藥物化學藥物的化學結構與生物活性課件

第2章藥物的化學結構與生物活性《藥物化學總論》郭宗儒編著中國醫(yī)藥科技出版社《創(chuàng)新藥物化學》遲玉明主譯世界圖書出版公司第2章藥物的化學結構與生物活性《藥物化學總論》郭宗儒編1第一節(jié)藥物的結構與藥效的關系

第二節(jié)藥物與受體相互作用對藥效的影響

第三節(jié)藥物的結構與體內轉化

第四節(jié)藥物的結構修飾

第一節(jié)藥物的結構與藥效的關系

第二節(jié)藥物與受體相互作用2小分子藥物與生物大分子結合的示意圖小分子藥物與生物大分子結合的示意圖3藥物的化學結構和理化性質與生物活性（包括藥理和毒理作用）間的關系，簡稱構效關系（structure-activityrelationships,SAR)。根據藥物化學結構對生物活性的影響程度，或根據作用方式，宏觀上將藥物分為：

1、結構非特異性藥物：其藥效主要決定于藥物分子的物理或物理化學性質，而對其化學結構或化學性質的要求無特異性。

2、結構特異性藥物：藥物的作用與其和體內特定的受體或酶的相互作用有關，其活性與化學結構的關系密切，藥物結構微小的變化則會導致其生物活性的變化。藥物的化學結構和理化性質與生物活性（包括藥理和毒理作用）間的4研究構效關系的目的：1、研究藥物的構效關系，有助于解析和認識藥物的作用機理和作用方式。2、有助于新藥的設計與合成，為合理和有效地研究與開發(fā)新藥提供理論根據和實際指導。3、總結各種化學基團或原子以及環(huán)系產生的不同生物效應；

找出藥物分子中決定藥效的基團（藥效團，pharmacophore）

找出影響藥代動力學的結構部分（藥動團，kinetophore）

找出毒性基團（toxicophore）

“分子的完整統一性”為設計合成安全有效的新化合物提供重要的借鑒，從而合成出療效更高、毒副作用更低的藥物。研究構效關系的目的：1、研究藥物的構效關系，有助于解析和認識5第一節(jié)藥物的結構與藥效的關系一、藥效團1、定義：

藥效團是藥物分子和特定結構的生物靶點產生最佳的分子結合并激發(fā)（或阻斷）其生物效應的立體上和電性上的總體特征。是藥物分子與受體結合產生藥效的在空間的分布的最基本的結構特征。

第一節(jié)藥物的結構與藥效的關系一、藥效團6作用機制藥效團作用機制藥效團7藥效團藥833nm52nm67nm藥效團33nm52nm67nm藥效團92、藥效團獲得的途徑：1、一般用盡可能多的結構類似的化合物測定藥理活性2、精確地分析結構與活性的關系。（生物活性的測定通常盡可能用簡單的體外試驗，以排除藥代動力學對藥效學的影響。）3、確定構效關系4、尋找結構中的幾個關鍵的原子基團或結構部分。由這些關鍵部分間的距離和空間排布可以得到藥效團的模型。2、藥效團獲得的途徑：10二、藥動團

1、定義：

藥動團是指決定藥物的藥代動力學性質，影響藥物的吸收、分布、代謝與排泄的過程結構片段或基團。藥動團可模擬自然界存在的物質，與藥效團經化學鍵結合，賦予藥物分子有類似天然物質被轉運的性質，控制藥物的藥動學性質、優(yōu)化生物利用度及藥物靶向作用。藥動團可認為是藥效團的載體。二、藥動團112、藥動團的設計

（1）、天然的氨基酸

氨基酸或二肽在體內可被主動轉運，可作為藥動團連結于藥效團上，以利于吸收和轉運。（2）、磷酸基

磷酸基是構成核酸的組成之一，藥物分子中連結磷酸或膦酸基團有助于向細胞內轉運。（3）、糖基糖分子與氨基酸和核苷酸同樣是貯存和攜帶信息的載體，活性物質與糖成苷，較容易透入細胞內，根據糖分子性質不同，透入速率有差別，因而產生選擇性。（4）、膽酸肝細胞中含有膽酸轉運系統，對膽酸有較強親和力，將藥物經間隔基與膽酸偶聯后，賦予藥物肝細胞靶向特征。（5）、其它2、藥動團的設計

（1）、天然的氨基酸12美法侖藥效團：雙β－氯乙胺藥動團：L－苯丙氨酸引入理由：腫瘤細胞在某個發(fā)育階段合成蛋白質的速度較高，要求氨基酸在癌細胞內快速濃集，將氮芥連在苯丙氨酸的苯環(huán)上提高了向癌組織中分布的選擇性氨基酸作為藥動團美法侖藥效團：雙β－氯乙胺氨基酸作為藥動團13磷酸雌莫司汀藥效團：雙β－氯乙胺藥動團：雌激素、磷酸基

