AKI患者如何調整藥物劑量-課件

AKI患者如何調整藥物劑量1ppt課件AKI患者如何調整藥物劑量1ppt課件AKI的流行病學JAmSocNephrol2007,18:1292–1298.2ppt課件AKI的流行病學JAmSocNephrol2007,AKI的流行病學AKI在人群中的發(fā)病率與AMI相似約為2.1/1000人某些形式AKI的早期病死率高于AMI盡管接受了RRTAKI通常在某些疾病的背景下發(fā)生Sepsis最常見與病死率增加有關AKI放大了基礎疾病死亡的風險AMI通常沒有sepsis等基礎疾病背景JAmSocNephrol.2007;18(4):1292-1298.JAMA.2005;294(7):813-818.KidneyInt.2010;77(6):527-535.3ppt課件AKI的流行病學AKI在人群中的發(fā)病率與AMI相似JAmAKI的流行病學4ppt課件AKI的流行病學4ppt課件AKI的流行病學發(fā)病率Risk：17.2%Injury：11%Failure：7.6%對應死亡率20.9%45.6%56.8%MarliesO,etal.CritCareMed,2007(8):1837-1844.41972例ICU患者，15019（35.8%）發(fā)生了AKI沒有發(fā)生AKI者，病死率僅為8.4%

5ppt課件AKI的流行病學發(fā)病率對應死亡率MarliesO,etaMortalityinthedifferentstudiesforindividualRIFLEclassesCurrentOpinioninCriticalCare2006,12:531–537RIFLE分級能較好地反映AKI的嚴重程度和預后6ppt課件MortalityinthedifferentstuAKI與藥物AKI導致治療失敗或藥毒性增加臨床難以正確使用藥物劑量比如：抗生素存在不穩(wěn)定的清除率與分布容積7ppt課件AKI與藥物AKI導致治療失敗或藥毒性增加7ppt課件Stage-basedmanagementofAKIAKIstageShadingofboxesindicatespriorityofaction—solidshadingindicatesactionsthatareequallyappropriateatallstageswhereasgradedshadingindicatesincreasingpriorityasintensityincreases.8ppt課件Stage-basedmanagementofAKIAJAMA2005;294:813-818.CritCareClin2006;22:357–374.各種原因所致AKI比例一半以上為抗生素所致9ppt課件JAMA2005;294:813-818.CritC藥物性AKI病理學藥物臨床表現(xiàn)治療腎前性利尿劑,NSAIDs,ACEi,環(huán)孢素,造影劑,鈣通道阻滯劑良性尿沉淀,FENa<1%,尿滲透壓>500暫?；蛑袛嗨幬飪仍谀I損傷（血栓性微血管?。┉h(huán)孢素,雌激素,奎寧,5-Fu,氯吡格雷,干擾素發(fā)熱,溶血性貧血,血小板減少癥停藥,支持治療,必要時血漿置換內在腎損傷（膽固醇栓塞）肝素,華法林,鏈激酶發(fā)熱,溶血性貧血,血小板減少癥停藥,支持治療,必要時血漿置換內在腎損傷（小管毒性）氨基糖苷類,造影劑,兩性霉素B,萬古霉素卡馬西平,奎諾酮,丙種球蛋白,順鉑,甘露醇,右旋糖酐，羥乙基淀粉FENa>2%,尿滲透壓<350,顆粒管型,小管上皮細胞停藥,支持治療內在腎損傷（橫紋肌溶解）酒精,可待因,巴比妥,地西泮CPK升高，ATN尿液沉淀停藥,支持治療內在腎損傷（嚴重溶血）奎寧,奎寧定,磺胺類,LDH升高,血色素下降停藥,支持治療病理學藥物臨床表現(xiàn)治療10ppt課件藥物性AKI病理學藥物臨床表現(xiàn)治療腎前性利尿劑,NSAID病理學藥物臨床表現(xiàn)治療內在腎損傷(免疫介導的間質性炎癥)青霉素,利福平,磺胺類,噻嗪類,苯妥英鈉,頭孢菌素,,NSAIDs,環(huán)丙沙星,速尿,干擾素,泮托拉唑,奧美拉唑發(fā)熱,皮疹,膿尿白細胞管型停藥,支持治療內在腎損傷(腎小球病)卡托普利,NSAIDs,α干擾素,水腫,蛋白尿,紅細胞管型停藥,支持治療梗阻（腎小管內和/或腎結石）阿昔洛韋,ATN停藥,支持治療梗阻（輸尿管結石）二甲麥角新堿,麥角胺,阿替洛爾腎盂積水停藥，解除梗阻藥物性AKI11ppt課件病理學藥物臨床表現(xiàn)治療內在腎損傷(免疫介導的間質性炎癥)青計算藥物調整因子假設前提藥物經腎臟排泄的百分數(shù)（fe）不變藥物的代謝產物非腎排泄或無毒無活性腎臟病對藥物代謝沒有影響藥物的總體清除率和GFR成正比首先計算藥物調整因子Q12ppt課件計算藥物調整因子假設前提12ppt課件延長給藥間隔間隔=正常間隔

