投鎮(zhèn)靜催眠藥

關(guān)于投鎮(zhèn)靜催眠藥第一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日1中樞神經(jīng)系統(tǒng)第二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日2第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥

Sedative-hypnotics第三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日3催眠藥和鎮(zhèn)靜藥催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。1998年預計有2160萬美國人患有失眠，在歐洲和日本為3070萬第四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日4催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系苯巴比妥的用法鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服術(shù)前1/2-1小時小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量深度抑制（麻醉）過量死亡（自殺）第五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日5鎮(zhèn)靜催眠藥的分類按化學結(jié)構(gòu)

巴比妥類苯二氮卓類其它類

第六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日6重點藥物的學習內(nèi)容1，結(jié)構(gòu)與命名2，發(fā)現(xiàn)3，合成4，理化性質(zhì)5，作用和代謝6，同類藥物7，構(gòu)效關(guān)系1，結(jié)構(gòu)與命名第七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日7主要學習內(nèi)容1.異戊巴比妥2.地西泮第八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日8第九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日9異戊巴比妥Amobarbitalam(yl)=戊基第十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日10結(jié)構(gòu)與命名

5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione

第十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日11添加氫（AddedHydrogen）5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione第十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日12添加氫的定義5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的兩個氫中的一個（不是結(jié)構(gòu)位置上的那一個）由定位號和H，加上圓括號

緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號的后面第十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日13結(jié)構(gòu)特點環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代第十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日14發(fā)現(xiàn)巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于臨床2500種巴比妥類化合物被合成和研究約50種在市面上銷售第十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日15合成反向合成法典型反應(yīng)法第十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日16巴比妥類藥物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法第十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日17理化性質(zhì)1，酸性2，水解性3，鑒別反應(yīng)與金屬離子反應(yīng)第十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日18理化性質(zhì)-酸性pKa7.9

溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液

第十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日19異戊巴比妥鈉鈉鹽易溶于水，注射用藥

水溶液堿性10%pH9.5第二十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日20異戊巴比妥鈉與酸反應(yīng)水溶液與酸性藥物接觸或吸收CO2，析出沉淀H2CO3pKa3.9，6.35異戊巴比妥pKa7.9第二十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日21理化性質(zhì)-水解性酰脲結(jié)構(gòu)易水解其鈉鹽水溶液放置易水解第二十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日22水解速度與溫度水解速度與溫度有關(guān)10%溶液于35℃貯存時，在一個月內(nèi)分解達22%如于1℃貯存，二個月基本無變化第二十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日23注射劑使用注意為避免注射劑水解失效不能預先配制，進行加熱滅菌須制成粉針劑，臨用時溶解第二十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日24理化性質(zhì)-鑒別反應(yīng)與金屬離子反應(yīng)（銅、汞、銀）a,與銅鹽作用紫色絡(luò)合物類似雙縮脲反應(yīng)第二十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日25硝酸汞試液作用b,硝酸汞試液白色膠狀沉淀，溶于過量的試劑和氨試液中第二十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日26硝酸銀試液作用c,硝酸銀試液作用銀鹽沉淀第二十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日27小結(jié)：結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)酸性水解性鑒別反應(yīng)第二十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日28作用作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能使大腦皮層細胞興奮性下降產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用第二十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日29臨床應(yīng)用長時間催眠藥

治療癲癇大發(fā)作第三十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日30藥物代謝部分在肝臟代謝氧化成5-(3-羥基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥成葡萄糖醛酸、硫酸酯結(jié)合物排出體外第三十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日31其它巴比妥類藥物 類型 藥物名稱

長時 巴比妥苯巴比妥中時 異戊巴比妥環(huán)己烯巴比妥短時司可巴比妥戊巴比妥超短時己鎖巴比妥硫噴妥鈉

第三十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日32長效巴比妥巴比妥苯巴比妥第三十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日33中效巴比妥異戊巴比妥環(huán)己烯巴比妥第三十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日34短效巴比妥戊巴比妥司可巴比妥第三十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日35超短效巴比妥己鎖巴比妥硫噴妥第三十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日36

巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用當5位的兩個氫被取代后才呈現(xiàn)活性第三十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日37巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系5位基團取代成不同的巴比妥類藥物作用強弱和快慢----藥物的理化性質(zhì)作用時間長短----藥物的體內(nèi)代謝速度

第三十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日38構(gòu)效關(guān)系（1）、解離常數(shù)（2）、脂水分配系數(shù)（3）、體內(nèi)的代謝過程第三十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日39藥物的分子和離子形式應(yīng)有適當?shù)慕怆x度

分子形式透過生物膜離子形式產(chǎn)生作用第四十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日40解離度與藥效的關(guān)系影響進入腦內(nèi)藥物的量影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強弱和作用的快慢在生理pH7.4的條件下體內(nèi)解離度第四十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日41巴比妥類的pKa與解離率

pKa未解離%巴比妥酸4.120.05 苯巴比妥酸3.750.02苯巴比妥 7.4050丙烯巴比妥7.766.61異戊巴比妥7.975.97戊巴比妥 8.079.92己瑣巴比妥8.490.91

