ)體（三）伴濕疹血小板減少免疫缺陷病又稱(chēng)Wiskott-Aldrich綜合征為X-連鎖隱性遺傳病發(fā)病機(jī)制由于位于X染色體上編碼WAS蛋白的基因缺陷所致。

WAS蛋白表達(dá)于胸腺、脾臟淋巴細(xì)胞和血小板表面，能調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架組成，WAS蛋白基因缺陷可影響T/B

淋巴細(xì)胞的功能，使患者細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答能力下降或缺陷。臨床特征濕疹、血小板減少和反復(fù)發(fā)生細(xì)菌感染，常伴發(fā)自身免疫病和惡性腫瘤?；颊叩腡細(xì)胞數(shù)目及其功能缺陷，對(duì)多糖抗原的抗體應(yīng)答明顯降低，血清IgM減少或缺失。吞噬細(xì)胞（三）伴濕疹血小板減少免疫缺陷病為X-連鎖隱性遺傳病20吞噬細(xì)胞補(bǔ)體原發(fā)性B細(xì)胞、T細(xì)胞和聯(lián)合免疫缺陷病病名發(fā)病機(jī)制免疫功能缺陷B細(xì)胞缺陷1．性聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥Btk基因突變，導(dǎo)致Btk缺陷無(wú)成熟B細(xì)胞，各類(lèi)Ig缺乏2．選擇性IgA缺陷尚未確定不能形成分泌IgA的漿細(xì)胞，IgA含量極低或缺乏3．性聯(lián)高IgM綜合征CD40L基因突變，IgM含量升高，無(wú)Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換，其他各類(lèi)的導(dǎo)致CD40L缺陷Ig水平低下T細(xì)胞缺陷1．DiGeorge綜合征胸腺發(fā)育不全T、B細(xì)胞發(fā)育和功能障礙2．T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷TCR表達(dá)異常或CD3γ、ε、T細(xì)胞識(shí)別和信號(hào)傳導(dǎo)功能出現(xiàn)障礙δ鏈缺失，NF-AT基因突變，ZAP-70基因突變重癥聯(lián)合免疫缺陷1．性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷病IL-2Rγ鏈基因突變T細(xì)胞數(shù)目減少，功能障礙，B細(xì)胞功能障礙，血清Ig低下2．腺苷脫氨酶缺陷ADA基因突變或缺失成熟T、B淋巴細(xì)胞數(shù)目減少、功能障礙，血清Ig低下3．嘌呤核苷磷酸化酶缺陷PNP基因突變或缺失T、B細(xì)胞功能障礙，血清Ig低下4．MHCⅠ類(lèi)分子缺陷TAP基因突變CD8+T細(xì)胞數(shù)目減少，功能障礙5．MHCⅡ類(lèi)分子缺陷CⅡTA基因缺陷CD4+T細(xì)胞數(shù)目減少，功能障礙RFX5基因突變共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征DNA修復(fù)缺陷T細(xì)胞數(shù)目下降、功能受損，PI3激酶基因異常IgA、IgG2和IgG4減少或缺失Wiskott-AldrichWas蛋白基因缺陷T細(xì)胞數(shù)目下降、功能受損，血清IgM減少或缺失吞噬細(xì)胞原發(fā)性B細(xì)胞、T細(xì)胞和聯(lián)合免疫缺陷病病名21四、補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷補(bǔ)體系統(tǒng)中幾乎所有的成分（包括補(bǔ)體固有成分、補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子和補(bǔ)體受體）都可發(fā)生遺傳性缺陷，多為常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳。補(bǔ)體固有成分缺陷常伴發(fā)自身免疫性疾病和反復(fù)化膿性細(xì)菌感染。補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子和補(bǔ)體受體的缺陷還可表現(xiàn)特有的癥狀和體征。發(fā)病機(jī)制遺傳性血管神經(jīng)性水腫是由于C1抑制物（C1INH）缺陷所致，屬常染色體顯性遺傳病。C1INH缺陷可使C2裂解失控，產(chǎn)生大量C2a，導(dǎo)致血管通透性增高。1.遺傳性血管神經(jīng)性水腫：臨床表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)作的皮下組織和粘膜水腫，若水腫發(fā)生于咽喉可因窒息死亡。四、補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷補(bǔ)體系統(tǒng)中幾乎所有的成分（包222．陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿：發(fā)病機(jī)制陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿是由于編碼N-乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)化酶的PIG-A（phosphatidylinositolglycancomplementationclassA）基因突變，使糖基化磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinosito;,GPI）合成障礙，導(dǎo)致補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白促衰變因子（DAF）和膜攻擊復(fù)合物抑制因子無(wú)法錨定在血細(xì)胞表面所致。臨床表現(xiàn)慢性溶血性貧血，全血細(xì)胞減少和靜脈血栓形成，晨尿中出現(xiàn)血紅蛋白。2．陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿：發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)23五、吞噬細(xì)胞缺陷1．白細(xì)胞粘附缺陷（leukocyteadhesiondeficiency,LAD）發(fā)病機(jī)制1、LAD-1是由于CD18基因突變或轉(zhuǎn)錄缺陷使整合素β2亞單位（CD18）表達(dá)障礙，導(dǎo)致白細(xì)胞表面整合素家族中具有共同β2亞單位的LFA-1、Mac-1/CR3、P150和P95/CR4等分子表達(dá)缺陷所致?；颊咄淌杉?xì)胞趨化、粘附和吞噬作用障礙，NK細(xì)胞和T細(xì)胞趨化、激活和殺傷作用受損。2、LAD-2是由于巖藻糖轉(zhuǎn)移酶基因突變，使白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面唾液酸化的路易斯寡糖（sialy-lewixx,slex）表達(dá)缺陷所致。患者白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面缺乏能與選擇素家族成員結(jié)合的slex,可影響白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附作用。為常染色體隱性遺傳性疾病，分為L(zhǎng)AD-1和LAD-2兩種類(lèi)型。臨床表現(xiàn)：