Q13ppt課件延長給藥間隔間隔=正常間隔Q13ppt課件減少每次用藥劑量..劑量=正常劑量×Q

14ppt課件減少每次用藥劑量..劑量=正常劑量×Q14ppt課件同時減少劑量和延長間隔計算每日總劑量選定給藥間隔計算每次劑量每次劑量=(正常劑量Q選定間隔)/正常間隔15ppt課件同時減少劑量和延長間隔計算每日總劑量15ppt課件AKI:PharmacokineticFactors

抗菌藥物藥代動力學發(fā)生改變Vd↑、藥物血清濃度↓AKI導致的液體超負荷疾病危重導致強制性毛細血管漏親水性藥物受影響：B-lactams，aminoglycosides蛋白結合率下降疾病狀態(tài)：尿毒癥、肝硬化、腎病綜合征、燒傷等競爭性置換結合的藥物pH、肝素、游離脂肪酸如salicylate、sulfonamide腎臟清除率下降(受RRT的影響)16ppt課件AKI:PharmacokineticFactorsPharmacokineticFactorsVd決定首劑或負荷劑量Vd：當藥物在體內達動態(tài)平衡后體內藥量與血藥濃度之比Vd=給藥量*生物利用度/血漿藥物濃度(L/kg)Vd是一個假想的容積，它不代表體內具體的生理性容積Vd反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結合程度Vd≈5L表示藥物大部分分布于血漿Vd≈10~20L表示藥物分布于全身體液Vd>40L表示藥物分布于組織器官Vd>100L表示藥物集中分布至某個組織器官或大范圍組織內Vd越小，藥物排泄越快，在體內存留時間越短Vd越大，藥物排泄越慢，在體內存留時間越長17ppt課件PharmacokineticFactorsVd決表觀分布容積（Vd）表觀分布容積（Vd）決定初始劑量（負荷劑量）需要提供足夠的藥物以使組織或靶部位達到飽和如表觀分布容積大于正常，就需要較大劑量的藥物來填充相同的給藥劑量在表觀分布容積較大時產生的血藥濃度就較低18ppt課件表觀分布容積（Vd）表觀分布容積（Vd）決定初始劑量（負荷劑表觀分布容積（Vd）（續(xù)）Vd決定初始劑量無論清除率如何，這個劑量都是相同的(如不論ARC或急性腎損傷)前負荷劑量!(Tacconeetal,CritCare2010;14:r126)Vd明顯地受到疾病相關的生理變化和藥性的影響理化因素，毛細血管滲漏，肥胖...一般來說，肥胖病人需要較高的初始劑量以使機體的房室模型達到飽和

負荷劑量取決于藥物的親脂性和病人的水腫狀況19ppt課件表觀分布容積（Vd）（續(xù)）Vd決定初始劑量19ppt課件水溶性vs脂溶性CritCareMed2009;37(3):840-5120ppt課件水溶性vs脂溶性CritCareMed2009;確定給藥劑量的復雜性空心圈：健康自愿者的Vd；實心方塊：57項研究的Vd平均值；實線：57項研究Vd的平均值分布范圍。JoaoGoncalves-Pereira,etal.CriticalCare2011,15:R206美平是水溶性抗生素，在sepsis狀態(tài)下，Vd增加，給藥時需考慮增加劑量21ppt課件確定給藥劑量的復雜性空心圈：健康自愿者的Vd；實心方塊：57