引入理由：癌組織中磷酸酯酶活性較高，磷酸基的引入是為了使雌氮芥在癌組織內特異性水解。

雌激素的引入是為了使藥物趨向性器官

兩者的引入使藥物在前列腺癌組織內特異性水解產生藥效團：氮芥的活性形式。磷酸作為藥動團癌細胞組織的特點是堿性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高，pH值低。磷酸雌莫司汀藥效團：雙β－氯乙胺磷酸作為藥動團癌細胞組織的14磷酸作為藥動團苯妥英具有弱酸性，水溶性小苯妥英鈉：水溶性大，但堿性強

pH：9.5-11.5

所以，靜注時不能過度稀釋且肌注時注射部位pH的變化都能導致苯妥英的析出。苯妥英鈉磷酸苯妥英藥動團：磷酸基引入理由：磷酸基團，水溶性基團，在磷酸酯酶作用下易水解。應用：磷酸苯妥英，水溶性好，穩(wěn)定性高，體內安全，磷酸酯酶作用下容易轉化為苯妥英，可肌注。磷酸作為藥動團苯妥英具有弱酸性，水溶性小苯妥英鈉磷酸苯妥英藥15藥動團：糖基引入理由：提高了分子的水溶性，而且由于癌細胞攝取葡萄糖的能力強，提高了選擇性。應用：雷莫司汀治療膠質細胞瘤和骨髓瘤療效好。糖基作為藥動團藥動團：糖基糖基作為藥動團16膽酸作為藥動團藥動團：膽酸引入理由：肝細胞中含有膽酸轉運系統，對膽酸有較強的親和力。將藥物經間隔基與膽酸偶聯后，賦予藥物肝細胞靶向作用。應用：苯丁氮芥與膽酸相連膽酸作為藥動團藥動團：膽酸17以上介紹的藥動團，是將生理或生化上容易被機體吸收或接收的物質或基團，作為載體或導向基團連接到活性物質上，其實，藥物分子中除藥效團外的其它片段都可認為是藥動團，可對其進行結構修飾或直接的變換，以改善藥代動力學性質。1、改變親酯性。如增長烷基鏈長或用烷氧基置換非必需的羥基，提高分子的親酯性。2、改變電性，例如在苯環(huán)對位引入F，減低苯環(huán)在體內被代謝為羥基化的速度和程度。3、改變立體性，引入較大的基團，以保護代謝敏感或易受攻擊的基團其它藥動團以上介紹的藥動團，是將生理或生化上容易被機體吸收或接收的物質18三、毒性基團

1、定義：

藥物的毒性歸因于某些特定的化學基團，稱為毒性團。

藥物中的毒性團：藥物含有毒性團和藥物中含有潛在的毒性團。

具有毒性作用的基團一般是親電基團，含有一個缺電子（帶部分或全部正電荷）的部分，在生理條件下同體內核酸、蛋白質或其它重要成分中的親核中心發(fā)生取代反應，使這些成分發(fā)生不可逆的損傷。表現為毒性、致突變或致癌的作用。三、毒性基團

1、定義：19

可以和DNA上嘌呤和嘧啶堿基發(fā)生烷基化，產生了DNA鏈內、鏈間或產生DNA與蛋白質交聯

甲磺酸酯基是較好的離去基團，使C－O鍵斷裂和細胞內多種成分發(fā)生反應，也可以和DNA分子中鳥嘌呤核苷酸的N7烷基化產生交聯；也可以和氨基酸及蛋白質的巰基反應。藥物含有毒性團藥物含有毒性團20藥物含有潛在的毒性團乙酰亞胺醌可與某些肝臟蛋白的巰基反應，引起肝壞死氯霉素體內脫鹵素，生成酰氯中間體，與體內一些重要的酶蛋白發(fā)生?；饔?，造成再生性造血功能障礙代謝物羥胺中間體，降低了鐵螯合酶的活性，使血紅蛋白合成受到抑制，引起再生性造血功能障礙藥物含有潛在的毒性團乙酰亞胺醌可與某些肝臟蛋白的巰基反應，引21第二節(jié)藥物與受體相互作用對藥效的影響一、藥物的理化性質對藥效的影響二、藥物的鍵合特性對藥效的影響三、藥物的官能團對藥效的影響四、藥物的立體結構對藥效的影響第二節(jié)藥物與受體相互作用對藥效的影響一、藥物的理化性質對藥22藥物的吸收都要通過生物膜（或細胞膜），生物膜有脂質雙分子層結構，藥物通過脂質雙分子層，就必須具有一定的脂溶性。藥物吸收的前提是在吸收部位呈溶解狀態(tài)，水溶解性是吸收的先決條件。藥物轉運擴散至血液或體液，需有一定的水溶性脂溶性和水溶性的相對大小一般以脂水分配系數表示。即化合物在非水相中的平衡濃度Co和水相中的中性形式平衡濃度Cw之比值：P=Co/Cw一、藥物的理化性質對藥效的影響

