新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)課件

第17章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)

Drugdesignanddiscovery第17章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)

Drugdesignandd1半個(gè)世紀(jì)之前，人們對(duì)在細(xì)胞水平和分子水平上的生命現(xiàn)象了解甚少，尋找新藥的方法多是基于經(jīng)驗(yàn)和嘗試，主要是通過(guò)大量化合物的篩選與偶然發(fā)現(xiàn)?？窟@種方法發(fā)現(xiàn)了大批治療藥物。但它的不可預(yù)見(jiàn)性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，發(fā)現(xiàn)新藥的成功率越來(lái)越低，促使人們發(fā)展具有較高預(yù)測(cè)性的更合理的研究方法。半個(gè)世紀(jì)之前，人們對(duì)在細(xì)胞水平和分子水平上的生命現(xiàn)象了解甚少2發(fā)現(xiàn)新藥的途徑…發(fā)現(xiàn)新藥的途徑…3隨著生命科學(xué)的相關(guān)學(xué)科在上世紀(jì)后半期的迅速發(fā)展，定量構(gòu)效關(guān)系、合理藥物設(shè)計(jì)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、組合化學(xué)、高通量篩選等新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)，基因技術(shù)被應(yīng)用到新藥的研究之中，新藥設(shè)計(jì)學(xué)也應(yīng)運(yùn)而生。近十年來(lái)，新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，優(yōu)良的新藥不斷問(wèn)世，為世界制藥工業(yè)帶來(lái)了勃勃生機(jī)。隨著生命科學(xué)的相關(guān)學(xué)科在上世紀(jì)后半期的迅速發(fā)展，定量構(gòu)效關(guān)系41.根據(jù)分子水平上的作用方式,藥物分成兩類?（1）非特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallyNonspecificDrug）藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少主要受藥物的理化性質(zhì)的影響–全身麻醉藥–化學(xué)結(jié)構(gòu):氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等–影響作用:脂水（氣）分配系數(shù)（2）特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallySpecificDrug）依賴于藥物分子的特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)，及其按某種特異的空間關(guān)系活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切作用與體內(nèi)特定的受體的相互作用有關(guān)1.根據(jù)分子水平上的作用方式,藥物分成兩類?5受體是具有彈性三維結(jié)構(gòu)的生物大分子（其中主要為蛋白質(zhì)），具識(shí)別配體的能力該類藥物與受體的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)，可相互結(jié)合成復(fù)合物

–藥物或擬似天然的底物產(chǎn)生效應(yīng)–或拮抗天然的底物減弱、取消后者的效應(yīng)受體是具有彈性三維結(jié)構(gòu)的生物大分子（其中主要為蛋白質(zhì)），具識(shí)6兩類藥物的區(qū)別是什么？非特異性結(jié)構(gòu)藥物不與受體結(jié)合特異性結(jié)構(gòu)藥物與受體結(jié)合兩類藥物的區(qū)別是什么？7

與藥物結(jié)合的受體生物大分子

現(xiàn)通稱為藥物作用的生物靶點(diǎn)中國(guó)科學(xué)院院士饒子和等發(fā)現(xiàn)的禽流感治療鎖定新靶點(diǎn)

與藥物結(jié)合的受體生物大分子

現(xiàn)通稱為藥物作用的生物靶點(diǎn)中國(guó)8靶點(diǎn)的種類受體酶離子通道核酸

–存在于機(jī)體靶器官細(xì)胞膜上或細(xì)胞漿內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶

生物膜離子通道示意圖

核酸

受體細(xì)胞

靶點(diǎn)的種類受體拓?fù)洚悩?gòu)酶生物膜離子通道示意圖核酸受體細(xì)9已發(fā)現(xiàn)的藥物靶點(diǎn)總數(shù)近450個(gè)–不包括抗菌、抗病毒、抗寄生蟲藥的作用靶點(diǎn)受體靶點(diǎn)占絕大多數(shù)已發(fā)現(xiàn)的藥物靶點(diǎn)總數(shù)近450個(gè)101、以受體為靶點(diǎn)藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性選擇性–藥物對(duì)某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效特異性–藥物對(duì)疾病的某一生理、生化過(guò)程有特定的作用，–藥物僅與疾病治療相關(guān)聯(lián)的受體或受體亞型產(chǎn)生結(jié)合1、以受體為靶點(diǎn)藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效11作用于受體的藥物絕大多數(shù)是GPCR的激動(dòng)劑或拮抗劑–洛沙坦、依普沙坦治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑–丁丙諾啡、布托啡諾中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動(dòng)劑–阿芬他尼作用于受體的藥物絕大多數(shù)是GPCR的激動(dòng)劑或拮抗劑122、以酶為作用靶點(diǎn)酶催化生成或滅活一些生理反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)控劑酶抑制劑通過(guò)抑制某些代謝過(guò)程，降低酶促反應(yīng)產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用2、以酶為作用靶點(diǎn)酶催化生成或滅活一些生理反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)控劑13酶抑制劑目前世界上銷售量最大的20個(gè)藥物中有近一半為酶抑制劑。酶抑制劑研究比較活躍的領(lǐng)域降壓藥的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，腎素抑制劑調(diào)血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑抗腫瘤藥物中的芳構(gòu)化酶抑制劑抗前列腺增生治療藥中的5a-還原酶抑制劑一氧化氮合成酶（NOS）抑制劑酶抑制劑目前世界上銷售量最大的20個(gè)藥物中有近一半為酶抑制劑143、以離子通道為作用靶點(diǎn)帶電荷的離子由離子通道出入細(xì)胞，不斷運(yùn)動(dòng)、傳輸信息，構(gòu)成了生命過(guò)程的重要組成部分離子通道的阻滯劑和激活劑調(diào)節(jié)離子進(jìn)出細(xì)胞的量，進(jìn)而調(diào)節(jié)相應(yīng)的生理功能用于疾病的治療K+,Cl-

ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+insideMembrance-85mV012343、以離子通道為作用靶點(diǎn)帶電荷的離子由離子通道出入細(xì)胞，不斷154、以核酸為靶點(diǎn)腫瘤的癌變是由于基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)胞無(wú)限增殖所引起的可將癌基因作為藥物設(shè)計(jì)的靶，利用反義技術(shù)（antisensetechnology）抑制癌細(xì)胞增殖。4、以核酸為靶點(diǎn)腫瘤的癌變是由于基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)16反義技術(shù)是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以堿基互補(bǔ)方式抑制或封閉靶基因的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞的增殖反義寡核苷酸的脂溶性較差，不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，且易受核酸酶水解，致力于它的結(jié)構(gòu)修飾，并己取得了一定進(jìn)展反義技術(shù)是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以堿基互補(bǔ)方式17二、藥物作用的體內(nèi)過(guò)程二、藥物作用的體內(nèi)過(guò)程18藥物的動(dòng)力學(xué)時(shí)相藥物必須以一定的濃度到達(dá)作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥效–該因素與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收、分布、排泄）密切相關(guān)藥物的動(dòng)力學(xué)時(shí)相藥物必須以一定的濃度到達(dá)作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)19藥物的藥效學(xué)時(shí)相依賴于藥物的特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)–空間互補(bǔ)性–結(jié)合點(diǎn)的化學(xué)鍵藥物的藥效學(xué)時(shí)相依賴于藥物的特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)20三、理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響決定藥物活性的因素之一是其到達(dá)作用部位的濃度–必須通過(guò)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)–通過(guò)能力由藥物的理化性質(zhì)及其分子結(jié)構(gòu)決定對(duì)非特異性結(jié)構(gòu)藥物，其活性主要受理化性質(zhì)的影響三、理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響決定藥物活性的因素之一是其到達(dá)作用部211、溶解度對(duì)藥效的影響水溶性親脂性分配系數(shù)水是生物系統(tǒng)的基本溶劑–體液、血液和細(xì)胞漿液的實(shí)質(zhì)都是水溶液水溶性–藥物要轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液或體液，需要溶解在水中脂溶性–藥物要通過(guò)脂質(zhì)的生物膜–生物膜包括各種細(xì)胞膜、線粒體和細(xì)胞核的外膜等1、溶解度對(duì)藥效的影響水溶性22新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)課件23藥物口服吸收的示意過(guò)大或過(guò)小的水溶性和脂溶性都可構(gòu)成吸收過(guò)程的限速步驟不利于藥物的吸收藥物口服吸收的示意過(guò)大或過(guò)小的水溶性和脂溶性都可構(gòu)成吸收過(guò)程24脂水分配系數(shù)表示藥物的脂溶性和水溶性的相對(duì)大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的濃度Co和水相中的濃度Cw的比值為脂水分配系數(shù)P脂水分配系數(shù)表示藥物的脂溶性和水溶性的相對(duì)大小25用正辛醇作有機(jī)相曾用苯，氯仿作非水相測(cè)定分配系數(shù)目前廣泛采用正辛醇–可與藥物分子形成氫鍵，其性能近似于生物膜–化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定–本身無(wú)紫外吸收，便于測(cè)定藥物的濃度用正辛醇作有機(jī)相曾用苯，氯仿作非水相測(cè)定分配系數(shù)26與脂溶性有關(guān)的化學(xué)結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)中如有較大的烴基，鹵素原子，碳鏈和脂環(huán)等非極性部分，導(dǎo)致藥物的脂溶性增大與脂溶性有關(guān)的化學(xué)結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)中如有較大的烴基，鹵素原子，碳27解離度對(duì)藥效的影響有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分離解藥物的離子型和分子型在體液中同時(shí)存在通常藥物以分子型通過(guò)生物膜，進(jìn)入細(xì)胞后，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，以離子型起作用。故藥物應(yīng)有適宜的解離度解離度對(duì)藥效的影響有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分28計(jì)算公式弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由酸（或堿的共軛酸）的解離常數(shù)（pKa值）和體液介質(zhì)的pH值決定計(jì)算公式弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比29弱酸性藥物在胃中的吸收在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收–如苯巴比妥（pKa7.4)和阿司匹林（pKa3.7)堿性極弱的咖啡因和茶堿，在酸性介質(zhì)中解離也很少，在胃內(nèi)易吸收弱酸性藥物在胃中的吸收在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易30弱堿性藥物在腸中的吸收在胃液中幾乎全部呈離子型，很難吸收在pH值較高的腸內(nèi)呈分子型才被吸收–如奎寧pKa（HB+)–麻黃堿pKa（HB+)弱堿性藥物在腸中的吸收在胃液中幾乎全部呈離子型，很難吸收31離子化藥物的吸收完全離子化的季銨鹽類和磺酸類，脂溶性差消化道吸收差不容易通過(guò)血腦屏障達(dá)到腦部離子化藥物的吸收完全離子化的季銨鹽類和磺酸類，脂溶性差32四、立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響幾何異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)四、立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響幾何異構(gòu)33藥物與受體的空間互補(bǔ)由蛋白質(zhì)組成的受體，有一定的三維空間結(jié)構(gòu)。–官能團(tuán)間的距離，–手征性中心及取代基空間排列的改變，–強(qiáng)烈地影響藥物受體復(fù)合物的互補(bǔ)性，從而影響藥物和受體的結(jié)合藥物與受體的空間互補(bǔ)由蛋白質(zhì)組成的受體，有一定的三維空間結(jié)構(gòu)34藥物與受體作用的化學(xué)本質(zhì)