Vd–蛋白結合力白蛋白酸性藥物隨毛細胞血管通透性↑或合成↓而濃度下降游離部分的結果–可能清除↑測定總濃度并不安全α1酸性糖蛋白(AAG)急性損傷期增加堿性藥物對于蛋白結合力高的藥物來說結合力下降是很重要的可能會導致毒性增加或清除率增加22ppt課件Vd–蛋白結合力白蛋白對于蛋白結合力高的藥物來說結合力低蛋白血癥對抗生素Vd、CL和t1/2的影響低蛋白血癥會導致抗生素Vd增大，CL增加和t1/2縮短，從而導致藥物濃度降低23ppt課件低蛋白血癥對抗生素Vd、CL和t1/2的影響低蛋白血癥會導致低蛋白血癥時，高蛋白結合抗生素的推薦劑量增加初始劑量增加給藥次數(shù)24ppt課件低蛋白血癥時，高蛋白結合抗生素的推薦劑量增加初始劑量增加給藥PharmacokineticFactors維持劑量取決于總藥物清除率非RRT清除殘余腎功能肝臟清除率CRRT清除CRRT模式：CVVH、CVVHD等CRRT劑量、前稀釋或后稀釋濾膜：孔徑、吸附能力Sc25ppt課件PharmacokineticFactors維持劑量EquationsforcalculatingCRRTclearancefromthefirstprinciplesSc的計算方法(主要取決于蛋白結合率)

Sc=1–PB(可變的)影響因素膜材料藥物-膜相互作用孔道特性CVVH(前稀釋)如何計算校正因子(CF)CRRT清除率(后稀釋)=Qf×Sc

CF=Qb/(Qb+Qrep)

Qb：血流速率；Qrep：置換液速率26ppt課件EquationsforcalculatingCRRTEquationsforcalculatingCRRTclearancefromthefirstprinciples27ppt課件EquationsforcalculatingCRRTCRRT患者美平的推薦劑量美平為單方制劑，無需配合腎脫氫酞酶抑止劑，對于CRRT患者，使用美平1g,q12h，大多數(shù)患者的濃度可以超過4mg/L，從而保證滿意的療效腎功能不全時，亞胺培南和西司他丁都會在腎臟蓄積。西司他丁會蓄積的更多，導致潛在而未知的損害。治療MIC4mg/L的耐藥菌時，需要增加劑量到500mgq6h，這時要考慮可能引起的不良反應。ClinicalPractice.CID2005:41,115928ppt課件CRRT患者美平的推薦劑量美平為單方制劑，無需配合腎脫氫酞酶Sepsis患者必須調整抗生素劑量在膿毒癥的開始階段，Vd和CL通常增加，抗生素劑量必須調整通過對危重患者，包括MODS的b–lactam抗生素的治療監(jiān)控(TDM)發(fā)現(xiàn)：在治療的開始階段，70%的患者沒有達到適當?shù)目股刂委煗舛龋?0.4%的患者需要增加劑量，23.7%需要減少RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-33929ppt課件Sepsis患者必須調整抗生素劑量在膿毒癥的開始階段，Vd和Insufficientβ-lactamconcentrationsintheearlyphaseofseveresepsisandsepticshock

β內酰胺類抗生素在嚴重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足Tacconeetal.CriticalCare2010,14:R12630ppt課件Insufficientβ-lactamconcentrβ內酰胺類藥物推薦劑量在ICU嚴重感染人群

是否足量？ICU重癥感染人群(嚴重膿毒癥和感染性休克)體內狀態(tài)與普通患者不同，可能造成抗生素藥代動力學的變化納入比利時4家ICU80例嚴重膿毒癥和感染性休克早期患者，進行連續(xù)血藥濃度監(jiān)測，研究如下四種β內酰胺類藥物：觀測指標：血藥濃度>4倍銅綠假單胞菌MIC的時間比例(T>4×MIC(%))藥物是否足量判斷標準：T>4×MIC(%)是否達到理論要求Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135哌拉西林他唑巴坦頭孢吡肟美羅培南頭孢他啶31ppt課件β內酰胺類藥物推薦劑量在ICU嚴重感染人群結果：除美羅培南外，其余藥物劑量均不足美羅培南(n=16)頭孢他啶(n=18)頭孢吡肟(n=19)哌拉西林他唑巴坦(n=27)首劑標準劑量1g2g2g4.5g理論要求的T>4×MIC(%)40%70%70%50%實際T>4×MIC(%)的均值57%45%34%33%達標患者數(shù)(%)12(75%)5(28%)3(16%)12(44%)是否達標重癥感染患者在使用頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦標準劑量后，對銅綠假單胞菌或MIC值更高細菌血藥濃度不足美羅培南標準劑量使用后，T>4×MIC(%)均值高于理論要求，使75%患者達標Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-13532ppt課件結果：除美羅培南外，其余藥物劑量均不足美羅培南(n=16)頭不同MIC值情況下達標患者情況根據(jù)測得數(shù)據(jù)，計算擬合出針對不同MIC值細菌，試驗藥物標準劑量可達標患者比例可針對具體細菌進行查詢，具臨床實用價值美羅培南(1g)頭孢他啶(2g)頭孢吡肟(2g)哌拉西林他唑巴坦(4.5g)目標濃度4×MICMIC值(ug/mL)Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135達到適宜血藥濃度的患者數(shù)(%)33ppt課件不同MIC值情況下達標患者情況根據(jù)測得數(shù)據(jù)，計算擬合出針對不PK/PD指標

(fT>MIC)目標–在延長的給藥間隔內維持血藥濃度大于最低抑菌濃度（MIC）多長時間

(fT>MIC)?