LAD-1和LAD-2均易反復(fù)發(fā)生細(xì)菌和真菌感染。五、吞噬細(xì)胞缺陷1．白細(xì)胞粘附缺陷（leukocytead242．慢性肉芽腫?。╟hronicgranulomatousdisease,CGD）：約2/3為X-連鎖隱性遺傳，其余為常染色體隱性遺傳。發(fā)病機(jī)制該病是由于編碼還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷所致。吞噬細(xì)胞不能產(chǎn)生足量超氧離子、過(guò)氧化氫和單態(tài)氧離子，其殺菌功能銳減，此時(shí)被攝入胞內(nèi)的病原菌不但能繼續(xù)存活、繁殖，還能隨吞噬細(xì)胞游走播散至其他組織器官，形成持續(xù)的慢性感染，并刺激CD4+Th細(xì)胞形成肉芽腫。臨床表現(xiàn)患者對(duì)某些毒力較低的細(xì)菌（如表皮葡萄球菌、大腸桿菌）和某些真菌（如曲霉菌）易感，常反復(fù)出現(xiàn)化膿性感染，在淋巴結(jié)、肝、肺、骨髓等多個(gè)器官形成化膿性肉芽腫。2．慢性肉芽腫病（chronicgranulomatous25第二節(jié)獲得性免疫缺陷綜合征概念是人類(lèi)免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）感染機(jī)體后，引起的一種以細(xì)胞免疫嚴(yán)重缺陷、機(jī)會(huì)感染、惡性腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)樘卣鞯呐R床綜合征。（acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDS）HIV/AIDS的流行情況1981年發(fā)現(xiàn)首例AIDS患者以來(lái)，到2005年全球HIV感染者總?cè)藬?shù)已達(dá)4030萬(wàn)。2005年度全球新增HIV感染者490萬(wàn)，有310萬(wàn)人死于AIDS，目前因感染HIV而死亡的總?cè)藬?shù)已高達(dá)2500萬(wàn)。流行最嚴(yán)重的是非洲撒哈拉南部地區(qū)，其次是亞洲。據(jù)2005年最新評(píng)估顯示，我國(guó)自1985年發(fā)現(xiàn)第一例AIDS以來(lái)，全國(guó)累計(jì)HIV感染者和病人約65萬(wàn)人，其中AIDS病人約7.5萬(wàn)人。2005年新感染HIV的患者約7萬(wàn)人，死于AIDS的患者約205萬(wàn)人。第二節(jié)獲得性免疫缺陷綜合征概念（acquiredim26第19章免疫缺陷病課件27AIDS的傳染源主要是HIV攜帶者和AIDS患者。

HIV存在于血液、精液、陰道分泌物、乳汁、唾液和腦脊液中。傳播方式：主要有三種①性傳播：通過(guò)同性或異性的性行為傳播；②血液傳播：輸入HIV感染者的血液或被HIV污染的血制品，靜脈毒癮者，公用HIV污染的針頭和注射器。③母嬰垂直傳播：HIV可經(jīng)胎盤(pán)或產(chǎn)程中的母血或陰道分泌物傳播，產(chǎn)后也可通過(guò)乳汁傳播。AIDS的傳染源傳播方式：主要有三種28CD4分子是HIV的受體，HIV攻擊的靶細(xì)胞主要是CD4+Th細(xì)胞，也包括表達(dá)CD4分子的單核-巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞。HIV對(duì)靶細(xì)胞的感染過(guò)程簡(jiǎn)述如下：HIVgp120與靶細(xì)胞表面相應(yīng)CD4受體分子結(jié)合后，構(gòu)象發(fā)生改變，并與靶細(xì)胞表面共受體（co-receptor）即趨化因子受體CXCR4和CCR5結(jié)合相互作用，從而導(dǎo)致HIVgp41融合結(jié)構(gòu)域（fusiondomain）暴露。在gp41融合結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)下，病毒包膜與宿主細(xì)胞膜融合，使病毒侵入靶細(xì)胞內(nèi)。HIV對(duì)靶細(xì)胞的感染HIV是有包膜的逆轉(zhuǎn)錄病毒，可分為HIV-1和HIV-2兩型。目前世界范圍的AIDS主要由HIV-1型所致，約占95%。HIV由病毒核酸和包膜組成，其包膜糖蛋白-gp120和gp41與HIV對(duì)宿主靶細(xì)胞的侵入有關(guān)。HIV在體內(nèi)增殖迅速，每天產(chǎn)生109-1010病毒顆粒。該病毒易發(fā)生變異（突變率約為3×10-5），從而易逃避宿主免疫系統(tǒng)的作用。CD4分子是HIV的受體，HIV攻擊的靶細(xì)胞29第19章免疫缺陷病課件30第19章免疫缺陷病課件31HIV對(duì)免疫細(xì)胞的損傷機(jī)制1．CD4+Th細(xì)胞：

HIV感染可使CD4+Th細(xì)胞數(shù)顯著減少，功能?chē)?yán)重障礙，其作用機(jī)制可能是：①病毒大量復(fù)制，以出芽方式釋放，導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷；②未整合的病毒DNA和核心蛋白在胞漿中大量蓄積，干擾細(xì)胞正常代謝，導(dǎo)致細(xì)胞功能受損；③感染HIV后表達(dá)gp120的T細(xì)胞能與鄰近正常T細(xì)胞表面CD4分子結(jié)合，形成融合細(xì)胞即多核巨細(xì)胞，加速CD4+Th細(xì)胞死亡；④CD8+CTL細(xì)胞直接識(shí)別殺傷表達(dá)病毒特異性抗原的CD4+Th細(xì)胞；⑤在病毒特異性抗體和吞噬細(xì)胞參與作用下，通過(guò)ADCC效應(yīng)殺傷病毒感染的CD4+Th細(xì)胞；⑥可溶性gp120或gp120抗原-抗體復(fù)合物與T細(xì)胞表面CD4分子結(jié)合，導(dǎo)致CD4+Th細(xì)胞凋亡；⑦HIV某些成分作為超抗原可使CD4+Th細(xì)胞過(guò)度活化而導(dǎo)致死亡。HIV對(duì)免疫細(xì)胞的損傷機(jī)制1．CD4+Th細(xì)胞：322．B細(xì)胞：

