抗血小板治療爭議與選擇

關(guān)于抗血小板治療爭議與選擇第一頁，共三十頁，2022年，8月28日UenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(6):431-42.替格瑞洛普拉格雷阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷FDA批準的口服抗血小板藥物

1988年FDA批準

單用療效有限，劑量過大可能增加出血風(fēng)險

1991年FDA批準

第一個噻吩并吡啶類不可逆P2Y12受體拮抗劑副作用：中性粒細胞減少/血小板減少性紫癜

1998年FDA批準

P2Y12受體拮抗劑，不可逆結(jié)合

2001年中國上市，ACS常用藥物之一

2009年FDA批準

P2Y12受體拮抗劑，不可逆結(jié)合

快速起效，更強血小板抑制

2011年FDA批準

P2Y12受體拮抗劑，可逆性結(jié)合快速起效，更強血小板抑制，主要出血與氯吡格雷相當(dāng)?shù)诙?，共三十頁?022年，8月28日P2Y12受體拮抗劑藥代動力學(xué)特性ESCthetaskforceforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation.EuropeanHeartJournal2011,3種藥物的說明書氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分類噻吩并吡啶類噻吩并吡啶類環(huán)戊基三唑嘧啶類(CPTP)激活前體藥物，經(jīng)肝臟代謝活化前體藥物，經(jīng)肝臟代謝活化非前體藥物與P2Y12受體結(jié)合不可逆不可逆可逆起效時間2-4小時30分鐘30分鐘持續(xù)作用時間3-10天5-10天3-4天給藥方案300mg負荷,75mg/d維持60mg負荷,10mg/d或5mg/d維持180mg負荷,90mgbid維持半衰期7-9小時7小時7小時第三頁，共三十頁，2022年，8月28日第四頁，共三十頁，2022年，8月28日血小板對抗血小板藥物治療的反應(yīng)多樣性Δ5μMADP-誘導(dǎo)的血小板聚集率(%)≤-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]患者數(shù)低反應(yīng)者缺血性事件率更高?高反應(yīng)者出血風(fēng)險更高?SerebruanyVetal.JAmCollCardiol.2005;45:246–51<10%>80%

血小板反應(yīng)多樣性(VariabilityOfResponse,VOR)：不同患者對同一種抗血小板藥物所產(chǎn)生的不同抗血小板效應(yīng)

阿司匹林低反應(yīng)：藥物治療后花生四烯酸（AA）誘導(dǎo)的血小板聚集率>20%氯吡格雷低反應(yīng)：Δ聚集率≤10%（Δ聚集率=基線最大聚集率–藥物治療后最大聚集率）第五頁，共三十頁，2022年，8月28日研究提示亞洲人群慢代謝基因型比例較其他人種高*2頻率*3頻率%IM%PM高加索人0.140.024%2%非洲裔美國人0.180.00830%3.5%亞洲人0.270.0946%10.0%CYP2C19LoF等位基因?qū)ρ“宸磻?yīng)的貢獻：~12%中間代謝產(chǎn)物(IM)：*1/*2、*1/*3弱代謝物(PM)：*2/*2、*2/*3、*3/*3第六頁，共三十頁，2022年，8月28日使用第一代DES：亞洲注冊研究和隨機對照研究顯示支架血栓發(fā)生率相似，較西方注冊研究的數(shù)據(jù)低。

但真實世界中亞洲人發(fā)生DES術(shù)后支架血栓比例較西方人群低

隨訪（年）發(fā)生率(%)伯爾尼/鹿特丹

注冊研究j-Cypher(日本注冊研究)AMC(韓國中心注冊研究)

0130.01235421.7%2.3%2.9%0.5%0.6%0.5%0.8%1.0%0.7%1.2%RCTs第七頁，共三十頁，2022年，8月28日已知的遺傳和非遺傳因素僅解釋了VPR機制中的一小部分(11.5%)；CYP2C19基因多態(tài)性的影響在氯吡格雷反應(yīng)多樣性變化中只占5.2%，對于治療后高殘留血小板聚集的檢測敏感性僅45.1%，特異性75%。VOR（血小板反應(yīng)多樣性）機制探討：

遺傳因素只起部分作用，更多其它因素值得關(guān)注根據(jù)多元線性回歸模型，分析氯吡格雷反應(yīng)多樣性的影響因素CYP2C19*2基因多態(tài)性年齡（每增加1年）高血壓糖尿病BMI（kg/m2）血小板（x109/L）ACE抑制劑硝酸鹽類維拉帕米/地爾硫卓既往使用球囊血管成形術(shù)CABG史左室功能受損CCS心絞痛III級或者IV級第八頁，共三十頁，2022年，8月28日為一項前瞻性、單中心、單盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治療，隨機分為普拉格雷組(60mg/10mg)和替格瑞洛組(180mg/90mgbid)，隨訪5天，分別在隨機時及隨機后1,2,6,24h以及5d時檢查血小板活性。最新臨床研究：對STEMI患者，