動物體內研究的數(shù)據(jù):頭孢菌素 60%青霉素類50%碳青霉烯類40%回顧人體內研究的數(shù)據(jù):100%T>MIC

臨床治愈

(McKinnon,IJAA2009)100%T>4-5xMIC

臨床及病原學治愈

(LietalAAC2007:1725-1730)最佳目標–40-70%T>4-5xMIC(很可能)34ppt課件PK/PD指標(fT>MIC)目標–在延長的給藥間隔內維如何治療“耐藥”病原菌?當一種抗生素MIC為4,8,16,或32mg/L時，可以使用嗎?可以達到40%T>MIC同時不影響安全性嗎?在什么藥物濃度下會出現(xiàn)毒性作用?可能的答案–可用于治療,但難以保證劑量的準確。MIC越高,越需要劑量的精確。較高MIC的情況下可能需要TDM。有病例報道使用美羅培南2gq8h聯(lián)合治療cIAIMIC>32mg/L

(EurJClinMicrobiolInfectDis(2006)25:257–260)35ppt課件如何治療“耐藥”病原菌?當一種抗生素MIC為4,8,16PK改變對劑量調整的影響36ppt課件PK改變對劑量調整的影響36ppt課件抗生素的最佳維持劑量

（重度膿毒癥和膿毒癥休克）必須根據(jù)藥物的清除狀況和肝、腎功能狀態(tài)進行調整和指導；時間依賴型抗生素：減劑量，不減次數(shù)；濃度依賴型抗生素：減次數(shù)，不減劑量。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324美羅培南的初始劑量推薦1g美羅培南的維持劑量與肌酐清除率相關37ppt課件抗生素的最佳維持劑量

（重度膿毒癥和膿毒癥休克）必須根據(jù)藥物小結權威指南/專家共識均推薦大劑量美羅培南治療MDR致病菌感染產ESBL腸桿菌：美羅培南1gq8h銅綠假單胞菌：美羅培南1gq6－8h，最高2gq8h鮑曼不動桿菌：美羅培南1gq6－8h，最高2gq8h美羅培南的初始劑量/負荷劑量，推薦1g延長輸注時間至2－4h，可明顯提高%T>MIC38ppt課件小結權威指南/專家共識均推薦大劑量美羅培南治療MDR致病菌感Killcharacteristicsofdifferentantibacterialsandpharmacokinetictargetsassociatedwithoptimalbacterialkilling治療原則：療效最大化，盡量減少抗生素阻抗

和不良反應設定抗生素治療目標39ppt課件KillcharacteristicsofdifferPharmacokineticdataforantibacterialscommonlyusedinintensivecareinpatientsreceivingCRRT40ppt課件PharmacokineticdataforantibPharmacokineticdataforantibacterialscommonlyusedinintensivecareinpatientsreceivingCRRT41ppt課件PharmacokineticdataforantibPharmacokineticdataforantibacterialscommonlyusedinintensivecareinpatientsreceivingCRRT42ppt課件PharmacokineticdataforantibPharmacokineticdataforantibacterialscommonlyusedinintensivecareinpatientsreceivingCRRT43ppt課件PharmacokineticdataforantibCalculationofantibacterialdoses

basedonfirstprinciplesNon-CRRTclearanceisthesumofnonrenalclearanceplusresidualrenalclearance.Cltot=Totalclearance.44ppt課件Calculationofantibacteriald

Calculationofamikacindoseforempiricalnon-enterobacteriaceaenosocomialsepsisfora70-kgpatientwithanuricacuterenalfailureon

CVVHusinganAN69filterandwithtargetedUFR35ml/kg/h已知數(shù)據(jù)Vd：33LSc：0.62Non-CRRTclearance：23ml/min預計目標值Cmax/MIC=845ppt課件Calculationofamikacindose

Calculationofmeropenumdoseforempiricalnon-enterobacteriaceaenosocomialsepsisfora70-kgpatientwithanuricacuterenalfailureon