HIV可激活多克隆B細(xì)胞，導(dǎo)致高丙種球蛋白血癥并產(chǎn)生多種自身抗體。

B細(xì)胞功能紊亂，可使患者抗感染體液免疫應(yīng)答能力顯著下降。3．單核-巨噬細(xì)胞：

HIV感染單核-巨噬細(xì)胞后，可使其吞噬殺傷作用、趨化、粘附功能，抗原提呈和細(xì)胞因子分泌能力顯著下降。此種單核-巨噬細(xì)胞不能有效殺傷病毒，但也不易被病毒破壞，可成為HIV的攜帶者，將病毒擴(kuò)散至全身其他組織和器官。晚期AIDS患者血中高水平病毒主要來(lái)源于單核-巨噬細(xì)胞。2．B細(xì)胞：3．單核-巨噬細(xì)胞：334．樹(shù)突狀細(xì)胞：樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）是HIV感染的主要靶細(xì)胞和儲(chǔ)藏所，HIV

感染后可使外周血中DC數(shù)量減少，功能下降。感染HIV的DC在與CD4+Th細(xì)胞相互作用過(guò)程中，可將HIV傳至CD4+Th細(xì)胞內(nèi)使之感染。淋巴結(jié)和脾臟中的濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞沒(méi)有吞噬功能，它們可通過(guò)表面IgGFc受體和補(bǔ)體受體將HIV-抗體或

HIV-抗體-補(bǔ)體復(fù)合物長(zhǎng)期結(jié)合在表面，從而使進(jìn)入外周免疫器官內(nèi)的CD4+Th細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞不斷感染，導(dǎo)致外周免疫器官功能和結(jié)構(gòu)破壞。4．樹(shù)突狀細(xì)胞：34四、HIV感染的臨床分期和主要特征患者無(wú)明顯癥狀或僅表現(xiàn)為流感樣癥狀，此時(shí)HIV已在體內(nèi)大量復(fù)制并釋放至體液中，故有傳染性。急性期患者血漿中可檢測(cè)出抗病毒外膜蛋白gp41、gp120、和抗核心蛋白gp24的抗體，并可檢出gp24特異性CD8+CTL細(xì)胞。1．感染急性期：四、HIV感染的臨床分期和主要特征患者無(wú)明顯癥狀或35急性期后患者無(wú)任何明顯臨床表現(xiàn)，一般持續(xù)6個(gè)月至4-5年，甚至長(zhǎng)達(dá)10-20年。此期臨床表現(xiàn)為：①CD4+Th細(xì)胞逐步下降，而CD8+CTL細(xì)胞相對(duì)不變，

CD4+Th/CD8+CTL細(xì)胞比值縮小甚至倒置；②淋巴結(jié)和脾臟中含有大量病毒感染的CD4+Th細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞，它們成為復(fù)制HIV和儲(chǔ)存HIV的場(chǎng)所，可促進(jìn)病情不斷進(jìn)展；③CD4+Th細(xì)胞數(shù)目不斷減少，淋巴組織結(jié)構(gòu)不斷破壞，患者進(jìn)入發(fā)病期。2．無(wú)癥狀感染期：急性期后患者無(wú)任何明顯臨床表現(xiàn)，一般持續(xù)6個(gè)月至4-36當(dāng)CD4+Th細(xì)胞數(shù)低于200個(gè)/μl時(shí)，進(jìn)入發(fā)病期。AIDS患者常伴有以下三大癥狀：①機(jī)會(huì)感染：引起感染的病原體主要包括白色念珠菌、卡氏肺囊蟲(chóng)、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、單純皰疹病毒、新型隱球菌及弓形蟲(chóng)等，這是AIDS病人死亡的主要原因；②惡性腫瘤：常伴有Kaposi肉瘤和惡性腫瘤，這也是患者常見(jiàn)的死亡原因；③神經(jīng)系統(tǒng)異常：半數(shù)以上AIDS病人可出現(xiàn)AIDS癡呆癥，表現(xiàn)為記憶力衰退、偏癱、顫抖、癡呆等神經(jīng)和精神癥狀。

AIDS病人一般在2年內(nèi)死亡。3．發(fā)病期：當(dāng)CD4+Th細(xì)胞數(shù)低于200個(gè)/μl時(shí)，進(jìn)入發(fā)37第19章免疫缺陷病課件38五、AIDS的預(yù)防和治療1．預(yù)防：AIDS的預(yù)防措施主要有：①宣傳教育；②控制并切斷傳播途徑，如禁毒、禁娼，對(duì)血液及血制品進(jìn)行嚴(yán)格檢驗(yàn)和管理；③防止醫(yī)院交叉感染。但是，欲達(dá)到控制AIDS流行的目的，仍有賴(lài)于個(gè)人防護(hù)和接種疫苗。有效的HIV疫苗迄今尚未研制成功，其主要原因是HIV病毒株的多樣性和高度變異性，使得特定疫苗的免疫效果難以持久有效。目前研究的HIV疫苗主要有減毒活疫苗、亞單位疫苗、重組疫苗、抗獨(dú)特型抗體疫苗、合成肽疫苗和DNA疫苗。五、AIDS的預(yù)防和治療1．預(yù)防：AIDS的預(yù)防措施主要有：39目前臨床常用的抗HIV藥物主要有三類(lèi)：①核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如疊氮胸苷（AZT）、雙脫氧胸苷（ddC）、雙脫氧肌酐（ddI）和拉米夫定（3TC）；②非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如delavirdine和nevirapine；③蛋白酶抑制劑，如沙奎那韋（saquinavir）、利托那韋（ritonavir）、英地那韋（indinavir）和奈非那韋（nelfinavir）。

2．治療：作用機(jī)制：①核苷類(lèi)和非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的作用是干擾HIV的DNA合成；②蛋白酶抑制劑的作用是抑制HIV蛋白酶水解，使病毒的大分子聚合蛋白不被裂解而影響病毒的成熟與裝配。治療方法高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highlyactiveanti-retroviraltherapy,HAART）選擇一種蛋白酶抑制劑聯(lián)合兩種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，能有效抑制病毒復(fù)制，使血漿病毒在短時(shí)間內(nèi)（2-3周）急劇下降，大大延緩病毒產(chǎn)生耐藥性。目前臨床常用的抗HIV藥物主要有三類(lèi)40第三節(jié)免疫缺陷病的臨床治療原則1．抗感染：感染是免疫缺陷病患者死亡的主要原因，用抗生素治療或預(yù)防感染是臨床控制或緩解病情的重要手段之一。2．骨髓移植和干細(xì)胞移植：①同種異體骨髓移植（bonemarrowtransplantation,BMT）②干細(xì)胞抑制能代替受損的免疫系統(tǒng)以達(dá)到免疫重建，可用于治療致死性免疫缺陷病如SCID、Wiskott-Aldrch綜合征、