1、藥物溶解性及分配系數藥物的吸收都要通過生物膜（或細胞膜），生物膜有脂質雙分子層結23不同的靶組織對于藥物的脂水分配系數的要求不同。作用于中樞神經系統的藥物,需要較大的脂水分配系數局部麻醉藥作用于神經末梢，要求必須有一定的脂溶性，但脂溶性又不能太大。因此，在局部麻醉藥的結構中,應具有親脂性部分,也要具有親水部分,以保持合適的脂水分配系數,產生較好的局麻作用.不同的靶組織對于藥物的脂水分配系數的要求不同。24引入下列基團至脂烴化合物（R），其lgP的遞降順序大致為：

C6H5>CH3>Cl>R>-COOCH3>-N(CH3)2>OCH3>COCH3>NO2>OH>NH2>COOH>CONH2

引入下列基團至芳烴化合物（Ar），其lgP的遞降順序大致為：

C6H5>C4H9>>I>Cl>Ar>OCH3>NO2≥COOH>COCH3>CHO>OH>NHCOCH3>NH2>CONH2>SO2NH2

引入下列基團至脂烴化合物（R），其lgP的遞降順序大致為：25提高藥物水溶性的方法：1、在藥物結構中引入極性基團2、制成藥物的鹽、形成復合物或制成前體藥物。提高藥物水溶性的方法：262、制成該藥物的鹽、復合物增加溶解度2、制成該藥物的鹽、復合物增加溶解度273、制成前體藥物3、制成前體藥物281、提高脂溶性2、提高水溶性1、提高脂溶性2、提高水溶性292、藥物的酸堿性與解離度多數藥物為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，離子型和非離子型（分子型）同時存在。解離度是指溶液中已經解離的電解質的分子數占電解質總分子數（已解離的和未解離的）的百分數。通常用α表示。

α＝已解離的藥物分子數溶液中的藥物分子數?100％2、藥物的酸堿性與解離度多數藥物為弱酸或弱堿，在體液中部分解30弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由解離指數pKa和介質的pH決定。

酸類：pKa=pH+lg[RCOOH]/[RCOO-]堿類：pKa=pH+lg[RN+H3]/[RNH2]酸性藥物:隨介質pH增大,解離度增大,體內吸收率降低.堿性藥物隨介質pH增大,解離度減小,體內吸收率升高.弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由解離31一般，解離型藥物不能很好地通過生物膜被吸收，而非解離型藥物往往可有效地通過類脂性生物膜。有一些藥物，可以利用其解離性而減少副作用一般，解離型藥物不能很好地通過生物膜被吸收，而非解離型藥物往32二、藥物的鍵合特性對藥效的影響藥物分子和受體的結合除靜電相互作用外，主要通過各種化學鍵連接，形成藥物－受體復合物，其中共價鍵的鍵能很大，結合通常是不可逆的1、共價鍵結合二、藥物的鍵合特性對藥效的影響藥物分子和受體的結合除靜電相互33非共價鍵的相互作用

非共價鍵的相互作用

34電負性、偶極矩、極性電負性、偶極矩、極性35藥物化學藥物的化學結構與生物活性課件36范德華相互作用范德華相互作用37靜電相互作用靜電相互作用38氫鍵氫鍵39藥物化學藥物的化學結構與生物活性課件40疏水作用疏水作用41三、藥物的官能團對藥效的影響一、酸性和堿性基團二、?；?、烴基四、鹵素五、羥基六、巰基七、醚基與硫醚基三、藥物的官能團對藥效的影響一、酸性和堿性基團421、酸性基團與堿性基團常見的酸性基團：-SO3H、-COOH、-H2PO3酸性基團和堿性基團都是極性基團，可使藥物分子水溶性增大；－－增溶基另酸性基團也可通過氫健、離子鍵等與受體相作用，可對生物活性有較大影響。酸性基團在生理PH條件下，極易離子化，對生物活性有影響。1、酸性基團與堿性基團常見的酸性基團：-SO3H、-COOH43堿性基團藥物中常見的堿性基團有胺、胍、含氮雜環(huán)堿性官能團為極性基團，引入化合物分子中可降低疏水性分子中堿性基團呈離子態(tài)，難于通過生物膜化合物分子中引入胺基，則可通過氫健或離子鍵與受體作用，使藥理作用發(fā)生變化堿性基團藥物中常見的堿性基團有胺、胍、含氮雜環(huán)44阿托品：為M受體拮抗劑，有外周及中樞M受體拮抗作用，但中樞興奮性為副作用，對阿托品進行改造，做成溴丙胺太林，為季銨結構，中樞作用大大減弱，減少中樞毒副作用。例一阿托品：為M受體拮抗劑，有外周及中樞M受體拮抗作用，但中樞興45

兩個酚羥基被辛戊酸?；蓮娛杷怎?，有利于透過血腦屏障氨基被N-甲基二氫煙酸酰化,也增加了疏水性.

進入中樞后,被氧化成N-甲基煙酰胺,該季銨鹽難以透過血腦屏障離開中樞,停留于腦內.