CVVHusinganAN69filterandwithtargetedUFR35ml/kg/h已知數(shù)據(jù)Vd：28LSd：0.95Non-CRRTclearance：60ml/min預計目標值維持血藥濃度=5×MIC46ppt課件CalculationofmeropenumdoseCurrentlyavailablemethodsofestimatingantibacterialdoseinpatientsreceivingCRRT47ppt課件CurrentlyavailablemethodsofRRT時利奈唑胺的使用劑量JAntimicrobialChemotherapy,2005,56,172–179CVVH可較好地清除利奈唑胺；

600mgq12h劑量恰當。48ppt課件RRT時利奈唑胺的使用劑量JAntimicrobialCPharmacokineticdataofantibioticsfor70kgpatientreceivingCVVH35ml/kg/hCatherineSCB.CurrOpinCritCare14:654–65949ppt課件PharmacokineticdataofantibiAntimicrobialdosepredictionstrategiesfor70kganuricpatientreceivingCVVH(35ml/kg/h)CatherineSCB.CurrOpinCritCare14:654–65950ppt課件Antimicrobialdoseprediction總結AKI發(fā)生率與病死率均很高充分了解AKI發(fā)病的高危因素應當早期識別AKI盡量祛除AKI的危險因素避免使用腎毒性藥物適當調整藥物用量與用法計算藥物調整因子計算RRT清除率監(jiān)測腎功能與藥物濃度以便調整用藥劑量51ppt課件總結AKI發(fā)生率與病死率均很高51pAKI患者如何調整藥物劑量52ppt課件AKI患者如何調整藥物劑量1ppt課件AKI的流行病學JAmSocNephrol2007,18:1292–1298.53ppt課件AKI的流行病學JAmSocNephrol2007,AKI的流行病學AKI在人群中的發(fā)病率與AMI相似約為2.1/1000人某些形式AKI的早期病死率高于AMI盡管接受了RRTAKI通常在某些疾病的背景下發(fā)生Sepsis最常見與病死率增加有關AKI放大了基礎疾病死亡的風險AMI通常沒有sepsis等基礎疾病背景JAmSocNephrol.2007;18(4):1292-1298.JAMA.2005;294(7):813-818.KidneyInt.2010;77(6):527-535.54ppt課件AKI的流行病學AKI在人群中的發(fā)病率與AMI相似JAmAKI的流行病學55ppt課件AKI的流行病學4ppt課件AKI的流行病學發(fā)病率Risk：17.2%Injury：11%Failure：7.6%對應死亡率20.9%45.6%56.8%MarliesO,etal.CritCareMed,2007(8):1837-1844.41972例ICU患者，15019（35.8%）發(fā)生了AKI沒有發(fā)生AKI者，病死率僅為8.4%