DiGeorge綜合征和慢性肉芽腫病等。第三節(jié)免疫缺陷病的臨床治療原則1．抗感染：2．骨髓移植41

取患者的淋巴細(xì)胞、臍血干細(xì)胞或骨髓造血干細(xì)胞作為受體細(xì)胞，將正常外源基因轉(zhuǎn)染受體細(xì)胞后，再回輸體內(nèi)，所產(chǎn)生的正?；虍a(chǎn)物可替代缺失或不正常的基因產(chǎn)物。例如用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體將正常腺苷脫氨酶（ADA）基因轉(zhuǎn)染患兒淋巴細(xì)胞后，再回輸體內(nèi)，可治療ADA缺乏引起的SCID，這是首次用基因治療獲得成功的實(shí)例。目前認(rèn)為這種基因療法有一些臨床改善，但患兒仍要繼續(xù)使用PEG-ADA治療。3．基因治療：取患者的淋巴細(xì)胞、臍血干細(xì)胞或骨髓造血干細(xì)胞424．輸入免疫球蛋白或免疫細(xì)胞：一般用靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）治療體液免疫缺陷?。ㄈ缧月?lián)無(wú)丙種球蛋白血癥和性聯(lián)高IgM綜合征）能維持患者健康生活。IVIG治療是一種替補(bǔ)治療，只能替代IgG而無(wú)法重建免疫功能。選擇性IgA缺陷患者一般不能IVIG治療，因IVIG中所含IgA量很少，不足以替補(bǔ)IgA的缺陷。嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷引起的SCID患者，可輸入紅細(xì)胞以補(bǔ)充PNP。4．輸入免疫球蛋白或免疫細(xì)胞：一般用靜脈注射免疫43思考題1．簡(jiǎn)述免疫缺陷病的分類(lèi)及共同特點(diǎn)。2．常見(jiàn)聯(lián)合免疫缺陷病有哪些？試述其可能的發(fā)生機(jī)制。3．試述AIDS的主要特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制。思考題1．簡(jiǎn)述免疫缺陷病的分類(lèi)及共同特點(diǎn)。44第一節(jié)基本概念和術(shù)語(yǔ)第二節(jié)同種異體移植排斥反應(yīng)的本質(zhì)第三節(jié)誘導(dǎo)移植排斥反應(yīng)的同種異型抗原第四節(jié)同種異型抗原的提呈和識(shí)別機(jī)制第五節(jié)同種異體移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型第六節(jié)同種異體排斥反應(yīng)的防治下次課預(yù)習(xí)內(nèi)容第十六章移植免疫第十七章腫瘤免疫第一節(jié)腫瘤抗原第二節(jié)機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制第三節(jié)腫瘤免疫逃逸機(jī)制第四節(jié)腫瘤的免疫診斷和治療第一節(jié)基本概念和術(shù)語(yǔ)下次課預(yù)習(xí)內(nèi)容第十六章移植免疫第45教學(xué)大綱掌握免疫缺陷病的概念、分類(lèi)和共同特點(diǎn)。熟悉原發(fā)免疫缺陷病的代表性疾??；

AIDS的發(fā)病機(jī)制、誘導(dǎo)的機(jī)體免疫應(yīng)答、

AIDS的臨床分期及主要特征、

AIDS的預(yù)防和治療；免疫缺陷病的治療原則。了解原發(fā)免疫缺陷病的發(fā)病機(jī)制。教學(xué)大綱掌握46

免疫缺陷病

第十五章Immunodeficiencydisease免疫缺陷病第十五章Immunodeficiencyd47第一節(jié)概述一、概念免疫缺陷?。╥mmunodeficiencydisease,IDD）是免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天因素所致免疫功能低下或不全所引起的以反復(fù)感染為其主要臨床特征的疾病。第一節(jié)概述一、概念免疫缺陷?。╥mmunodeficie48根據(jù)主要累及的免疫細(xì)胞或成分的不同，分五類(lèi)體液免疫缺陷性疾?。˙細(xì)胞缺陷）細(xì)胞免疫缺陷性疾病（T細(xì)胞缺陷）聯(lián)合免疫缺陷性疾?。═細(xì)胞和B細(xì)胞缺陷）吞噬細(xì)胞缺陷性疾病補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷免疫缺陷性疾病

免疫缺陷病按其發(fā)病原因，分兩大類(lèi)原發(fā)性（先天性）免疫缺陷病

（primaryimmunodeficiencydisease,PIDD）繼發(fā)性（獲得性）免疫缺陷?。╯econdaryimmunodeficiencydisease,SIDD）二、分類(lèi)根據(jù)主要累及的免疫細(xì)胞或成分的不同，分五類(lèi)免疫缺49三、IDD的共同特點(diǎn)①患者對(duì)各種病原體感染的易感性增加，臨床表現(xiàn)為反復(fù)的、持續(xù)的、嚴(yán)重的感染且難以控制，是患者死亡的主要原因。②感染的性質(zhì)和嚴(yán)重程度主要取決于免疫缺陷的類(lèi)型，如體液免疫缺陷、吞噬細(xì)胞缺陷和補(bǔ)體缺陷導(dǎo)致的感染主要由化膿性細(xì)菌引起，臨床表現(xiàn)為氣管炎、肺炎、中耳炎和化膿性腦膜炎等；細(xì)胞免疫缺陷導(dǎo)致的感染主要由病毒、真菌、胞內(nèi)寄生菌和原蟲(chóng)引起。③患者尤其是T細(xì)胞免疫缺陷的患者，其惡性腫瘤（白血病和淋巴系統(tǒng)腫瘤）的發(fā)病率比同齡正常人群高100-300倍。④免疫缺陷病患者常伴發(fā)自身免疫病和超敏反應(yīng)性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。正常人群自身免疫病的發(fā)病率僅為0.001%-0.01%，而免疫缺陷病患者自身免疫病的發(fā)病率則高達(dá)14%。⑤遺傳傾向三、IDD的共同特點(diǎn)①患者對(duì)各種病原體感染的易感性增加，臨50第一節(jié)原發(fā)性免疫缺陷病概念：原發(fā)性免疫缺陷?。≒IDD）是由于免疫系統(tǒng)先天（遺傳性）發(fā)育缺陷而導(dǎo)致免疫功能不全所引起的疾病，多發(fā)于嬰幼兒。類(lèi)型：特異性免疫缺陷病B細(xì)胞缺陷病約占50%；