靜電相互作用

化學(xué)鍵連接

–范德華力，–疏水結(jié)合，–氫鍵

–電荷轉(zhuǎn)移物，–共價(jià)鍵

藥物與受體作用的化學(xué)本質(zhì)

靜電相互作用

化學(xué)鍵連接

–范德華3517.2新藥開(kāi)發(fā)的基本途徑和方法新藥設(shè)計(jì)的研究方法1.先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

–為尋求新的先導(dǎo)化合物–類型衍化2.先導(dǎo)化合物優(yōu)化

–尋找該先導(dǎo)化合物系列衍生物中的最佳化合物–系列設(shè)計(jì)17.2新藥開(kāi)發(fā)的基本途徑和方法新藥設(shè)計(jì)的研究方法36一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1、從天然資源2、以現(xiàn)有的藥物3、用活性內(nèi)源性物質(zhì)4、利用組合化學(xué)和高通量篩選一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)37一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

1、從天然資源得到先導(dǎo)植物微生物動(dòng)物一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

1、從天然資源得到先導(dǎo)植物38植物成份作為先導(dǎo)從中藥青蒿中分離抗瘧有效成分青蒿素（Artemisinin）為新型結(jié)構(gòu)的倍半萜過(guò)氧化物–對(duì)耐氯喹的瘧原蟲有極高的殺滅作用蒿甲醚（Artemether）青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）–療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低植物成份作為先導(dǎo)從中藥青蒿中分離抗瘧有效成分39微生物資源可得新藥和供研究用的先導(dǎo)化合物近代應(yīng)用超敏菌株與特異靶方法發(fā)現(xiàn)新的抗生素得到抗感染藥物以外的新藥微生物資源可得新藥和供研究用的先導(dǎo)化合物402、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)物

（1）用藥物的副作用開(kāi)發(fā)新藥藥物對(duì)機(jī)體有多種藥理作用–用于治療的稱治療作用–其他的作用通常稱為毒副作用2、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)物