被腦內的酯酶和酰胺酶催化水解,釋放出原藥多巴胺例二、兩個酚羥基被辛戊酸酰化成強疏水性酯，有利于透過462、?；人岢甚ズ罂稍龃笾苄?，易于吸收與作用靶點可形成氫鍵，偶極作用羧酸衍生物互為生物電子等排體2、?；人岢甚ズ罂稍龃笾苄?，易于吸收473、烷基

為給電子的疏水性基團，可影響多種理化性質。

3.1、可影響脂溶性

藥物的水溶性和脂溶性相對大小，一般以脂水分配系數（P）來表示。

如苯：P＝135

乙酰胺：P＝83

甲苯：P＝490

丙酰胺：P＝360

所以，引入烷基，一般可使藥物脂溶性增加，水溶性降低。但有時會相反。3、烷基483.2、可影響解離度

如：磺胺嘧啶類藥物3.2、可影響解離度493.3、可影響藥物和受體的作用選擇性β2受體激動藥－擴張支氣管作用明顯，用于平喘腎上腺素：升血壓藥異丙腎上腺素：支氣管擴張藥3.3、可影響藥物和受體的作用選擇性β2受體激動藥腎上腺素：504、鹵素

鹵素為電負性大于碳的疏水性原子（在脂肪族化合物中引入F降低脂溶性）1、可影響藥物的脂溶性2、電負性大于碳，使得分子中的電子分布發(fā)生變化，如果化合物的生物活性與電子分布有關時，則生物活性發(fā)生變化。4、鹵素2、電負性大于碳，使得分子中的電子分布發(fā)生變化，如果51F原子的應用1、F原子范德華半徑接近H原子2、C－F鍵（鍵能114kcal/mol)強于C-H(93kcal/mol)可連接于分子中易受代謝攻擊的部位，阻止代謝。F原子的應用52Cl原子的應用1、Cl原子范德華半徑大于H原子2、引入Cl可增加分子的脂溶性3、為吸電子基Cl:吸電子基，1－7的生物活性為Cl:增加空間位阻1－6的10％以下

可樂定：苯環(huán)與脒唑環(huán)呈正交性3,4－二氯類似物兩個環(huán)呈公平面

活性相差300倍Cl原子的應用Cl:吸電子基，1－7的生物活性為Cl:增53Br原子和I原子C-Br(59kcal/mol);C-I(45kcal/mol)C-H(93kcal/mol)

溴原子：較少用，因Br易離去，形成碳正離子，有潛在的毒副作用。但與芳香環(huán)相連，較穩(wěn)定，較少毒性。

碘原子：應用最少的鹵素原子。碘離子易游離出來，引起過敏或慢性中毒

但可治療甲狀腺激素缺失的疾病和放射性防護劑分子和碘造影劑中常含用I。Br原子和I原子545、羥基與巰基1、羥基

（1）氧原子電負性大于碳原子，羥基與脂肪鏈相連，為吸電子的誘導效應；與芳環(huán)相連，可由于p-π共軛而呈供電子效應。

（2）羥基為極性基團，引入羥基，藥物分子脂溶性可降低。

（3）藥物分子含有羥基，可能可通過氫健增加與受體的作用。

2、巰基

1.可與酶分子中的金屬離子絡合，作用于一些酶。

2.可與重金屬絡合，治療重金屬中毒5、羥基與巰基1、羥基55硫醚：硫醚與醚的相異點：硫醚可氧化成砜和亞砜

砜：對稱結構，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜：穩(wěn)定的棱錐形結構，亞砜使其極性增大，水溶性增大硫醚、亞砜、砜與受體結合的能力以及作用強度也有所不同7、醚基和硫醚基硫醚：硫醚與醚的相異點：硫醚可氧化成砜和亞砜

砜：56四、藥物的立體異構對藥效的影響一、藥物構型對生物活性的影響

構型異構是指分子中原子或基團位于剛性骨架（雙鍵或環(huán)系）或不對稱的手性部位，造成在空間排列不同的異構現象。包括幾何異構體和光學異構體。二、藥物構象對生物活性的影響

由于碳碳單鍵的旋轉或扭曲而引起的分子中原子或基團在空間的不同排列形式稱為構象異構。四、藥物的立體異構對藥效的影響一、藥物構型對生物活性的影響57幾何異構體與生物活性：1、幾何異構體理化性質有很大的差異：

如溶解度、分配系數、PKa等，直接影響藥物的吸收、分布、代謝,藥代動力學性質往往有較大差異。2、幾何異構體與受體的親和力不同幾何異構體與生物活性：58己烯雌酚幾何異構示意圖己烯雌酚幾何異構示意圖59

抑制纖維蛋白溶解酶原激活因子的氨甲環(huán)酸的反式異構體（3-10）的止血作用比順式強，因為氨基與羧基的距離為0.70nm，而順式異構體（3-11）中氨基與羧基的距離較短，與受體的互補性較差，故藥效較弱。

抑制纖維蛋白溶解酶原激活因子的氨甲環(huán)酸的反式異構體（60光學異構體與生物活性：光學異構體除旋光度不同外，其它物理性質相同。光學異構體在吸收、分布、代謝、排泄中呈現不同的立體選擇性，產生不同的藥效和毒副作用。光學異構體與生物活性：61藥物化學藥物的化學結構與生物活性課件62二、藥物構象對生物活性的影響由于碳碳單鍵的旋轉或扭曲而引起的分子中原子或基團在空間的不同排列形式稱為構象異構。