替格瑞洛、普拉格雷治療后亦均存在一定比例VPR208PRU(事后分析的臨界值)230PRU(研究設(shè)計中的臨界值)采用VerifyNow分析法檢測接受治療后2h(臨界值208PRU):替格瑞洛組46.2%出現(xiàn)血小板低反應(yīng)普拉格雷組34.6%出現(xiàn)血小板低反應(yīng)PRU=P2Y12反應(yīng)單位第九頁，共三十頁，2022年，8月28日血小板反應(yīng)與臨床結(jié)局：相關(guān)性尚待進一步確認新近多項臨床研究顯示，血小板功能檢測結(jié)果與臨床結(jié)局無明確相關(guān)性，通過檢測結(jié)果調(diào)整治療的策略并無顯著優(yōu)勢研究研究設(shè)計研究結(jié)論TRILOGYACS亞組研究1（2012）普拉格雷vs氯吡格雷，VerifyNow檢測ACS患者基線及治療后血小板功能未發(fā)現(xiàn)血小板反應(yīng)與臨床終點的發(fā)生存在相關(guān)性SCAAR亞組研究2（2011）VerifyNow、VASP兩種方法檢測明確出現(xiàn)支架內(nèi)血栓(STh)和心梗(MI)患者血小板反應(yīng)性對于PCI術(shù)后發(fā)生STh/MI事件者，血小板功能檢測結(jié)果與結(jié)局無明確相關(guān)性ARCTIC研究3（2012）調(diào)控治療組vs常規(guī)治療組調(diào)控治療組支架置入前后檢測血小板活性，并據(jù)此調(diào)整抗血小板藥物或劑量支架置入前后通過血小板功能檢測調(diào)整治療的策略并未改善患者臨床結(jié)局1.GurbelPA,ErlingeD,OhmanEM,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.2.VarenhorstC,KoulS,ErlingeD,etal.AmHeartJ.2011;162(2):363-71.3.ColletJP,CuissetT,RangéG,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.第十頁，共三十頁，2022年，8月28日歐美指南尚未推薦血小板功能檢測為常規(guī)項目

JneidH,etal.JAmCollCardiol.2012;60(7):645-81.LevineGN,etal.JAmCollCardiol.2011.58(24):e44-122.EurHeartJ(2013)34,2949–3003EurHeartJofCardio-ThoracicSurgery46(2014)517–592指南推薦內(nèi)容證據(jù)等級2011ACC/AHA/SCAIPCI使用氯吡格雷治療的PCI患者不推薦進行常規(guī)血小板功能檢測C2012ACC/AHAUA/NSTEMI對于使用噻吩吡啶類治療的UA/NSTEMI（或ACS和PCI后）患者，當(dāng)血小板功能測定結(jié)果可能影響治療方案時，可考慮進行該檢測B2013ESCUA/NSTEMI擇期PCI患者（氯吡格雷或阿司匹林）不推薦進行常規(guī)血小板功能檢測來調(diào)整用藥方案C2014ESCEACT血運重建指南高風(fēng)險的特殊患者（支架血栓病史，考慮藥物抵抗，高出血風(fēng)險）可考慮行血小板功能檢測、基因檢測C不推薦擇期PCI術(shù)前或術(shù)后常規(guī)血小板功能檢測（氯吡格雷和ASA）并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整用藥方案CⅠⅡaⅡbⅢ第十一頁，共三十頁，2022年，8月28日第十二頁，共三十頁，2022年，8月28日抗血小板治療相關(guān)出血：越來越受臨床關(guān)注

出血已成為ACS治療中的一個重要預(yù)后指標缺血和出血并發(fā)癥均可致命，長期死亡率是二者的“復(fù)合”結(jié)果減少出血事件成為進一步提高治療結(jié)果的主要目標第十三頁，共三十頁，2022年，8月28日大出血/輸血持續(xù)影響ACS遠期結(jié)局，且甚于缺血ACUITY研究中，對于ACS患者遠期死亡的影響再發(fā)MI：隨時間而減弱，30天已無顯著性大出血和非CABG相關(guān)輸血：存在持續(xù)影響，1年時仍具顯著性大出血0-1天

2-7天

8-30天

>31天HR(95%CI)死亡P值0.512481632<0.001<0.0010.0010.12<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.0016.7(3.1-14.7)8.1(4.6-14.1)6.4(3.7-10.9)3.1(2.1-4.5)71517315.5(2.7-11.0)5.8(3.5-9.7)5.6(3.5-8.8)2.4(1.7-3.3)918244217.6(10.8-28.7)8.2(5.0-13.6)2.9(1.6-5.3)1.4(0.9-2.1)21191225再發(fā)MI0-1天