（1）用藥物的副作用開(kāi)發(fā)新藥藥物對(duì)41（2）藥物代謝研究得到先導(dǎo)體內(nèi)代謝–可能被活化–也可能被失活–甚至轉(zhuǎn)化成有毒的化合物（2）藥物代謝研究得到先導(dǎo)體內(nèi)代謝42（3）以突破性藥物作為先導(dǎo)近年來(lái)隨著生理生化機(jī)制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物–不僅在醫(yī)療效果中，也在醫(yī)藥市場(chǎng)上取得了較大的成功，原型藥物（PrototypeDrug）隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物（3）以突破性藥物作為先導(dǎo)近年來(lái)隨著生理生化機(jī)制的了解，得到43Me-too藥物特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物–其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究–避開(kāi)“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)的新藥研究Me-too藥物特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物443、用活性內(nèi)源性物質(zhì)為先導(dǎo)人體被化學(xué)信使所控制–（生理介質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)）體內(nèi)存在一個(gè)非常復(fù)雜的信息交換系統(tǒng)，每一個(gè)信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被識(shí)別3、用活性內(nèi)源性物質(zhì)為先導(dǎo)人體被化學(xué)信使所控制45合理藥物設(shè)計(jì)（RationalDrugDesign）根據(jù)對(duì)生理病理的了解來(lái)研究新藥針對(duì)與該生理活動(dòng)有關(guān)的酶或受體來(lái)設(shè)計(jì)藥物內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)，內(nèi)源性的受體激動(dòng)劑成為藥物研究的先導(dǎo)化合物西咪替丁合理藥物設(shè)計(jì)（RationalDrugDesign）根據(jù)464、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物組合化學(xué)所謂組合化學(xué)是將一些稱之為構(gòu)建模塊的基本小分子通過(guò)化學(xué)或生物合成的手段將這些構(gòu)建模塊系統(tǒng)地裝配成不同的組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性特征的分子，從而建立化學(xué)分子庫(kù)，這一思路源于仿生學(xué)。高通量篩選4、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物組合化學(xué)47二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法采用生物電子等排體進(jìn)行替換前藥設(shè)計(jì)軟藥設(shè)計(jì)定量構(gòu)效關(guān)系研究二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法采用生物電子等排體進(jìn)行替換481、采用生物電子等排體替換電子等排體–元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似–擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子1、采用生物電子等排體替換電子等排體49生物電子等排體原理利用生物電子等排體對(duì)先導(dǎo)化合物中的某一個(gè)基團(tuán)逐個(gè)進(jìn)行替換得到一系列的新化合物，從中進(jìn)行篩選，可能得到比先導(dǎo)化合物更優(yōu)的化合物或藥物，是設(shè)計(jì)研究藥物的經(jīng)典方法。生物電子等排體原理50雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置換西咪替丁的咪唑環(huán)得雷尼替丁和法莫替丁它們的H2受體拮抗作用均比西米替丁強(qiáng)雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置換西咪替丁的咪唑環(huán)得雷尼替丁51一般方法利用生物電子電子等排體對(duì)先導(dǎo)化合物中的某一個(gè)基團(tuán)逐個(gè)進(jìn)行替換得到一系列的新化合物對(duì)得到的化合物進(jìn)行藥理篩選得到比先導(dǎo)化合物更優(yōu)的化合物或藥物一般方法利用生物電子電子等排體對(duì)先導(dǎo)化合物中的某一個(gè)基團(tuán)逐個(gè)522、前藥設(shè)計(jì)前藥原理：保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在某些官能團(tuán)上作一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變的方法，稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾。如果藥物經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在人體內(nèi)又轉(zhuǎn)化為原來(lái)的藥物發(fā)揮藥效，則稱原來(lái)的藥物為母體藥物，修飾后的化合物為前體藥物，簡(jiǎn)稱前藥。母體藥物（ParentDrug）前藥（Prodrug）2、前藥設(shè)計(jì)前藥原理：保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在某些官能團(tuán)上作53前藥研究的目的利用前藥原理，可使先導(dǎo)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善，但一般不增加其活性。1、增加藥物的代謝穩(wěn)定性2、提高作用選擇性3、消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味4、適應(yīng)劑型的需要前藥研究的目的利用前藥原理，可使先導(dǎo)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得54增加藥物在體內(nèi)代謝的穩(wěn)定性羧芐青霉素–對(duì)胃酸不穩(wěn)定，易被胃酸分解失效側(cè)鏈上的羧基酯化為茚滿酯–對(duì)酸穩(wěn)定，可供口服，改善吸收增加藥物在體內(nèi)代謝的穩(wěn)定性羧芐青霉素55提高藥物作用的選擇性及療效如果化合物具有較高毒性，但對(duì)病理組織細(xì)胞有良好治療作用則可以在藥物分子上引入一個(gè)載體，使藥物能轉(zhuǎn)運(yùn)到靶組織細(xì)胞部位通過(guò)酶的作用或化學(xué)環(huán)境的差異使前藥在該組織部位分解，釋放出母體藥物來(lái)，以達(dá)到治療目的。提高藥物作用的選擇性及療效如果化合物具有較高毒性，但對(duì)病理組56環(huán)磷酰胺本身不具備細(xì)胞毒活性，而是通過(guò)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化，經(jīng)肝微粒體混合功能氧化酶活化才有烷基化活性對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性是基于正常組織和腫瘤組織代謝酶系的差異環(huán)磷酰胺本身不具備細(xì)胞毒活性，而是通過(guò)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化，經(jīng)肝57消除苦味的前藥苦味是一化合物溶于口腔唾液中，與味覺(jué)感受器苦味受體產(chǎn)生相互作用之故克服苦味的方法–制劑上的糖衣法，膠囊–制成具有生物可逆性的結(jié)構(gòu)衍生物–藥物的水溶性很小，因此在唾液中幾乎不能溶解，故無(wú)苦味的感覺(jué)消除苦味的前藥苦味是一化合物溶于口腔唾液中，與味覺(jué)感受器苦味58拼合原理所謂拼合原理是把一個(gè)或幾個(gè)基本結(jié)構(gòu)拼合在同一個(gè)分子中以求得幾個(gè)基本結(jié)構(gòu)的聯(lián)合效應(yīng)，滿足于治療上的多方面要求，利用這種方法以增加藥物療效的理論，叫做藥物化學(xué)中的拼合原理。拼合原理所謂拼合原理是把一個(gè)或幾個(gè)基本結(jié)構(gòu)拼合在同一個(gè)分子中59軟藥設(shè)計(jì)原理“硬藥”–在歷史上曾有人試圖設(shè)計(jì)一類在體內(nèi)不受任何酶攻擊的有效藥物，以避免有害代謝物的產(chǎn)生軟藥設(shè)計(jì)原理“硬藥”60軟藥“軟藥”–容易代謝失活的藥物–使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外軟藥設(shè)計(jì)的方法可減少藥物蓄積的副作用軟藥“軟藥”614、定量構(gòu)效關(guān)系研究一般的構(gòu)效關(guān)系的研究–根據(jù)同類藥物的結(jié)構(gòu)變化，討論活性變化的有無(wú)或趨勢(shì)定量構(gòu)效關(guān)系–用數(shù)學(xué)函數(shù)式表示同類藥物結(jié)構(gòu)變化后活性的變化4、定量構(gòu)效關(guān)系研究一般的構(gòu)效關(guān)系的研究62定量構(gòu)效關(guān)系研究試圖在化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性之間，用統(tǒng)計(jì)數(shù)學(xué)的方法建立定量的函數(shù)關(guān)系(1)生物活性參數(shù)(2)化合物的整體結(jié)合或局部結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的理化性質(zhì)參數(shù)定量構(gòu)效關(guān)系研究試圖在化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性之間，用統(tǒng)計(jì)63化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)定量表示化合物的結(jié)構(gòu)特征–電性參數(shù)–立體參數(shù)–疏水參數(shù)（脂水分配參數(shù)）–結(jié)構(gòu)參數(shù)化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)定量表示化合物的結(jié)構(gòu)特征64參數(shù)的獲得需用化合物測(cè)定可根據(jù)已有數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算–可推算未合成的化合物的數(shù)據(jù)–進(jìn)行活性預(yù)測(cè)參數(shù)的獲得需用化合物測(cè)定653D-QSAR已具有X-射線結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)的酶可通過(guò)計(jì)算機(jī)顯示三維結(jié)構(gòu)把抑制劑或底物與酶的活性部位結(jié)合以分子結(jié)合的圖形與定量構(gòu)效關(guān)系的研究相結(jié)合3D-QSAR已具有X-射線結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)的酶可通過(guò)計(jì)算機(jī)顯示三66計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)定量構(gòu)效關(guān)系是上個(gè)世紀(jì)六十年代計(jì)算機(jī)與生物科學(xué)結(jié)合的一個(gè)產(chǎn)物–它極大地推動(dòng)了新藥設(shè)計(jì)的發(fā)展隨著計(jì)算機(jī)與生物科學(xué)的長(zhǎng)足進(jìn)步計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)應(yīng)運(yùn)而生–新藥設(shè)計(jì)進(jìn)入全新的階段計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)定量構(gòu)效關(guān)系是上個(gè)世紀(jì)六十年代計(jì)算機(jī)與生物67直接設(shè)計(jì)直接設(shè)計(jì)是指當(dāng)靶酶或受體的三維結(jié)構(gòu)通過(guò)X晶體衍射得到時(shí)，或者可以通過(guò)對(duì)配體-生物大分子復(fù)合物運(yùn)用交互式計(jì)算機(jī)圖形技術(shù)對(duì)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析時(shí)，可以將候選配基導(dǎo)入結(jié)合區(qū)，根據(jù)受體三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行量體裁衣，直接進(jìn)行藥物分子設(shè)計(jì)，這種方法稱為基于受體結(jié)構(gòu)的配基設(shè)計(jì)，或受體適合法。直接設(shè)計(jì)直接設(shè)計(jì)是指當(dāng)靶酶或受體的三維結(jié)構(gòu)通過(guò)X晶體衍射得到68間接設(shè)計(jì)間接設(shè)計(jì)是指當(dāng)生物大分子的三維空間未知時(shí)，通過(guò)計(jì)算分析，對(duì)作用于相同靶點(diǎn)一系列已知相同作用機(jī)理的化合物進(jìn)行比較，從而找出共同的三維結(jié)構(gòu)藥效構(gòu)象，然后推導(dǎo)模型先導(dǎo)化合物，進(jìn)行藥物分子設(shè)計(jì)，即量體裁衣。間接設(shè)計(jì)間接設(shè)計(jì)是指當(dāng)生物大分子的三維空間未知時(shí)，通過(guò)計(jì)算分69THANKYOUFORYOURATTENTIONTHANKYOUFORYOURATTENTION70第17章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)