56ppt課件AKI的流行病學發(fā)病率對應死亡率MarliesO,etaMortalityinthedifferentstudiesforindividualRIFLEclassesCurrentOpinioninCriticalCare2006,12:531–537RIFLE分級能較好地反映AKI的嚴重程度和預后57ppt課件MortalityinthedifferentstuAKI與藥物AKI導致治療失敗或藥毒性增加臨床難以正確使用藥物劑量比如：抗生素存在不穩(wěn)定的清除率與分布容積58ppt課件AKI與藥物AKI導致治療失敗或藥毒性增加7ppt課件Stage-basedmanagementofAKIAKIstageShadingofboxesindicatespriorityofaction—solidshadingindicatesactionsthatareequallyappropriateatallstageswhereasgradedshadingindicatesincreasingpriorityasintensityincreases.59ppt課件Stage-basedmanagementofAKIAJAMA2005;294:813-818.CritCareClin2006;22:357–374.各種原因所致AKI比例一半以上為抗生素所致60ppt課件JAMA2005;294:813-818.CritC藥物性AKI病理學藥物臨床表現(xiàn)治療腎前性利尿劑,NSAIDs,ACEi,環(huán)孢素,造影劑,鈣通道阻滯劑良性尿沉淀,FENa<1%,尿滲透壓>500暫?；蛑袛嗨幬飪仍谀I損傷（血栓性微血管病）環(huán)孢素,雌激素,奎寧,5-Fu,氯吡格雷,干擾素發(fā)熱,溶血性貧血,血小板減少癥停藥,支持治療,必要時血漿置換內在腎損傷（膽固醇栓塞）肝素,華法林,鏈激酶發(fā)熱,溶血性貧血,血小板減少癥停藥,支持治療,必要時血漿置換內在腎損傷（小管毒性）氨基糖苷類,造影劑,兩性霉素B,萬古霉素卡馬西平,奎諾酮,丙種球蛋白,順鉑,甘露醇,右旋糖酐，羥乙基淀粉FENa>2%,尿滲透壓<350,顆粒管型,小管上皮細胞停藥,支持治療內在腎損傷（橫紋肌溶解）酒精,可待因,巴比妥,地西泮CPK升高，ATN尿液沉淀停藥,支持治療內在腎損傷（嚴重溶血）奎寧,奎寧定,磺胺類,LDH升高,血色素下降停藥,支持治療病理學藥物臨床表現(xiàn)治療61ppt課件藥物性AKI病理學藥物臨床表現(xiàn)治療腎前性利尿劑,NSAID病理學藥物臨床表現(xiàn)治療內在腎損傷(免疫介導的間質性炎癥)青霉素,利福平,磺胺類,噻嗪類,苯妥英鈉,頭孢菌素,,NSAIDs,環(huán)丙沙星,速尿,干擾素,泮托拉唑,奧美拉唑發(fā)熱,皮疹,膿尿白細胞管型停藥,支持治療內在腎損傷(腎小球病)卡托普利,NSAIDs,α干擾素,水腫,蛋白尿,紅細胞管型停藥,支持治療梗阻（腎小管內和/或腎結石）阿昔洛韋,ATN停藥,支持治療梗阻（輸尿管結石）二甲麥角新堿,麥角胺,阿替洛爾腎盂積水停藥，解除梗阻藥物性AKI62ppt課件病理學藥物臨床表現(xiàn)治療內在腎損傷(免疫介導的間質性炎癥)青計算藥物調整因子假設前提藥物經腎臟排泄的百分數(shù)（fe）不變藥物的代謝產物非腎排泄或無毒無活性腎臟病對藥物代謝沒有影響藥物的總體清除率和GFR成正比首先計算藥物調整因子Q63ppt課件計算藥物調整因子假設前提12ppt課件延長給藥間隔間隔=正常間隔

Q64ppt課件延長給藥間隔間隔=正常間隔Q13ppt課件減少每次用藥劑量..劑量=正常劑量×Q

65ppt課件減少每次用藥劑量..劑量=正常劑量×Q14ppt課件同時減少劑量和延長間隔計算每日總劑量選定給藥間隔計算每次劑量每次劑量=(正常劑量Q選定間隔)/正常間隔66ppt課件同時減少劑量和延長間隔計算每日總劑量15ppt課件AKI:PharmacokineticFactors

抗菌藥物藥代動力學發(fā)生改變Vd↑、藥物血清濃度↓AKI導致的液體超負荷疾病危重導致強制性毛細血管漏親水性藥物受影響：B-lactams，aminoglycosides蛋白結合率下降疾病狀態(tài)：尿毒癥、肝硬化、腎病綜合征、燒傷等競爭性置換結合的藥物pH、肝素、游離脂肪酸如salicylate、sulfonamide腎臟清除率下降(受RRT的影響)67ppt課件AKI:PharmacokineticFactorsPharmacokineticFactorsVd決定首劑或負荷劑量Vd：當藥物在體內達動態(tài)平衡后體內藥量與血藥濃度之比Vd=給藥量*生物利用度/血漿藥物濃度(L/kg)Vd是一個假想的容積，它不代表體內具體的生理性容積Vd反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結合程度Vd≈5L表示藥物大部分分布于血漿Vd≈10~20L表示藥物分布于全身體液Vd>40L表示藥物分布于組織器官Vd>100L表示藥物集中分布至某個組織器官或大范圍組織內Vd越小，藥物排泄越快，在體內存留時間越短Vd越大，藥物排泄越慢，在體內存留時間越長68ppt課件PharmacokineticFactorsVd決表觀分布容積（Vd）表觀分布容積（Vd）決定初始劑量（負荷劑量）需要提供足夠的藥物以使組織或靶部位達到飽和如表觀分布容積大于正常，就需要較大劑量的藥物來填充相同的給藥劑量在表觀分布容積較大時產生的血藥濃度就較低69ppt課件表觀分布容積（Vd）表觀分布容積（Vd）決定初始劑量（負荷劑表觀分布容積（Vd）（續(xù)）Vd決定初始劑量無論清除率如何，這個劑量都是相同的(如不論ARC或急性腎損傷)前負荷劑量!(Tacconeetal,CritCare2010;14:r126)Vd明顯地受到疾病相關的生理變化和藥性的影響理化因素，毛細血管滲漏，肥胖...一般來說，肥胖病人需要較高的初始劑量以使機體的房室模型達到飽和