T細(xì)胞缺陷病約占18%；聯(lián)合免疫缺陷病約占20%；非特異性免疫缺陷病補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷病約占2%吞噬細(xì)胞缺陷病約占10%第一節(jié)原發(fā)性免疫缺陷病概念：51一、原發(fā)性B細(xì)胞缺陷病臨床特征：1、嬰兒出生后6-9個(gè)月開(kāi)始發(fā)?。ù藭r(shí)從母體獲得的IgG類(lèi)抗體已降解和消耗），2、反復(fù)化膿性細(xì)菌感染，3、可伴有自身免疫病。4、患者循環(huán)和淋巴組織中成熟B細(xì)胞數(shù)目減少或缺失，淋巴結(jié)中缺少生發(fā)中心和漿細(xì)胞，5、血清IgG含量低于2.0g/L，其他各類(lèi)Ig難以檢出；6、骨髓中前B細(xì)胞數(shù)目正常，外周血T細(xì)胞數(shù)目和功能正常。1．性聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥（X-linkedagammaglobulinemia,XLA）：是最常見(jiàn)的先天性B細(xì)胞免疫缺陷病，又稱(chēng)Bruton病。XLA為X-連鎖隱性遺傳，女性為攜帶者，男性發(fā)病。血清中某一類(lèi)或全部類(lèi)別的抗體水平降低，對(duì)胞外菌易感。一、原發(fā)性B細(xì)胞缺陷病臨床特征：1．性聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥（X52發(fā)病機(jī)制：該病是由于位于X染色體（Xq22）上的B細(xì)胞酪氨酸激酶（Bcelltyrosinekinase,Btk）又稱(chēng)Bruton酪氨酸激酶（Bruton‘styrosinekinase,Btk）基因突變或缺失B細(xì)胞發(fā)育停滯于前B細(xì)胞階段成熟B細(xì)胞數(shù)目減少或缺失Bruton酪氨酸激酶合成障礙細(xì)胞內(nèi)活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)喪失X染色體上Bruton酪氨酸激酶基因缺陷前B細(xì)胞成熟B細(xì)胞發(fā)病機(jī)制：該病是由于位于X染色體（Xq22）上的53臨床主要特征：①血清IgA＜50mg/L，分泌型IgA含量極低，

IgG、IgM水平正?；蚵愿撸虎诙鄶?shù)患者無(wú)明顯臨床癥狀，或僅表現(xiàn)為呼吸道和消化道的輕微感染，少數(shù)病人可反復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重感染；③患者常伴有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性活動(dòng)性肝炎等自身免疫病和Ⅲ型超敏反應(yīng)性疾病。2．選擇性IgA缺陷：發(fā)病機(jī)制：為常染色體顯性或隱性遺傳，患者B細(xì)胞發(fā)育受阻，不能分化為分泌IgA的漿細(xì)胞。是最常見(jiàn)的體液免疫缺陷病。臨床主要特征：2．選擇性IgA缺陷：發(fā)病機(jī)制：是最常見(jiàn)的體液54臨床主要特征：1、X-連鎖隱性遺傳，多見(jiàn)于男性。2、患者血清IgM含量正?；蛟龈撸鳬gG、IgA、IgE水平明顯降低或缺乏，3、B細(xì)胞總數(shù)正常。4、患者反復(fù)發(fā)生感染，5、血清中產(chǎn)生大量抗中性粒細(xì)胞、血小板和其他血液成分的IgM類(lèi)自身抗體。3．性聯(lián)高IgM綜合征

（X-linkedhyperimmunoglobulinMsyndrome,XHM）：又稱(chēng)伴有高IgM綜合征的X-連鎖低丙種球蛋白血癥（X-linkedhyperimmunoglobulinwithhyperIgMsyndrome）發(fā)病機(jī)制：

X染色體（Xq26）上CD40L基因突變，使活化T細(xì)胞不能表達(dá)CD40L（CD154），

從而影響T細(xì)胞與B細(xì)胞間的相互作用，導(dǎo)致B細(xì)胞不能發(fā)生Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換，造成患者IgG、IgA、IgE抗體水平低下或缺失。臨床主要特征：3．性聯(lián)高IgM綜合征發(fā)病機(jī)制：55二、原發(fā)性T細(xì)胞缺陷病臨床特征：1、患者T細(xì)胞數(shù)目減少，細(xì)胞免疫應(yīng)答能力下降，B細(xì)胞數(shù)目正常，但對(duì)TD抗原的體液免疫應(yīng)答能力下降。2、患兒易被胞內(nèi)寄生菌、病毒和真菌感染，接種牛痘、麻疹、BCG等減毒活疫苗后可導(dǎo)致全身感染甚至死亡。3、胚胎胸腺移植對(duì)治療該病具有較好療效。1．DiGeorge綜合征：又稱(chēng)先天性胸腺發(fā)育不全發(fā)病機(jī)制：是妊娠早期胎兒第Ⅲ、Ⅳ咽囊發(fā)育障礙，導(dǎo)致胸腺、甲狀旁腺、主動(dòng)脈弓和面部器官發(fā)育不全所致的疾病。二、原發(fā)性T細(xì)胞缺陷病臨床特征：1．DiGeorge綜合征：56第19章免疫缺陷病課件572．T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺失：發(fā)病機(jī)制

T細(xì)胞膜分子或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子缺陷，使T細(xì)胞識(shí)別和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙，導(dǎo)致患者產(chǎn)生多種細(xì)胞免疫缺陷。常見(jiàn)類(lèi)型①TCR表達(dá)異常或缺失，可影響T細(xì)胞的識(shí)別功能；②CD3分子γ、ε或δ鏈變異或缺失，可使胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，影響T細(xì)胞活化；③ZAP-70基因突變可阻斷TCR-CD3復(fù)合受體分子胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并影響CD8+T細(xì)胞的正常發(fā)育；④NF-AT基因缺陷，影響細(xì)胞正常轉(zhuǎn)錄功能，導(dǎo)致IL-2、IFN-γ合成減少或IL-2R表達(dá)降低。2．T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺失：發(fā)病機(jī)制常見(jiàn)類(lèi)型58（一）重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╯everecombinedimmunodeficiencydisease,SCID）