2-7天

8-30天

>31天輸血0-1天

2-7天

8-30天

>31天HR(95%CI)MehranR,PocockSJ,StoneGW,etal.EurHeartJ.2009;30(12):1457-66.第十四頁，共三十頁，2022年，8月28日ACS患者(n=396)成功置入支架，接受ASA+普拉格雷≥1個月小出血臨床常見，顯著降低患者治療依從性1個月內(nèi)普拉格雷總停藥率6%*滋擾性出血63%內(nèi)出血33.3%令人驚恐的出血3.7%1個月內(nèi)總體出血發(fā)生率13.6%采用Roy’s出血分類及定義：令人驚恐的出血：顱內(nèi)出血、危及生命出血或需輸血。內(nèi)出血：血腫、鼻衄、口腔出血、陰道出血、黑便、眼睛出血、血尿及嘔血。滋擾性出血：容易瘀傷、小切口出血、瘀點及瘀斑。小出血=滋擾性或內(nèi)出血因滋擾性出血或內(nèi)出血停藥其他原因停藥15.3%4%P=0.03*79%為患者自發(fā)停藥第十五頁，共三十頁，2022年，8月28日合并分析：納入PURSUIT,PARAGONA&B,SYNERGY四項RCTs，共26451例ACS患者出血后過早停用抗血小板治療導(dǎo)致臨床結(jié)局更差32.4%患者(n=8582)發(fā)生院內(nèi)出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板藥物：出院后停用抗血小板藥物顯著增加6個月死亡/MI/卒中風(fēng)險(14.3%vs用藥者7.8%，P<0.0001)PCI亞組分析：過早停用抗血小板治療對院內(nèi)PCI患者長期預(yù)后更具危險性雙聯(lián)抗血小板治療顯著減少死亡等主要臨床終點事件AT=抗血小板治療第十六頁，共三十頁，2022年，8月28日TRITON-TIMI38研究：普拉格雷的總體療效與安全性WiviottSD,BraunwaldE,McCabeCH,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.事件率(％)CV死亡/MI/卒中CV死亡非致死性MI非致死性卒中(P<0.001)(P=0.31)(P<0.001)(P=0.93)HR=0.81(0.73–0.90)HR=0.76(0.67–0.85)療效：普拉格雷顯著降低15個月CV死亡/MI/卒中風(fēng)險(主要缺血終點)達19%；獲益主要源于非致死性MI的降低。TIMI大出血危及生命出血非致命性出血致命性出血顱內(nèi)出血出血率(％)(P=0.002)(P=0.03)(P=0.01)(P=0.23)(P=0.74)HR=4.19(1.58–11.11)HR=1.32(1.03–1.68)HR=1.52(1.08–2.13)氯吡格雷普拉格雷出血：普拉格雷顯著增加非CABG相關(guān)TIMI大出血風(fēng)險(主要安全終點)達32%；包括危及生命、致命性出血等。（非CABG相關(guān)出血）合理選擇抗血小板藥物，積極規(guī)避出血風(fēng)險第十七頁，共三十頁，2022年，8月28日PLATO研究：替格瑞洛的總體療效與安全性WallentinL,BeckerRC,BudajA,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.療效：替格瑞洛顯著降低12個月血管源性死亡/MI/卒中風(fēng)險(主要缺血終點)達16%；預(yù)防卒中無明顯獲益。隨機化時間(天)致命性顱內(nèi)出血:氯吡格雷0.01%vs.替格瑞洛0.1%(P=0.02)(P=0.03)HR=1.19(1.02–1.38)非CABG相關(guān)

PLATO大出血非CABG相關(guān)

TIMI大出血顱內(nèi)出血(P=0.03)HR=1.25(1.03,1.53)(P=0.06)HR=1.87(0.98–3.58)出血率(％)出血：PLATO大出血(主要安全終點)兩組無顯著差異；但替格瑞洛顯著增加非CABG相關(guān)大出血風(fēng)險達19-25%，并增加顱內(nèi)出血(包括致死性)。060120180240300360121110987654321013累積發(fā)生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77--0.92),p=0.0003ClopidogrelTicagrelorMI:5.8%vs6.9%(p=0.005)心血管死亡4.0%vs.5.1%,(P=0.001)全因死亡：4.5%vs.5.9%(P<0.001).strokestroke：1.5%vs.1.3%,（P=0.22)RRR=16%合理選擇抗血小板藥物，積極規(guī)避出血風(fēng)險第十八頁，共三十頁，2022年，8月28日積極應(yīng)對ACS抗血小板治療相關(guān)出血標準化出血定義及研究數(shù)據(jù)收集積極風(fēng)險評估，識別高出血人群優(yōu)化治療，合理選擇抗血小板藥物抗血小板治療方案的調(diào)整出血處理策略深化出血認知加強出血預(yù)防