Drugdesignanddiscovery第17章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)

Drugdesignandd71半個(gè)世紀(jì)之前，人們對(duì)在細(xì)胞水平和分子水平上的生命現(xiàn)象了解甚少，尋找新藥的方法多是基于經(jīng)驗(yàn)和嘗試，主要是通過(guò)大量化合物的篩選與偶然發(fā)現(xiàn)?？窟@種方法發(fā)現(xiàn)了大批治療藥物。但它的不可預(yù)見(jiàn)性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，發(fā)現(xiàn)新藥的成功率越來(lái)越低，促使人們發(fā)展具有較高預(yù)測(cè)性的更合理的研究方法。半個(gè)世紀(jì)之前，人們對(duì)在細(xì)胞水平和分子水平上的生命現(xiàn)象了解甚少72發(fā)現(xiàn)新藥的途徑…發(fā)現(xiàn)新藥的途徑…73隨著生命科學(xué)的相關(guān)學(xué)科在上世紀(jì)后半期的迅速發(fā)展，定量構(gòu)效關(guān)系、合理藥物設(shè)計(jì)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、組合化學(xué)、高通量篩選等新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)，基因技術(shù)被應(yīng)用到新藥的研究之中，新藥設(shè)計(jì)學(xué)也應(yīng)運(yùn)而生。近十年來(lái)，新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，優(yōu)良的新藥不斷問(wèn)世，為世界制藥工業(yè)帶來(lái)了勃勃生機(jī)。隨著生命科學(xué)的相關(guān)學(xué)科在上世紀(jì)后半期的迅速發(fā)展，定量構(gòu)效關(guān)系741.根據(jù)分子水平上的作用方式,藥物分成兩類?（1）非特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallyNonspecificDrug）藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少主要受藥物的理化性質(zhì)的影響–全身麻醉藥–化學(xué)結(jié)構(gòu):氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等–影響作用:脂水（氣）分配系數(shù)（2）特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallySpecificDrug）依賴于藥物分子的特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)，及其按某種特異的空間關(guān)系活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切作用與體內(nèi)特定的受體的相互作用有關(guān)1.根據(jù)分子水平上的作用方式,藥物分成兩類?75受體是具有彈性三維結(jié)構(gòu)的生物大分子（其中主要為蛋白質(zhì)），具識(shí)別配體的能力該類藥物與受體的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)，可相互結(jié)合成復(fù)合物