SCID是T、B細(xì)胞發(fā)育異常所致的疾病，包括X-連鎖隱性遺傳和常染色體隱性遺傳兩種類(lèi)型。三、聯(lián)合免疫缺陷病聯(lián)合免疫缺陷?。╟ombinedimmunodeficiencydisease,CID）

是一類(lèi)因T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量或功能缺陷導(dǎo)致的細(xì)胞和體液免疫功能的聯(lián)合缺陷。CID包括多種病因各異的疾病，其主要臨床特征是：1、患者多為嬰幼兒；2、常因反復(fù)發(fā)生細(xì)菌、病毒和真菌感染，且難以控制；3、患者一般在2歲內(nèi)死亡。（一）重癥聯(lián)合免疫缺陷病三、聯(lián)合免疫缺陷病聯(lián)合免疫缺陷?。╟591．X-連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病（X-linkedSCID，XSCID）：臨床特征患兒胸腺上皮細(xì)胞發(fā)育異常，外周血T細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量減少；

B細(xì)胞數(shù)量正常但缺乏功能，血清Ig水平低下。約占SCID的50%，為X-連鎖隱性遺傳病。發(fā)病機(jī)制IL-2受體γ鏈基因突變

IL-2受體γ鏈?zhǔn)嵌喾N細(xì)胞因子受體（IL-2R、IL-4R、IL-7R、IL-9R、IL-15R、IL-21R）共有的亞單位，參與細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并調(diào)控T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞的分化發(fā)育和成熟。

IL-7R或IL-15Rγ鏈信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙分別導(dǎo)致T細(xì)胞和NK細(xì)胞早期發(fā)育障礙；

IL-2R和IL-4R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，導(dǎo)致B細(xì)胞功能缺陷。1．X-連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╔-linkedSCID，60吞噬細(xì)胞補(bǔ)體發(fā)病機(jī)制患者可因缺失ADA而使胞內(nèi)對(duì)淋巴細(xì)胞有毒性作用的核苷酸代謝產(chǎn)物dATP大量積累。dATP對(duì)DNA合成所必需的核糖核酸還原酶具有抑制作用，可影響T、B淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育和成熟。2．常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病：包括腺苷脫氨酶缺陷；嘌呤核苷磷酸化酶缺陷；

MICⅠ/Ⅱ類(lèi)分子缺陷引發(fā)的重癥聯(lián)合免疫缺陷病。（1）腺苷脫氨酶（adenosinedeaminase,ADA）缺陷：為常染色體隱性遺傳性疾病，約占SCID的15%，由ADA基因突變或缺失所致。臨床特征患者成熟淋巴細(xì)胞數(shù)目減少、功能受損，細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答能力下降，反復(fù)發(fā)生病毒、細(xì)菌和真菌感染。吞噬細(xì)胞發(fā)病機(jī)制2．常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷?。喊?1吞噬細(xì)胞補(bǔ)體（2）嘌呤核苷磷酸化酶（purinenucleotidephosphorylase,PNP）缺陷：臨床特征患者成熟淋巴細(xì)胞數(shù)目減少、功能低下，常反復(fù)發(fā)生病毒、細(xì)菌和真菌感染。為常染色體隱性遺傳疾病，約占總SCID的4%，由PNP基因突變或缺失所致。發(fā)病機(jī)制患者可因缺失PNP而使脫氧鳥(niǎo)苷轉(zhuǎn)化為鳥(niǎo)嘌呤、肌苷轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤的通路受阻，結(jié)果導(dǎo)致脫氧鳥(niǎo)苷和dGTP等代謝產(chǎn)物大量累積。這些累積的代謝產(chǎn)物對(duì)DNA合成所需的核糖核酸還原酶具有抑制作用，可影響T、B淋巴細(xì)胞的增殖分化和成熟。吞噬細(xì)胞（2）嘌呤核苷磷酸化酶（purinenucleot62吞噬細(xì)胞補(bǔ)體（3）MHCⅠ/Ⅱ類(lèi)分子缺陷引起的重癥聯(lián)合免疫缺陷?。喊l(fā)病機(jī)制是抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAP）基因突變，不能有效將內(nèi)源性抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，使MHCⅠ類(lèi)分子在胸腺基質(zhì)細(xì)胞和其他抗原提呈細(xì)胞的表達(dá)受到影響，結(jié)果導(dǎo)致CD8﹢T細(xì)胞功能缺陷，臨床表現(xiàn)患者常發(fā)生慢性呼吸道病毒感染。1）MHCⅠ類(lèi)分子缺陷：為常染色體隱性遺傳疾病吞噬細(xì)胞（3）MHCⅠ/Ⅱ類(lèi)分子缺陷引起的重癥聯(lián)合免疫缺陷病63吞噬細(xì)胞補(bǔ)體2）MHCⅡ類(lèi)分子缺陷：又稱(chēng)Ⅱ型裸淋巴細(xì)胞綜合征

（typeⅡbarelymphocytesyndrome）為常染色體隱性遺傳疾病發(fā)病機(jī)制：①Ⅱ類(lèi)反式活化（classⅡtrans-activator,CⅡTA）基因缺陷，導(dǎo)致MHCⅡ類(lèi)分子表達(dá)障礙；②RFX5(promoterX-boxregulatoryfactor5)基因突變，不能產(chǎn)生與MHCⅡ類(lèi)基因啟動(dòng)子結(jié)合的蛋白?；颊咝叵倩|(zhì)細(xì)胞和其他抗原提呈細(xì)胞表面MHCⅡ類(lèi)分子表達(dá)障礙，可影響

CD4﹢T細(xì)胞增殖分化和成熟。臨床特征患者對(duì)TD抗原的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答能力顯著下降，對(duì)各類(lèi)病原體的易感性顯著增高。吞噬細(xì)胞2）MHCⅡ類(lèi)分子缺陷：又稱(chēng)Ⅱ型裸淋巴細(xì)胞綜合征發(fā)病64吞噬細(xì)胞補(bǔ)體（二）共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征