應(yīng)對出血并發(fā)癥第十九頁，共三十頁，2022年，8月28日2014ACC/AHAUA/NSTEMI指南

出血風(fēng)險評估已成為ACS指南推薦的重要一環(huán)2011ESCUA/NSTEMI指南

第二十頁，共三十頁，2022年，8月28日CRUSADE評分是預(yù)測ACS出血風(fēng)險的有利工具CRUSADE出血評分計算器第二十一頁，共三十頁，2022年，8月28日缺血高危因素與出血高危因素大多一致HectorBueno,FranciscoFernandez-Aviles.Heart2012;98:162-168老年患者和腎功能不全等特殊人群臨床治療尤其應(yīng)重視出血與缺血平衡ACS缺血風(fēng)險主要預(yù)測因素年齡較大男性糖尿病腎功能衰竭貧血冠心病/血管史心力衰竭血流動力學(xué)障礙（SBP、心率）臨床指征不穩(wěn)定（休克，室性心律不齊）ST段變異心肌標志物升高ACS出血風(fēng)險主要預(yù)測因素年齡較大女性腎功能衰竭糖尿病貧血出血史ST段變異心肌標志物升高冠脈介入治療過度抗栓（抗栓藥使用過多、過量）第二十二頁，共三十頁，2022年，8月28日發(fā)生出血后抗血小板策略調(diào)整需基于

缺血與出血風(fēng)險的平衡BhattDL,ScheimanJ,AbrahamNS,etal.Circulation.2008;118(18):1894-909.抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識.中華內(nèi)科雜志.2009:48(7):607-11.HammCW,BassandJP,AgewallS,etal.EurHeartJ.2011;32(23):2999-3054.對于心腦血管事件高危患者，如ACS、近期行PCI者，建議繼續(xù)雙抗治療過早停用抗血小板藥物者臨床結(jié)局更差出血及出血導(dǎo)致的血流動力學(xué)異常也會增加血栓的風(fēng)險平衡策略缺血出血對于聯(lián)合使用多種抗栓藥物者，如發(fā)生嚴重出血，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量急性、嚴重出血威脅生命時，可能需暫時停藥對小出血者，可在監(jiān)測下繼續(xù)服用抗栓藥物第二十三頁，共三十頁，2022年，8月28日2013ACC/AHASTEMI指南PCI術(shù)前162-325mg維持劑量81-325mg相對而言，81mg維持劑量更優(yōu)（當(dāng)與替格瑞洛合用時）氯吡格雷75mg每天一次普拉格雷10mg每天一次替格瑞洛90mg每天兩次氯吡格雷75mg每天一次普拉格雷10mg每天一次替格瑞洛90mg每天兩次一旦診斷盡早使用或在PCI時使用600mg氯吡格雷一旦診斷盡早使用或在PCI時使用60mg普拉格雷一旦診斷盡早使用或在PCI時使用180mg替格瑞洛氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛使用超過1年既往有卒中或TIA病史的STEMI患者：不推薦使用普拉格雷負荷劑量維持劑量使用12個月：使用12個月：STEMI行PPCI患者抗栓策略推薦最近幾年國內(nèi)外指南對抗血小板藥物推薦一覽第二十四頁，共三十頁，2022年，8月28日2014ACC/AHAUA/NSTEMI指南對NSTE-ACS的PCI患者抗血小板的推薦（無腸溶衣的阿司匹林）一旦診斷，立即給予繼之以維持劑量對無法服用阿司匹林的患者，使用氯吡格雷負荷劑量繼之以維持劑量使用氯吡格雷/替格瑞洛與阿司匹林雙抗治療12個月-氯吡格雷-替格瑞洛冠脈支架植入后的患者使用P2Y12受體抑制劑（氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛）治療至少持續(xù)12個月替格瑞洛在早期侵入性治療或者缺血指導(dǎo)治療方面優(yōu)于氯吡格雷第二十五頁，共三十頁，2022年，8月28日穩(wěn)定型冠心病行PCI的患者抗栓推薦擇期PCI的患者在術(shù)前2小時或者更早服用600mg氯吡格雷對于穩(wěn)定性冠心病患者，推薦使用氯吡格雷預(yù)處理規(guī)律服用氯吡格雷75mg的患者，有PCI指征時推薦立即服用600mg負荷劑量氯吡格雷擇期PCI術(shù)前使用阿司匹林如果沒有使用預(yù)處理，推薦口服負荷劑量150-300mg（或80-150mgiv）擇期PCI推薦氯吡格雷（600mg負荷劑量，75mg維持劑量）GPIIb/IIIa受體拮抗劑只在危急情況下使用2014ESCEACT血運重建指南第二十六頁，共三十頁，2022年，8月28日2014ESC