優(yōu)勢構象：自由能較低的構象，穩(wěn)定性好，出現幾率高。

藥效構象：能被受體識別并與受體互補的構象。

藥效構象未必是能量最低的優(yōu)勢構象二、藥物構象對生物活性的影響由于碳碳單鍵的旋轉或扭曲63

氯普噻噸：用于伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥、更年期抑郁癥和焦慮性神經官能癥。存在順式和反式異構體，順式作用強于反式順式氯普噻噸作用強于反式異構體的解釋：順式異構體與多巴胺結構部分重疊氯普噻噸：用于伴有抑郁和焦慮的精神順式氯普噻噸64藥物化學藥物的化學結構與生物活性課件65第三節(jié)藥物的結構與體內轉化藥物代謝所涉及的反應：

1、官能團化反應（PhaseI）

氧化反應、還原反應、水解反應

2、結合反應（PhaseII）第三節(jié)藥物的結構與體內轉化藥物代謝所涉及的反應：66氧化反應：

1、芳環(huán)氧化—引入羥基；

2、烯烴、炔烴氧化—環(huán)氧化物、反式二醇；

3、烴基氧化—引入羥基—醛酮、羧酸；

4、脂環(huán)氧化—環(huán)羥基化；

5、胺的氧化—N-脫烴基、N-氧化、N-羥基化合物、脫氨基等；

6、醚、硫醚氧化—芳醚O-脫烴基、S-脫烴基、脫硫、S-氧化；氧化反應：67還原反應：

1、羰基還原—醇；

2、硝基、偶氮化合物還原—伯胺；

水解反應：

酯、酰胺—酸、醇（酚）、胺；還原反應：68結合反應：極性基團羥基、氨基、羧基等在酶催化下與活性內源性分子結合，形成水溶性代謝物，從尿或膽汁中排出體外。

1、葡萄糖醛酸結合；

2、硫酸結合；

3、乙?；Y合；

4、甲基化結合；

5、氨基酸結合；

6、谷光甘肽或巰基尿酸結合；結合反應：69藥物化學藥物的化學結構與生物活性課件70第2章藥物的化學結構與生物活性《藥物化學總論》郭宗儒編著中國醫(yī)藥科技出版社《創(chuàng)新藥物化學》遲玉明主譯世界圖書出版公司第2章藥物的化學結構與生物活性《藥物化學總論》郭宗儒編71第一節(jié)藥物的結構與藥效的關系

第二節(jié)藥物與受體相互作用對藥效的影響

第三節(jié)藥物的結構與體內轉化

第四節(jié)藥物的結構修飾

第一節(jié)藥物的結構與藥效的關系

第二節(jié)藥物與受體相互作用72小分子藥物與生物大分子結合的示意圖小分子藥物與生物大分子結合的示意圖73藥物的化學結構和理化性質與生物活性（包括藥理和毒理作用）間的關系，簡稱構效關系（structure-activityrelationships,SAR)。根據藥物化學結構對生物活性的影響程度，或根據作用方式，宏觀上將藥物分為：

1、結構非特異性藥物：其藥效主要決定于藥物分子的物理或物理化學性質，而對其化學結構或化學性質的要求無特異性。

2、結構特異性藥物：藥物的作用與其和體內特定的受體或酶的相互作用有關，其活性與化學結構的關系密切，藥物結構微小的變化則會導致其生物活性的變化。藥物的化學結構和理化性質與生物活性（包括藥理和毒理作用）間的74研究構效關系的目的：1、研究藥物的構效關系，有助于解析和認識藥物的作用機理和作用方式。2、有助于新藥的設計與合成，為合理和有效地研究與開發(fā)新藥提供理論根據和實際指導。3、總結各種化學基團或原子以及環(huán)系產生的不同生物效應；

找出藥物分子中決定藥效的基團（藥效團，pharmacophore）

找出影響藥代動力學的結構部分（藥動團，kinetophore）

找出毒性基團（toxicophore）

“分子的完整統一性”為設計合成安全有效的新化合物提供重要的借鑒，從而合成出療效更高、毒副作用更低的藥物。研究構效關系的目的：1、研究藥物的構效關系，有助于解析和認識75第一節(jié)藥物的結構與藥效的關系一、藥效團1、定義：

藥效團是藥物分子和特定結構的生物靶點產生最佳的分子結合并激發(fā)（或阻斷）其生物效應的立體上和電性上的總體特征。是藥物分子與受體結合產生藥效的在空間的分布的最基本的結構特征。

第一節(jié)藥物的結構與藥效的關系一、藥效團76作用機制藥效團作用機制藥效團77藥效團藥7833nm52nm67nm藥效團33nm52nm67nm藥效團792、藥效團獲得的途徑：1、一般用盡可能多的結構類似的化合物測定藥理活性2、精確地分析結構與活性的關系。（生物活性的測定通常盡可能用簡單的體外試驗，以排除藥代動力學對藥效學的影響。）3、確定構效關系4、尋找結構中的幾個關鍵的原子基團或結構部分。由這些關鍵部分間的距離和空間排布可以得到藥效團的模型。2、藥效團獲得的途徑：80二、藥動團