（ataxiatelangiectasiasyndrome,ATS）為常染色體隱性遺傳疾病發(fā)病機(jī)制可能是由于DNA修復(fù)缺陷所致?；颊吡馨图?xì)胞內(nèi)TCR基因和Ig重鏈基因斷裂，同時(shí)伴有磷脂酰肌醇-3激酶（PI3kinase）基因異常。臨床表現(xiàn)①進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)，眼結(jié)膜和皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，反復(fù)發(fā)生呼吸道感染；②T細(xì)胞數(shù)目和功能下降，遲發(fā)型超敏反應(yīng)減弱，腫瘤發(fā)生率增高；③血清IgA、IgG2和IgG4減少或缺乏，體液免疫應(yīng)答能力下降。吞噬細(xì)胞（二）共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征為常染色體隱性遺傳疾65吞噬細(xì)胞補(bǔ)體（三）伴濕疹血小板減少免疫缺陷病又稱(chēng)Wiskott-Aldrich綜合征為X-連鎖隱性遺傳病發(fā)病機(jī)制由于位于X染色體上編碼WAS蛋白的基因缺陷所致。

WAS蛋白表達(dá)于胸腺、脾臟淋巴細(xì)胞和血小板表面，能調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架組成，WAS蛋白基因缺陷可影響T/B

淋巴細(xì)胞的功能，使患者細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答能力下降或缺陷。臨床特征濕疹、血小板減少和反復(fù)發(fā)生細(xì)菌感染，常伴發(fā)自身免疫病和惡性腫瘤?；颊叩腡細(xì)胞數(shù)目及其功能缺陷，對(duì)多糖抗原的抗體應(yīng)答明顯降低，血清IgM減少或缺失。吞噬細(xì)胞（三）伴濕疹血小板減少免疫缺陷病為X-連鎖隱性遺傳病66吞噬細(xì)胞補(bǔ)體原發(fā)性B細(xì)胞、T細(xì)胞和聯(lián)合免疫缺陷病病名發(fā)病機(jī)制免疫功能缺陷B細(xì)胞缺陷1．性聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥Btk基因突變，導(dǎo)致Btk缺陷無(wú)成熟B細(xì)胞，各類(lèi)Ig缺乏2．選擇性IgA缺陷尚未確定不能形成分泌IgA的漿細(xì)胞，IgA含量極低或缺乏3．性聯(lián)高IgM綜合征CD40L基因突變，IgM含量升高，無(wú)Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換，其他各類(lèi)的導(dǎo)致CD40L缺陷Ig水平低下T細(xì)胞缺陷1．DiGeorge綜合征胸腺發(fā)育不全T、B細(xì)胞發(fā)育和功能障礙2．T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷TCR表達(dá)異?；駽D3γ、ε、T細(xì)胞識(shí)別和信號(hào)傳導(dǎo)功能出現(xiàn)障礙δ鏈缺失，NF-AT基因突變，ZAP-70基因突變重癥聯(lián)合免疫缺陷1．性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷病IL-2Rγ鏈基因突變T細(xì)胞數(shù)目減少，功能障礙，B細(xì)胞功能障礙，血清Ig低下2．腺苷脫氨酶缺陷ADA基因突變或缺失成熟T、B淋巴細(xì)胞數(shù)目減少、功能障礙，血清Ig低下3．嘌呤核苷磷酸化酶缺陷PNP基因突變或缺失T、B細(xì)胞功能障礙，血清Ig低下4．MHCⅠ類(lèi)分子缺陷TAP基因突變CD8+T細(xì)胞數(shù)目減少，功能障礙5．MHCⅡ類(lèi)分子缺陷CⅡTA基因缺陷CD4+T細(xì)胞數(shù)目減少，功能障礙RFX5基因突變共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征DNA修復(fù)缺陷T細(xì)胞數(shù)目下降、功能受損，PI3激酶基因異常IgA、IgG2和IgG4減少或缺失Wiskott-AldrichWas蛋白基因缺陷T細(xì)胞數(shù)目下降、功能受損，血清IgM減少或缺失吞噬細(xì)胞原發(fā)性B細(xì)胞、T細(xì)胞和聯(lián)合免疫缺陷病病名67四、補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷補(bǔ)體系統(tǒng)中幾乎所有的成分（包括補(bǔ)體固有成分、補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子和補(bǔ)體受體）都可發(fā)生遺傳性缺陷，多為常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳。補(bǔ)體固有成分缺陷常伴發(fā)自身免疫性疾病和反復(fù)化膿性細(xì)菌感染。補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子和補(bǔ)體受體的缺陷還可表現(xiàn)特有的癥狀和體征。發(fā)病機(jī)制遺傳性血管神經(jīng)性水腫是由于C1抑制物（C1INH）缺陷所致，屬常染色體顯性遺傳病。C1INH缺陷可使C2裂解失控，產(chǎn)生大量C2a，導(dǎo)致血管通透性增高。1.遺傳性血管神經(jīng)性水腫：臨床表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)作的皮下組織和粘膜水腫，若水腫發(fā)生于咽喉可因窒息死亡。四、補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷補(bǔ)體系統(tǒng)中幾乎所有的成分（包682．陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿：發(fā)病機(jī)制陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿是由于編碼N-乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)化酶的PIG-A（phosphatidylinositolglycancomplementationclassA）基因突變，使糖基化磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinosito;,GPI）合成障礙，導(dǎo)致補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白促衰變因子（DAF）和膜攻擊復(fù)合物抑制因子無(wú)法錨定在血細(xì)胞表面所致。臨床表現(xiàn)慢性溶血性貧血，全血細(xì)胞減少和靜脈血栓形成，晨尿中出現(xiàn)血紅蛋白。2．陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿：發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)69五、吞噬細(xì)胞缺陷1．白細(xì)胞粘附缺陷（leukocyteadhesiondeficiency,LAD）發(fā)病機(jī)制1、LAD-1是由于CD18基因突變或轉(zhuǎn)錄缺陷使整合素β2亞單位（CD18）表達(dá)障礙，導(dǎo)致白細(xì)胞表面整合素家族中具有共同β2亞單位的LFA-1、Mac-1/CR3、P150和P95/CR4等分子表達(dá)缺陷所致?；颊咄淌杉?xì)胞趨化、粘附和吞噬作用障礙，NK細(xì)胞和T細(xì)胞趨化、激活和殺傷作用受損。2、LAD-2是由于巖藻糖轉(zhuǎn)移酶基因突變，使白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面唾液酸化的路易斯寡糖（sialy-lewixx,slex）表達(dá)缺陷所致?；颊甙准?xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面缺乏能與選擇素家族成員結(jié)合的slex,可影響白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附作用。為常染色體隱性遺傳性疾病，分為L(zhǎng)AD-1和LAD-2兩種類(lèi)型。臨床表現(xiàn)：