–藥物或擬似天然的底物產(chǎn)生效應(yīng)–或拮抗天然的底物減弱、取消后者的效應(yīng)受體是具有彈性三維結(jié)構(gòu)的生物大分子（其中主要為蛋白質(zhì)），具識(shí)76兩類藥物的區(qū)別是什么？非特異性結(jié)構(gòu)藥物不與受體結(jié)合特異性結(jié)構(gòu)藥物與受體結(jié)合兩類藥物的區(qū)別是什么？77

與藥物結(jié)合的受體生物大分子

現(xiàn)通稱為藥物作用的生物靶點(diǎn)中國(guó)科學(xué)院院士饒子和等發(fā)現(xiàn)的禽流感治療鎖定新靶點(diǎn)

與藥物結(jié)合的受體生物大分子

現(xiàn)通稱為藥物作用的生物靶點(diǎn)中國(guó)78靶點(diǎn)的種類受體酶離子通道核酸

–存在于機(jī)體靶器官細(xì)胞膜上或細(xì)胞漿內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶

生物膜離子通道示意圖

核酸

受體細(xì)胞

靶點(diǎn)的種類受體拓?fù)洚悩?gòu)酶生物膜離子通道示意圖核酸受體細(xì)79已發(fā)現(xiàn)的藥物靶點(diǎn)總數(shù)近450個(gè)–不包括抗菌、抗病毒、抗寄生蟲藥的作用靶點(diǎn)受體靶點(diǎn)占絕大多數(shù)已發(fā)現(xiàn)的藥物靶點(diǎn)總數(shù)近450個(gè)801、以受體為靶點(diǎn)藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性選擇性–藥物對(duì)某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效特異性–藥物對(duì)疾病的某一生理、生化過(guò)程有特定的作用，–藥物僅與疾病治療相關(guān)聯(lián)的受體或受體亞型產(chǎn)生結(jié)合1、以受體為靶點(diǎn)藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效81作用于受體的藥物絕大多數(shù)是GPCR的激動(dòng)劑或拮抗劑–洛沙坦、依普沙坦治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑–丁丙諾啡、布托啡諾中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動(dòng)劑–阿芬他尼作用于受體的藥物絕大多數(shù)是GPCR的激動(dòng)劑或拮抗劑822、以酶為作用靶點(diǎn)酶催化生成或滅活一些生理反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)控劑酶抑制劑通過(guò)抑制某些代謝過(guò)程，降低酶促反應(yīng)產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用2、以酶為作用靶點(diǎn)酶催化生成或滅活一些生理反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)控劑83酶抑制劑目前世界上銷售量最大的20個(gè)藥物中有近一半為酶抑制劑。酶抑制劑研究比較活躍的領(lǐng)域降壓藥的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，腎素抑制劑調(diào)血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑抗腫瘤藥物中的芳構(gòu)化酶抑制劑抗前列腺增生治療藥中的5a-還原酶抑制劑一氧化氮合成酶（NOS）抑制劑酶抑制劑目前世界上銷售量最大的20個(gè)藥物中有近一半為酶抑制劑843、以離子通道為作用靶點(diǎn)帶電荷的離子由離子通道出入細(xì)胞，不斷運(yùn)動(dòng)、傳輸信息，構(gòu)成了生命過(guò)程的重要組成部分離子通道的阻滯劑和激活劑調(diào)節(jié)離子進(jìn)出細(xì)胞的量，進(jìn)而調(diào)節(jié)相應(yīng)的生理功能用于疾病的治療K+,Cl-

ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+insideMembrance-85mV012343、以離子通道為作用靶點(diǎn)帶電荷的離子由離子通道出入細(xì)胞，不斷854、以核酸為靶點(diǎn)腫瘤的癌變是由于基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)胞無(wú)限增殖所引起的可將癌基因作為藥物設(shè)計(jì)的靶，利用反義技術(shù)（antisensetechnology）抑制癌細(xì)胞增殖。4、以核酸為靶點(diǎn)腫瘤的癌變是由于基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)86反義技術(shù)是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以堿基互補(bǔ)方式抑制或封閉靶基因的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞的增殖反義寡核苷酸的脂溶性較差，不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，且易受核酸酶水解，致力于它的結(jié)構(gòu)修飾，并己取得了一定進(jìn)展反義技術(shù)是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以堿基互補(bǔ)方式87二、藥物作用的體內(nèi)過(guò)程二、藥物作用的體內(nèi)過(guò)程88藥物的動(dòng)力學(xué)時(shí)相藥物必須以一定的濃度到達(dá)作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥效–該因素與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收、分布、排泄）密切相關(guān)藥物的動(dòng)力學(xué)時(shí)相藥物必須以一定的濃度到達(dá)作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)89藥物的藥效學(xué)時(shí)相依賴于藥物的特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)–空間互補(bǔ)性–結(jié)合點(diǎn)的化學(xué)鍵藥物的藥效學(xué)時(shí)相依賴于藥物的特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)90三、理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響決定藥物活性的因素之一是其到達(dá)作用部位的濃度–必須通過(guò)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)–通過(guò)能力由藥物的理化性質(zhì)及其分子結(jié)構(gòu)決定對(duì)非特異性結(jié)構(gòu)藥物，其活性主要受理化性質(zhì)的影響三、理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響決定藥物活性的因素之一是其到達(dá)作用部911、溶解度對(duì)藥效的影響水溶性親脂性分配系數(shù)水是生物系統(tǒng)的基本溶劑–體液、血液和細(xì)胞漿液的實(shí)質(zhì)都是水溶液水溶性–藥物要轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液或體液，需要溶解在水中脂溶性–藥物要通過(guò)脂質(zhì)的生物膜–生物膜包括各種細(xì)胞膜、線粒體和細(xì)胞核的外膜等1、溶解度對(duì)藥效的影響水溶性92新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)課件93藥物口服吸收的示意過(guò)大或過(guò)小的水溶性和脂溶性都可構(gòu)成吸收過(guò)程的限速步驟不利于藥物的吸收藥物口服吸收的示意過(guò)大或過(guò)小的水溶性和脂溶性都可構(gòu)成吸收過(guò)程94脂水分配系數(shù)表示藥物的脂溶性和水溶性的相對(duì)大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的濃度Co和水相中的濃度Cw的比值為脂水分配系數(shù)P脂水分配系數(shù)表示藥物的脂溶性和水溶性的相對(duì)大小95用正辛醇作有機(jī)相曾用苯，氯仿作非水相測(cè)定分配系數(shù)目前廣泛采用正辛醇–可與藥物分子形成氫鍵，其性能近似于生物膜–化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定–本身無(wú)紫外吸收，便于測(cè)定藥物的濃度用正辛醇作有機(jī)相曾用苯，氯仿作非水相測(cè)定分配系數(shù)96與脂溶性有關(guān)的化學(xué)結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)中如有較大的烴基，鹵素原子，碳鏈和脂環(huán)等非極性部分，導(dǎo)致藥物的脂溶性增大與脂溶性有關(guān)的化學(xué)結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)中如有較大的烴基，鹵素原子，碳97解離度對(duì)藥效的影響有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分離解藥物的離子型和分子型在體液中同時(shí)存在通常藥物以分子型通過(guò)生物膜，進(jìn)入細(xì)胞后，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，以離子型起作用。故藥物應(yīng)有適宜的解離度解離度對(duì)藥效的影響有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分98計(jì)算公式弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由酸（或堿的共軛酸）的解離常數(shù)（pKa值）和體液介質(zhì)的pH值決定計(jì)算公式弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比99弱酸性藥物在胃中的吸收在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收–如苯巴比妥（pKa7.4)和阿司匹林（pKa3.7)堿性極弱的咖啡因和茶堿，在酸性介質(zhì)中解離也很少，在胃內(nèi)易吸收弱酸性藥物在胃中的吸收在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易100弱堿性藥物在腸中的吸收在胃液中幾乎全部呈離子型，很難吸收在pH值較高的腸內(nèi)呈分子型才被吸收–如奎寧pKa（HB+)–麻黃堿pKa（HB+)弱堿性藥物在腸中的吸收在胃液中幾乎全部呈離子型，很難吸收101離子化藥物的吸收完全離子化的季銨鹽類和磺酸類，脂溶性差消化道吸收差不容易通過(guò)血腦屏障達(dá)到腦部離子化藥物的吸收完全離子化的季銨鹽類和磺酸類，脂溶性差102四、立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響幾何異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)四、立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響幾何異構(gòu)103藥物與受體的空間互補(bǔ)由蛋白質(zhì)組成的受體，有一定的三維空間結(jié)構(gòu)。–官能團(tuán)間的距離，–手征性中心及取代基空間排列的改變，–強(qiáng)烈地影響藥物受體復(fù)合物的互補(bǔ)性，從而影響藥物和受體的結(jié)合藥物與受體的空間互補(bǔ)由蛋白質(zhì)組成的受體，有一定的三維空間結(jié)構(gòu)104藥物與受體作用的化學(xué)本質(zhì)

靜電相互作用

化學(xué)鍵連接

–范德華力，–疏水結(jié)合，–氫鍵

–電荷轉(zhuǎn)移物，–共價(jià)鍵

藥物與受體作用的化學(xué)本質(zhì)

靜電相互作用

化學(xué)鍵連接

–范德華10517.2新藥開(kāi)發(fā)的基本途徑和方法新藥設(shè)計(jì)的研究方法1.先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

–為尋求新的先導(dǎo)化合物–類型衍化2.先導(dǎo)化合物優(yōu)化

–尋找該先導(dǎo)化合物系列衍生物中的最佳化合物–系列設(shè)計(jì)17.2新藥開(kāi)發(fā)的基本途徑和方法新藥設(shè)計(jì)的研究方法106一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1、從天然資源2、以現(xiàn)有的藥物3、用活性內(nèi)源性物質(zhì)4、利用組合化學(xué)和高通量篩選一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)107一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

1、從天然資源得到先導(dǎo)植物微生物動(dòng)物一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

1、從天然資源得到先導(dǎo)植物108植物成份作為先導(dǎo)從中藥青蒿中分離抗瘧有效成分青蒿素（Artemisinin）為新型結(jié)構(gòu)的倍半萜過(guò)氧化物–對(duì)耐氯喹的瘧原蟲有極高的殺滅作用蒿甲醚（Artemether）青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）–療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低植物成份作為先導(dǎo)從中藥青蒿中分離抗瘧有效成分109微生物資源可得新藥和供研究用的先導(dǎo)化合物近代應(yīng)用超敏菌株與特異靶方法發(fā)現(xiàn)新的抗生素得到抗感染藥物以外的新藥微生物資源可得新藥和供研究用的先導(dǎo)化合物1102、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)物