1、定義：

藥動團是指決定藥物的藥代動力學性質，影響藥物的吸收、分布、代謝與排泄的過程結構片段或基團。藥動團可模擬自然界存在的物質，與藥效團經化學鍵結合，賦予藥物分子有類似天然物質被轉運的性質，控制藥物的藥動學性質、優(yōu)化生物利用度及藥物靶向作用。藥動團可認為是藥效團的載體。二、藥動團812、藥動團的設計

（1）、天然的氨基酸

氨基酸或二肽在體內可被主動轉運，可作為藥動團連結于藥效團上，以利于吸收和轉運。（2）、磷酸基

磷酸基是構成核酸的組成之一，藥物分子中連結磷酸或膦酸基團有助于向細胞內轉運。（3）、糖基糖分子與氨基酸和核苷酸同樣是貯存和攜帶信息的載體，活性物質與糖成苷，較容易透入細胞內，根據糖分子性質不同，透入速率有差別，因而產生選擇性。（4）、膽酸肝細胞中含有膽酸轉運系統，對膽酸有較強親和力，將藥物經間隔基與膽酸偶聯后，賦予藥物肝細胞靶向特征。（5）、其它2、藥動團的設計

（1）、天然的氨基酸82美法侖藥效團：雙β－氯乙胺藥動團：L－苯丙氨酸引入理由：腫瘤細胞在某個發(fā)育階段合成蛋白質的速度較高，要求氨基酸在癌細胞內快速濃集，將氮芥連在苯丙氨酸的苯環(huán)上提高了向癌組織中分布的選擇性氨基酸作為藥動團美法侖藥效團：雙β－氯乙胺氨基酸作為藥動團83磷酸雌莫司汀藥效團：雙β－氯乙胺藥動團：雌激素、磷酸基

引入理由：癌組織中磷酸酯酶活性較高，磷酸基的引入是為了使雌氮芥在癌組織內特異性水解。

雌激素的引入是為了使藥物趨向性器官

兩者的引入使藥物在前列腺癌組織內特異性水解產生藥效團：氮芥的活性形式。磷酸作為藥動團癌細胞組織的特點是堿性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高，pH值低。磷酸雌莫司汀藥效團：雙β－氯乙胺磷酸作為藥動團癌細胞組織的84磷酸作為藥動團苯妥英具有弱酸性，水溶性小苯妥英鈉：水溶性大，但堿性強

pH：9.5-11.5

所以，靜注時不能過度稀釋且肌注時注射部位pH的變化都能導致苯妥英的析出。苯妥英鈉磷酸苯妥英藥動團：磷酸基引入理由：磷酸基團，水溶性基團，在磷酸酯酶作用下易水解。應用：磷酸苯妥英，水溶性好，穩(wěn)定性高，體內安全，磷酸酯酶作用下容易轉化為苯妥英，可肌注。磷酸作為藥動團苯妥英具有弱酸性，水溶性小苯妥英鈉磷酸苯妥英藥85藥動團：糖基引入理由：提高了分子的水溶性，而且由于癌細胞攝取葡萄糖的能力強，提高了選擇性。應用：雷莫司汀治療膠質細胞瘤和骨髓瘤療效好。糖基作為藥動團藥動團：糖基糖基作為藥動團86膽酸作為藥動團藥動團：膽酸引入理由：肝細胞中含有膽酸轉運系統，對膽酸有較強的親和力。將藥物經間隔基與膽酸偶聯后，賦予藥物肝細胞靶向作用。應用：苯丁氮芥與膽酸相連膽酸作為藥動團藥動團：膽酸87以上介紹的藥動團，是將生理或生化上容易被機體吸收或接收的物質或基團，作為載體或導向基團連接到活性物質上，其實，藥物分子中除藥效團外的其它片段都可認為是藥動團，可對其進行結構修飾或直接的變換，以改善藥代動力學性質。1、改變親酯性。如增長烷基鏈長或用烷氧基置換非必需的羥基，提高分子的親酯性。2、改變電性，例如在苯環(huán)對位引入F，減低苯環(huán)在體內被代謝為羥基化的速度和程度。3、改變立體性，引入較大的基團，以保護代謝敏感或易受攻擊的基團其它藥動團以上介紹的藥動團，是將生理或生化上容易被機體吸收或接收的物質88三、毒性基團

1、定義：

藥物的毒性歸因于某些特定的化學基團，稱為毒性團。

藥物中的毒性團：藥物含有毒性團和藥物中含有潛在的毒性團。

具有毒性作用的基團一般是親電基團，含有一個缺電子（帶部分或全部正電荷）的部分，在生理條件下同體內核酸、蛋白質或其它重要成分中的親核中心發(fā)生取代反應，使這些成分發(fā)生不可逆的損傷。表現為毒性、致突變或致癌的作用。三、毒性基團