負荷劑量取決于藥物的親脂性和病人的水腫狀況70ppt課件表觀分布容積（Vd）（續(xù)）Vd決定初始劑量19ppt課件水溶性vs脂溶性CritCareMed2009;37(3):840-5171ppt課件水溶性vs脂溶性CritCareMed2009;確定給藥劑量的復雜性空心圈：健康自愿者的Vd；實心方塊：57項研究的Vd平均值；實線：57項研究Vd的平均值分布范圍。JoaoGoncalves-Pereira,etal.CriticalCare2011,15:R206美平是水溶性抗生素，在sepsis狀態(tài)下，Vd增加，給藥時需考慮增加劑量72ppt課件確定給藥劑量的復雜性空心圈：健康自愿者的Vd；實心方塊：57

Vd–蛋白結合力白蛋白酸性藥物隨毛細胞血管通透性↑或合成↓而濃度下降游離部分的結果–可能清除↑測定總濃度并不安全α1酸性糖蛋白(AAG)急性損傷期增加堿性藥物對于蛋白結合力高的藥物來說結合力下降是很重要的可能會導致毒性增加或清除率增加73ppt課件Vd–蛋白結合力白蛋白對于蛋白結合力高的藥物來說結合力低蛋白血癥對抗生素Vd、CL和t1/2的影響低蛋白血癥會導致抗生素Vd增大，CL增加和t1/2縮短，從而導致藥物濃度降低74ppt課件低蛋白血癥對抗生素Vd、CL和t1/2的影響低蛋白血癥會導致低蛋白血癥時，高蛋白結合抗生素的推薦劑量增加初始劑量增加給藥次數(shù)75ppt課件低蛋白血癥時，高蛋白結合抗生素的推薦劑量增加初始劑量增加給藥PharmacokineticFactors維持劑量取決于總藥物清除率非RRT清除殘余腎功能肝臟清除率CRRT清除CRRT模式：CVVH、CVVHD等CRRT劑量、前稀釋或后稀釋濾膜：孔徑、吸附能力Sc76ppt課件PharmacokineticFactors維持劑量EquationsforcalculatingCRRTclearancefromthefirstprinciplesSc的計算方法(主要取決于蛋白結合率)

Sc=1–PB(可變的)影響因素膜材料藥物-膜相互作用孔道特性CVVH(前稀釋)如何計算校正因子(CF)CRRT清除率(后稀釋)=Qf×Sc

CF=Qb/(Qb+Qrep)

Qb：血流速率；Qrep：置換液速率77ppt課件EquationsforcalculatingCRRTEquationsforcalculatingCRRTclearancefromthefirstprinciples78ppt課件EquationsforcalculatingCRRTCRRT患者美平的推薦劑量美平為單方制劑，無需配合腎脫氫酞酶抑止劑，對于CRRT患者，使用美平1g,q12h，大多數(shù)患者的濃度可以超過4mg/L，從而保證滿意的療效腎功能不全時，亞胺培南和西司他丁都會在腎臟蓄積。西司他丁會蓄積的更多，導致潛在而未知的損害。治療MIC4mg/L的耐藥菌時，需要增加劑量到500mgq6h，這時要考慮可能引起的不良反應。ClinicalPractice.CID2005:41,115979ppt課件CRRT患者美平的推薦劑量美平為單方制劑，無需配合腎脫氫酞酶Sepsis患者必須調整抗生素劑量在膿毒癥的開始階段，Vd和CL通常增加，抗生素劑量必須調整通過對危重患者，包括MODS的b–lactam抗生素的治療監(jiān)控(TDM)發(fā)現(xiàn)：在治療的開始階段，70%的患者沒有達到適當?shù)目股刂委煗舛龋?0.4%的患者需要增加劑量，23.7%需要減少RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-33980ppt課件Sepsis患者必須調整抗生素劑量在膿毒癥的開始階段，Vd和Insufficientβ-lactamconcentrationsintheearlyphaseofseveresepsisandsepticshock

β內酰胺類抗生素在嚴重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足Tacconeetal.CriticalCare2010,14:R12681ppt課件Insufficientβ-lactamconcentrβ內酰胺類藥物推薦劑量在ICU嚴重感染人群