LAD-1和LAD-2均易反復(fù)發(fā)生細(xì)菌和真菌感染。五、吞噬細(xì)胞缺陷1．白細(xì)胞粘附缺陷（leukocytead702．慢性肉芽腫?。╟hronicgranulomatousdisease,CGD）：約2/3為X-連鎖隱性遺傳，其余為常染色體隱性遺傳。發(fā)病機(jī)制該病是由于編碼還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷所致。吞噬細(xì)胞不能產(chǎn)生足量超氧離子、過(guò)氧化氫和單態(tài)氧離子，其殺菌功能銳減，此時(shí)被攝入胞內(nèi)的病原菌不但能繼續(xù)存活、繁殖，還能隨吞噬細(xì)胞游走播散至其他組織器官，形成持續(xù)的慢性感染，并刺激CD4+Th細(xì)胞形成肉芽腫。臨床表現(xiàn)患者對(duì)某些毒力較低的細(xì)菌（如表皮葡萄球菌、大腸桿菌）和某些真菌（如曲霉菌）易感，常反復(fù)出現(xiàn)化膿性感染，在淋巴結(jié)、肝、肺、骨髓等多個(gè)器官形成化膿性肉芽腫。2．慢性肉芽腫病（chronicgranulomatous71第二節(jié)獲得性免疫缺陷綜合征概念是人類(lèi)免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）感染機(jī)體后，引起的一種以細(xì)胞免疫嚴(yán)重缺陷、機(jī)會(huì)感染、惡性腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)樘卣鞯呐R床綜合征。（acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDS）HIV/AIDS的流行情況1981年發(fā)現(xiàn)首例AIDS患者以來(lái)，到2005年全球HIV感染者總?cè)藬?shù)已達(dá)4030萬(wàn)。2005年度全球新增HIV感染者490萬(wàn)，有310萬(wàn)人死于AIDS，目前因感染HIV而死亡的總?cè)藬?shù)已高達(dá)2500萬(wàn)。流行最嚴(yán)重的是非洲撒哈拉南部地區(qū)，其次是亞洲。據(jù)2005年最新評(píng)估顯示，我國(guó)自1985年發(fā)現(xiàn)第一例AIDS以來(lái)，全國(guó)累計(jì)HIV感染者和病人約65萬(wàn)人，其中AIDS病人約7.5萬(wàn)人。2005年新感染HIV的患者約7萬(wàn)人，死于AIDS的患者約205萬(wàn)人。第二節(jié)獲得性免疫缺陷綜合征概念（acquiredim72第19章免疫缺陷病課件73AIDS的傳染源主要是HIV攜帶者和AIDS患者。

HIV存在于血液、精液、陰道分泌物、乳汁、唾液和腦脊液中。傳播方式：主要有三種①性傳播：通過(guò)同性或異性的性行為傳播；②血液傳播：輸入HIV感染者的血液或被HIV污染的血制品，靜脈毒癮者，公用HIV污染的針頭和注射器。③母嬰垂直傳播：HIV可經(jīng)胎盤(pán)或產(chǎn)程中的母血或陰道分泌物傳播，產(chǎn)后也可通過(guò)乳汁傳播。AIDS的傳染源傳播方式：主要有三種74CD4分子是HIV的受體，HIV攻擊的靶細(xì)胞主要是CD4+Th細(xì)胞，也包括表達(dá)CD4分子的單核-巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞。HIV對(duì)靶細(xì)胞的感染過(guò)程簡(jiǎn)述如下：HIVgp120與靶細(xì)胞表面相應(yīng)CD4受體分子結(jié)合后，構(gòu)象發(fā)生改變，并與靶細(xì)胞表面共受體（co-receptor）即趨化因子受體CXCR4和CCR5結(jié)合相互作用，從而導(dǎo)致HIVgp41融合結(jié)構(gòu)域（fusiondomain）暴露。在gp41融合結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)下，病毒包膜與宿主細(xì)胞膜融合，使病毒侵入靶細(xì)胞內(nèi)。HIV對(duì)靶細(xì)胞的感染HIV是有包膜的逆轉(zhuǎn)錄病毒，可分為HIV-1和HIV-2兩型。目前世界范圍的AIDS主要由HIV-1型所致，約占95%。HIV由病毒核酸和包膜組成，其包膜糖蛋白-gp120和gp41與HIV對(duì)宿主靶細(xì)胞的侵入有關(guān)。HIV在體內(nèi)增殖迅速，每天產(chǎn)生109-1010病毒顆粒。該病毒易發(fā)生變異（突變率約為3×10-5），從而易逃避宿主免疫系統(tǒng)的作用。CD4分子是HIV的受體，HIV攻擊的靶細(xì)胞75第19章免疫缺陷病課件76第19章免疫缺陷病課件77HIV對(duì)免疫細(xì)胞的損傷機(jī)制1．CD4+Th細(xì)胞：

HIV感染可使CD4+Th細(xì)胞數(shù)顯著減少，功能?chē)?yán)重障礙，其作用機(jī)制可能是：①病毒大量復(fù)制，以出芽方式釋放，導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷；②未整合的病毒DNA和核心蛋白在胞漿中大量蓄積，干擾細(xì)胞正常代謝，導(dǎo)致細(xì)胞功能受損；③感染HIV后表達(dá)gp120的T細(xì)胞能與鄰近正常T細(xì)胞表面CD4分子結(jié)合，形成融合細(xì)胞即多核巨細(xì)胞，加速CD4+Th細(xì)胞死亡；④CD8+CTL細(xì)胞直接識(shí)別殺傷表達(dá)病毒特異性抗原的CD4+Th細(xì)胞；⑤在病毒特異性抗體和吞噬細(xì)胞參與作用下，通過(guò)ADCC效應(yīng)殺傷病毒感染的CD4+Th細(xì)胞；⑥可溶性gp120或gp120抗原-抗體復(fù)合物與T細(xì)胞表面CD4分子結(jié)合，導(dǎo)致CD4+Th細(xì)胞凋亡；⑦HIV某些成分作為超抗原可使CD4+Th細(xì)胞過(guò)度活化而導(dǎo)致死亡。HIV對(duì)免疫細(xì)胞的損傷機(jī)制1．CD4+Th細(xì)胞：782．B細(xì)胞：

HIV可激活多克隆B細(xì)胞，導(dǎo)