1、定義：89

可以和DNA上嘌呤和嘧啶堿基發(fā)生烷基化，產生了DNA鏈內、鏈間或產生DNA與蛋白質交聯

甲磺酸酯基是較好的離去基團，使C－O鍵斷裂和細胞內多種成分發(fā)生反應，也可以和DNA分子中鳥嘌呤核苷酸的N7烷基化產生交聯；也可以和氨基酸及蛋白質的巰基反應。藥物含有毒性團藥物含有毒性團90藥物含有潛在的毒性團乙酰亞胺醌可與某些肝臟蛋白的巰基反應，引起肝壞死氯霉素體內脫鹵素，生成酰氯中間體，與體內一些重要的酶蛋白發(fā)生?；饔?，造成再生性造血功能障礙代謝物羥胺中間體，降低了鐵螯合酶的活性，使血紅蛋白合成受到抑制，引起再生性造血功能障礙藥物含有潛在的毒性團乙酰亞胺醌可與某些肝臟蛋白的巰基反應，引91第二節(jié)藥物與受體相互作用對藥效的影響一、藥物的理化性質對藥效的影響二、藥物的鍵合特性對藥效的影響三、藥物的官能團對藥效的影響四、藥物的立體結構對藥效的影響第二節(jié)藥物與受體相互作用對藥效的影響一、藥物的理化性質對藥92藥物的吸收都要通過生物膜（或細胞膜），生物膜有脂質雙分子層結構，藥物通過脂質雙分子層，就必須具有一定的脂溶性。藥物吸收的前提是在吸收部位呈溶解狀態(tài)，水溶解性是吸收的先決條件。藥物轉運擴散至血液或體液，需有一定的水溶性脂溶性和水溶性的相對大小一般以脂水分配系數表示。即化合物在非水相中的平衡濃度Co和水相中的中性形式平衡濃度Cw之比值：P=Co/Cw一、藥物的理化性質對藥效的影響

1、藥物溶解性及分配系數藥物的吸收都要通過生物膜（或細胞膜），生物膜有脂質雙分子層結93不同的靶組織對于藥物的脂水分配系數的要求不同。作用于中樞神經系統的藥物,需要較大的脂水分配系數局部麻醉藥作用于神經末梢，要求必須有一定的脂溶性，但脂溶性又不能太大。因此，在局部麻醉藥的結構中,應具有親脂性部分,也要具有親水部分,以保持合適的脂水分配系數,產生較好的局麻作用.不同的靶組織對于藥物的脂水分配系數的要求不同。94引入下列基團至脂烴化合物（R），其lgP的遞降順序大致為：

C6H5>CH3>Cl>R>-COOCH3>-N(CH3)2>OCH3>COCH3>NO2>OH>NH2>COOH>CONH2

引入下列基團至芳烴化合物（Ar），其lgP的遞降順序大致為：

C6H5>C4H9>>I>Cl>Ar>OCH3>NO2≥COOH>COCH3>CHO>OH>NHCOCH3>NH2>CONH2>SO2NH2

引入下列基團至脂烴化合物（R），其lgP的遞降順序大致為：95提高藥物水溶性的方法：1、在藥物結構中引入極性基團2、制成藥物的鹽、形成復合物或制成前體藥物。提高藥物水溶性的方法：962、制成該藥物的鹽、復合物增加溶解度2、制成該藥物的鹽、復合物增加溶解度973、制成前體藥物3、制成前體藥物981、提高脂溶性2、提高水溶性1、提高脂溶性2、提高水溶性992、藥物的酸堿性與解離度多數藥物為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，離子型和非離子型（分子型）同時存在。解離度是指溶液中已經解離的電解質的分子數占電解質總分子數（已解離的和未解離的）的百分數。通常用α表示。

α＝已解離的藥物分子數溶液中的藥物分子數?100％2、藥物的酸堿性與解離度多數藥物為弱酸或弱堿，在體液中部分解100弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由解離指數pKa和介質的pH決定。

酸類：pKa=pH+lg[RCOOH]/[RCOO-]堿類：pKa=pH+lg[RN+H3]/[RNH2]酸性藥物:隨介質pH增大,解離度增大,體內吸收率降低.堿性藥物隨介質pH增大,解離度減小,體內吸收率升高.弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由解離101一般，解離型藥物不能很好地通過生物膜被吸收，而非解離型藥物往往可有效地通過類脂性生物膜。有一些藥物，可以利用其解離性而減少副作用一般，解離型藥物不能很好地通過生物膜被吸收，而非解離型藥物往102二、藥物的鍵合特性對藥效的影響藥物分子和受體的結合除靜電相互作用外，主要通過各種化學鍵連接，形成藥物－受體復合物，其中共價鍵的鍵能很大，結合通常是不可逆的1、共價鍵結合二、藥物的鍵合特性對藥效的影響藥物分子和受體的結合除靜電相互103非共價鍵的相互作用