是否足量？ICU重癥感染人群(嚴重膿毒癥和感染性休克)體內狀態(tài)與普通患者不同，可能造成抗生素藥代動力學的變化納入比利時4家ICU80例嚴重膿毒癥和感染性休克早期患者，進行連續(xù)血藥濃度監(jiān)測，研究如下四種β內酰胺類藥物：觀測指標：血藥濃度>4倍銅綠假單胞菌MIC的時間比例(T>4×MIC(%))藥物是否足量判斷標準：T>4×MIC(%)是否達到理論要求Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135哌拉西林他唑巴坦頭孢吡肟美羅培南頭孢他啶82ppt課件β內酰胺類藥物推薦劑量在ICU嚴重感染人群結果：除美羅培南外，其余藥物劑量均不足美羅培南(n=16)頭孢他啶(n=18)頭孢吡肟(n=19)哌拉西林他唑巴坦(n=27)首劑標準劑量1g2g2g4.5g理論要求的T>4×MIC(%)40%70%70%50%實際T>4×MIC(%)的均值57%45%34%33%達標患者數(shù)(%)12(75%)5(28%)3(16%)12(44%)是否達標重癥感染患者在使用頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦標準劑量后，對銅綠假單胞菌或MIC值更高細菌血藥濃度不足美羅培南標準劑量使用后，T>4×MIC(%)均值高于理論要求，使75%患者達標Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-13583ppt課件結果：除美羅培南外，其余藥物劑量均不足美羅培南(n=16)頭不同MIC值情況下達標患者情況根據(jù)測得數(shù)據(jù)，計算擬合出針對不同MIC值細菌，試驗藥物標準劑量可達標患者比例可針對具體細菌進行查詢，具臨床實用價值美羅培南(1g)頭孢他啶(2g)頭孢吡肟(2g)哌拉西林他唑巴坦(4.5g)目標濃度4×MICMIC值(ug/mL)Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135達到適宜血藥濃度的患者數(shù)(%)84ppt課件不同MIC值情況下達標患者情況根據(jù)測得數(shù)據(jù)，計算擬合出針對不PK/PD指標

(fT>MIC)目標–在延長的給藥間隔內維持血藥濃度大于最低抑菌濃度（MIC）多長時間

(fT>MIC)?

動物體內研究的數(shù)據(jù):頭孢菌素 60%青霉素類50%碳青霉烯類40%回顧人體內研究的數(shù)據(jù):100%T>MIC

臨床治愈

(McKinnon,IJAA2009)100%T>4-5xMIC

臨床及病原學治愈

(LietalAAC2007:1725-1730)最佳目標–40-70%T>4-5xMIC(很可能)85ppt課件PK/PD指標(fT>MIC)目標–在延長的給藥間隔內維如何治療“耐藥”病原菌?當一種抗生素MIC為4,8,16,或32mg/L時，可以使用嗎?可以達到40%T>MIC同時不影響安全性嗎?在什么藥物濃度下會出現(xiàn)毒性作用?可能的答案–可用于治療,但難以保證劑量的準確。MIC越高,越需要劑量的精確。較高MIC的情況下可能需要TDM。有病例報道使用美羅培南2gq8h聯(lián)合治療cIAIMIC>32mg/L

(EurJClinMicrobiolInfectDis(2006)25:257–260)86ppt課件如何治療“耐藥”病原菌?當一種抗生素MIC為4,8,16PK改變對劑量調整的影響87ppt課件PK改變對劑量調整的影響36ppt課件抗生素的最佳維持劑量

（重度膿毒癥和膿毒癥休克）必須根據(jù)藥物的清除狀況和肝、腎功能狀態(tài)進行調整和指導；時間依賴型抗生素：減劑量，不減次數(shù)；濃度依賴型抗生素：減次數(shù)，不減劑量。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324美羅培南的初始劑量推薦1g美羅培南的維持劑量與肌酐清除率相關88ppt課件抗生素的最佳維持劑量

（重度膿毒癥和膿毒癥休克）必須根據(jù)藥物小結權威指南/專家共識均推薦大劑量美羅培南治療MDR致病菌感染產ESBL腸桿菌：美羅培南1gq8h銅綠假單胞菌：美羅培南1gq6－8h，最高2gq8h鮑曼不動桿菌：美羅培南1gq6－8h，最高2gq8h美羅培南的初始劑量/負荷劑量，推薦1g延長輸注時間至2－4h，可明顯提高%T>MIC89ppt課件小結權威指南/專家共識均推薦大劑量美羅培南治療MDR致病菌感Killcharacteristicsofdifferentantibacterialsandpharmacokinetictargetsassociatedwithoptimalbacterialkilling治療原則：療效最大化，盡量減少抗生素阻抗

和不良反應設定抗生素治療目標90ppt課件KillcharacteristicsofdifferPharmacokineticdataforantibacterialscommonlyusedi