第四十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日42巴比妥酸無活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障進入腦內(nèi)的藥量極微無鎮(zhèn)靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02第四十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日43巴比妥酸易解離的解釋第四十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日44藥物應(yīng)有合適的解離度分子態(tài)易于吸收及進入中樞發(fā)揮作用Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快第四十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日45中樞神經(jīng)的血腦屏障第四十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日46作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系一定的脂水分配系數(shù)保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運，又能透過血腦屏障到達作用部位溶于水在體液中轉(zhuǎn)運溶于脂透過細胞膜第四十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日47脂水分配系數(shù)脂溶性和水溶性的相對大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇第四十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日48脂水分配系數(shù)與吸收第四十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日495位雙取代基的總碳數(shù)總碳數(shù)以4-8為最好使脂水分配系數(shù)保持一定比值具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用第五十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日50起效快的結(jié)構(gòu)特點碳數(shù)超過8，具有驚厥作用在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性如HexobarbitalpKa為7.4，在生理pH值時，大約有90.91%未解離，因此起效快。若在2個氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。

第五十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日51ThiopentalSodium將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快針尖麻醉第五十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日52代謝與藥物持續(xù)作用時間易代謝藥物作用時間短不易代謝藥物作用時間長第五十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日53不易氧化可長效5位取代基的氧化巴比妥類藥物代謝的主要途徑飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長由于不易被氧化而重吸收第五十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日54短效巴比妥的結(jié)構(gòu)特點5位取代基為支鏈或不飽和時，代謝迅速，主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外鎮(zhèn)靜、催眠作用時間短第五十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日55重點藥物的學習內(nèi)容1，結(jié)構(gòu)與命名2，發(fā)現(xiàn)3，合成4，理化性質(zhì)5，作用和代謝6，同類藥物7，構(gòu)效關(guān)系第五十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日56法國停止苯巴比妥用于非癲癇適應(yīng)癥

自2001-04-09起，暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥苯巴比妥用于癲癇的療效無爭議但含苯巴比妥產(chǎn)品不再用于諸如心臟健康病人的心悸、輕度焦慮或輕度睡眠紊亂等適應(yīng)癥第五十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日57第五十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日58地西泮Diazepam安定苯甲二氮卓第五十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日59結(jié)構(gòu)與命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one第六十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日60定位氫-2H-置于環(huán)系前表示環(huán)上飽和元素的位置可指示主要功能基第六十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日61定位氫（指示氫）Indicatedhydrogen1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯第六十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日62定位氫2H-卓酮1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮第六十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日63定位氫vs添加氫應(yīng)用格式添加氫

定位氫在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的兩個氫之一，不是結(jié)構(gòu)位置上的那一個由定位號、H、圓括號，接在結(jié)構(gòu)特征定位號的后由定位號和H置于環(huán)系之前確定環(huán)上飽和元素位置，可指示主要功能基第六十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日64結(jié)構(gòu)特點苯二氮卓類苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核第六十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日65發(fā)現(xiàn)-氯氮卓(利眠寧)Chlordiazepoxide（Librium），第一個臨床治療神經(jīng)官能癥如緊張、焦慮和失眠的藥物Frombench第六十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日66Chlordiazepoxide的結(jié)構(gòu)簡化氧和脒結(jié)構(gòu)不是活性的必要部分結(jié)構(gòu)簡化發(fā)現(xiàn)本品第六十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日67作用特點較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用安全范圍大目前幾已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物第六十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日68合成第六十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日69理化性質(zhì)1，水解性第七十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日70理化性質(zhì)-水解性酰胺烯胺

第七十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日71可逆性水解在體溫和酸性條件下，4、5位間開環(huán)在中性時，重新環(huán)合第七十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日72體內(nèi)的水解與開環(huán)在胃酸作用下，4，5開環(huán)進入堿性腸道，又閉環(huán)4，5開環(huán)，不影響生物利用度第七十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日73針對1，2位水解的研究在7位和1，2位有強的吸電子基團存在時，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進行（如-NO2或三唑環(huán)等）硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強，可能與此有關(guān)。第七十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日74前體藥物RO-7355水溶性前藥在體內(nèi)經(jīng)肽酶代謝成為1，4-苯并二氮卓而發(fā)揮作用第七十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日75藥物作用發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用主要用于治療神經(jīng)官能癥第七十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日76作用靶點中樞的苯二氮卓受體分布與中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受體的分布基本一致第七十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日77作用靶點通過促進GABA與GABAA受體的結(jié)合使Cl-通道開放的頻率增加，更多的Cl-內(nèi)流。第七十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日78藥物代謝在肝臟進行去甲基（NHCH3）C-3的羥基化羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出第七十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日79構(gòu)效關(guān)系七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)為活性必需結(jié)構(gòu)引入吸電子取代基，能顯著增強活性強的吸電子基團（如-NO2或三唑環(huán)等）存在時，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進行。安定作用增強第八十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日80其它苯二氮卓類藥物氯氮平第八十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日81苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物氟西泮勞拉西泮第八十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日82苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物硝西泮氟硝西泮第八十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日83奧沙西泮（Oxazepam）去甲羥安定第八十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日84Oxazepam的由來第八十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日85Oxazepam的作用很好的催眠、鎮(zhèn)靜活性C-3為手性中心，具旋光右旋體的作用>左旋體第八十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日86代謝物研究發(fā)現(xiàn)的藥物奧沙西泮替馬西泮勞拉西泮第八十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日87三唑侖Triazolam1，2位有強的吸電子基團（三唑環(huán)等）水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進行。第八十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日88Triazolam結(jié)構(gòu)特點1，2位并合而成在1，2位并入三唑環(huán)，增強藥物與受體的親和力代謝穩(wěn)定性，增強了藥物生理活性第八十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日89三唑侖按一類麻醉藥管理留言內(nèi)容：【三唑侖】（Tri