（1）用藥物的副作用開(kāi)發(fā)新藥藥物對(duì)機(jī)體有多種藥理作用–用于治療的稱治療作用–其他的作用通常稱為毒副作用2、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)物

（1）用藥物的副作用開(kāi)發(fā)新藥藥物對(duì)111（2）藥物代謝研究得到先導(dǎo)體內(nèi)代謝–可能被活化–也可能被失活–甚至轉(zhuǎn)化成有毒的化合物（2）藥物代謝研究得到先導(dǎo)體內(nèi)代謝112（3）以突破性藥物作為先導(dǎo)近年來(lái)隨著生理生化機(jī)制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物–不僅在醫(yī)療效果中，也在醫(yī)藥市場(chǎng)上取得了較大的成功，原型藥物（PrototypeDrug）隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物（3）以突破性藥物作為先導(dǎo)近年來(lái)隨著生理生化機(jī)制的了解，得到113Me-too藥物特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物–其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究–避開(kāi)“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)的新藥研究Me-too藥物特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物1143、用活性內(nèi)源性物質(zhì)為先導(dǎo)人體被化學(xué)信使所控制–（生理介質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)）體內(nèi)存在一個(gè)非常復(fù)雜的信息交換系統(tǒng)，每一個(gè)信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被識(shí)別3、用活性內(nèi)源性物質(zhì)為先導(dǎo)人體被化學(xué)信使所控制115合理藥物設(shè)計(jì)（RationalDrugDesign）根據(jù)對(duì)生理病理的了解來(lái)研究新藥針對(duì)與該生理活動(dòng)有關(guān)的酶或受體來(lái)設(shè)計(jì)藥物內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)，內(nèi)源性的受體激動(dòng)劑成為藥物研究的先導(dǎo)化合物西咪替丁合理藥物設(shè)計(jì)（RationalDrugDesign）根據(jù)1164、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物組合化學(xué)所謂組合化學(xué)是將一些稱之為構(gòu)建模塊的基本小分子通過(guò)化學(xué)或生物合成的手段將這些構(gòu)建模塊系統(tǒng)地裝配成不同的組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性特征的分子，從而建立化學(xué)分子庫(kù)，這一思路源于仿生學(xué)。高通量篩選4、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物組合化學(xué)117二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法采用生物電子等排體進(jìn)行替換前藥設(shè)計(jì)軟藥設(shè)計(jì)定量構(gòu)效關(guān)系研究二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法采用生物電子等排體進(jìn)行替換1181、采用生物電子等排體替換電子等排體–元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似–擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子1、采用生物電子等排體替換電子等排體119生物電子等排體原理利用生物電子等排體對(duì)先導(dǎo)化合物中的某一個(gè)基團(tuán)逐個(gè)進(jìn)行替換得到一系列的新化合物，從中進(jìn)行篩選，可能得到比先導(dǎo)化合物更優(yōu)的化合物或藥物，是設(shè)計(jì)研究藥物的經(jīng)典方法。生物電子等排體原理120雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置換西咪替丁的咪唑環(huán)得雷尼替丁和法莫替丁它們的H2受體拮抗作用均比西米替丁強(qiáng)雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置換西咪替丁的咪唑環(huán)得雷尼替丁121一般方法利用生物電子電子等排體對(duì)先導(dǎo)化合物中的某一個(gè)基團(tuán)逐個(gè)進(jìn)行替換得到一系列的新化合物對(duì)得到的化合物進(jìn)行藥理篩選得到比先導(dǎo)化合物更優(yōu)的化合物或藥物一般方法利用生物電子電子等排體對(duì)先導(dǎo)化合物中的某一個(gè)基團(tuán)逐個(gè)1222、前藥設(shè)計(jì)前藥原理：保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在某些官能團(tuán)上作一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變的方法，稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾。如果藥物經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在人體內(nèi)又轉(zhuǎn)化為原來(lái)的藥物發(fā)揮藥效，則稱原來(lái)的藥物為母體藥物，修飾后的化合物為前體藥物，簡(jiǎn)稱前藥。母體藥物（ParentDrug）前藥（Prodrug）2、前藥設(shè)計(jì)前藥原理：保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在某些官能團(tuán)上作123前藥研究的目的利用前藥原理，可使先導(dǎo)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善，但一般不增加其活性。1、增加藥物的代謝穩(wěn)定性2、提高作用選擇性3、消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味4、適應(yīng)劑型的需要前藥研究的目的利用前藥原理，可使先導(dǎo)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得124增加藥物在體內(nèi)代謝的穩(wěn)定性羧芐青霉素–對(duì)胃酸不穩(wěn)定，易被胃酸分解失效側(cè)鏈上的羧基酯化為茚滿酯–對(duì)酸穩(wěn)定，可供口服，改善吸收增加藥物在體內(nèi)代謝的穩(wěn)定性羧芐青霉素125提高藥物作用的選擇性及療效如果化合物具有較高毒性，但對(duì)病理組織細(xì)胞有良好治療作用則可以在藥物分子上引入一個(gè)載體，使藥物能轉(zhuǎn)運(yùn)到靶組織細(xì)胞部位通過(guò)酶的作用或化學(xué)環(huán)境的差異使前藥在該組織部位分解，釋放出母體藥物來(lái)，以達(dá)到治療目的。提高藥物作用的選擇性