非共價鍵的相互作用

104電負性、偶極矩、極性電負性、偶極矩、極性105藥物化學藥物的化學結構與生物活性課件106范德華相互作用范德華相互作用107靜電相互作用靜電相互作用108氫鍵氫鍵109藥物化學藥物的化學結構與生物活性課件110疏水作用疏水作用111三、藥物的官能團對藥效的影響一、酸性和堿性基團二、?；?、烴基四、鹵素五、羥基六、巰基七、醚基與硫醚基三、藥物的官能團對藥效的影響一、酸性和堿性基團1121、酸性基團與堿性基團常見的酸性基團：-SO3H、-COOH、-H2PO3酸性基團和堿性基團都是極性基團，可使藥物分子水溶性增大；－－增溶基另酸性基團也可通過氫健、離子鍵等與受體相作用，可對生物活性有較大影響。酸性基團在生理PH條件下，極易離子化，對生物活性有影響。1、酸性基團與堿性基團常見的酸性基團：-SO3H、-COOH113堿性基團藥物中常見的堿性基團有胺、胍、含氮雜環(huán)堿性官能團為極性基團，引入化合物分子中可降低疏水性分子中堿性基團呈離子態(tài)，難于通過生物膜化合物分子中引入胺基，則可通過氫健或離子鍵與受體作用，使藥理作用發(fā)生變化堿性基團藥物中常見的堿性基團有胺、胍、含氮雜環(huán)114阿托品：為M受體拮抗劑，有外周及中樞M受體拮抗作用，但中樞興奮性為副作用，對阿托品進行改造，做成溴丙胺太林，為季銨結構，中樞作用大大減弱，減少中樞毒副作用。例一阿托品：為M受體拮抗劑，有外周及中樞M受體拮抗作用，但中樞興115

兩個酚羥基被辛戊酸?；蓮娛杷怎?，有利于透過血腦屏障氨基被N-甲基二氫煙酸?；?也增加了疏水性.

進入中樞后,被氧化成N-甲基煙酰胺,該季銨鹽難以透過血腦屏障離開中樞,停留于腦內.

被腦內的酯酶和酰胺酶催化水解,釋放出原藥多巴胺例二、兩個酚羥基被辛戊酸?；蓮娛杷怎?，有利于透過1162、?；人岢甚ズ罂稍龃笾苄?，易于吸收與作用靶點可形成氫鍵，偶極作用羧酸衍生物互為生物電子等排體2、酰基羧酸成酯后可增大脂溶性，易于吸收1173、烷基

為給電子的疏水性基團，可影響多種理化性質。

3.1、可影響脂溶性

藥物的水溶性和脂溶性相對大小，一般以脂水分配系數（P）來表示。

如苯：P＝135

乙酰胺：P＝83

甲苯：P＝490

丙酰胺：P＝360

所以，引入烷基，一般可使藥物脂溶性增加，水溶性降低。但有時會相反。3、烷基1183.2、可影響解離度

如：磺胺嘧啶類藥物3.2、可影響解離度1193.3、可影響藥物和受體的作用選擇性β2受體激動藥－擴張支氣管作用明顯，用于平喘腎上腺素：升血壓藥異丙腎上腺素：支氣管擴張藥3.3、可影響藥物和受體的作用選擇性β2受體激動藥腎上腺素：1204、鹵素

鹵素為電負性大于碳的疏水性原子（在脂肪族化合物中引入F降低脂溶性）1、可影響藥物的脂溶性2、電負性大于碳，使得分子中的電子分布發(fā)生變化，如果化合物的生物活性與電子分布有關時，則生物活性發(fā)生變化。4、鹵素2、電負性大于碳，使得分子中的電子分布發(fā)生變化，如果121F原子的應用1、F原子范德華半徑接近H原子2、C－F鍵（鍵能114kcal/mol)強于C-H(93kcal/mol)可連接于分子中易受代謝攻擊的部位，阻止代謝。F原子的應用122Cl原子的應用1、Cl原子范德華半徑大于H原子2、引入Cl可增加分子的脂溶性3、為吸電子基Cl:吸電子基，1－7的生物活性為Cl:增加空間位阻1－6的10％以下

可樂定：苯環(huán)與脒唑環(huán)呈正交性3,4－二氯類似物兩個環(huán)呈公平面

活性相差300倍Cl原子的應用Cl:吸電子基，1－7的生物活性為Cl:增123Br原子和I原子C-Br(59kcal/mol);C-I(45kcal/mol)C-H(93kcal/mol)

溴原子：較少用，因Br易離去，形成碳正離子，有潛在的毒副作用。但與芳香環(huán)相連，較穩(wěn)定，較少毒性。

碘原子：應用最少的鹵素原子。碘離子易游離出來，引起過敏或慢性中毒

但可治療甲狀腺激素缺失的疾病和放射性防護劑分子和碘造影劑中常含用I。Br原子和I原子1245、羥基與巰基1、羥基

（1）氧原子電負性大于碳原子，羥基與脂肪鏈相連，為吸電子的誘導效應；與芳環(huán)相連，可由于p-π共軛而呈供電子效應。

（2）羥基為極性基團，引入羥基，藥物分子脂溶性可降