套細(xì)胞淋巴瘤教學(xué)課件

套細(xì)胞淋巴瘤診治策略1套細(xì)胞淋巴瘤診治策略1概述MCL患者的一線治療新藥在MCL治療中的作用1234總結(jié)2概述MCL患者的一線治療新藥在MCL治療中的作用1234總結(jié)歐美國(guó)家非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞型3folliculaire22%manteau6%diffusàgrandescellulesB35%MALT8%z.marginale3%autres6%anaplasiqueT/null2%Tpéripherique7%lymphoblastique2%Burkitt1%typeLLC8%Non-Hodgkin'sLymphomaClassificationProject.Blood1997;89:3909-3918

3歐美國(guó)家非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞型3folliculair流行病學(xué)診斷時(shí)的中位年齡為60-68歲男性中更常見(jiàn)，男女比例(3:1)大多數(shù)為晚期疾病（III-IV期）75-100%表現(xiàn)出彌漫性淋巴結(jié)病變淋巴結(jié)外疾病常見(jiàn)胃腸道、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、軟組織、尿路多達(dá)70%患者骨髓受累脾腫大35-75%B癥狀（多達(dá)50%）Harrisetal.CommunityOncol2008;5(8):4665-4472Andersenetal.EurJCancer2002;38(3):401-408Schmidtetal.HematolOncolClinNorthAm2008;22(5):953-9634流行病學(xué)診斷時(shí)的中位年齡為60-68歲Harriset套細(xì)胞淋巴瘤（Mantlecelllymphoma）5套細(xì)胞淋巴瘤（Mantlecelllymphoma）5MCL生物學(xué)：疾病的演變過(guò)程N(yùn)atRevCancer.2007Oct;7(10):750-62.6MCL生物學(xué)：疾病的演變過(guò)程N(yùn)atRevCancer.臨床預(yù)后指標(biāo)：MIPI影響OS的因素年齡體能指數(shù)LDHWBC危險(xiǎn)分布低危70%（0-3分）中危40%（4-5分）高危10%（>6.0分）Hosteretal.Blood

2008;111:558.7臨床預(yù)后指標(biāo)：MIPI影響OS的因素危險(xiǎn)分布HostereKi-67Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞<10%10-30%>30%DetermannOetal.Blood2008111:2385-2387CHOPR-CHOP8Ki-67Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞DetermannOetaMCL治療策略一線治療高強(qiáng)度治療（<65歲）低強(qiáng)度治療（>65歲）維持治療二線治療復(fù)發(fā)移植9MCL治療策略一線治療高強(qiáng)度治療（<65歲）低強(qiáng)度治療（>6一線治療方案10一線治療方案10選擇MCL的一線治療原則在初始治療的過(guò)程中，獲得持久而深度的緩解最大的延長(zhǎng)細(xì)胞毒治療的時(shí)間間隔盡量不影響后續(xù)治療使早期及晚期的藥物副反應(yīng)最小化11選擇MCL的一線治療原則在初始治療的過(guò)程中，獲得持久而深度的NCCN推薦MCL一線治療方案高強(qiáng)度方案CALGB方案（R+MTX+增強(qiáng)CHOP）HyperCVAD方案Nordic方案RCHOP/RDHAP交替序貫RCHOP/RICE低強(qiáng)度方案苯達(dá)莫司汀+RRCHOP改良R-HyperCVAD并予R維持鞏固治療臨床試驗(yàn)大劑量治療+SCT12NCCN推薦MCL一線治療方案高強(qiáng)度方案CALGB方案（R+HyperCVAD/MA可提高治療反應(yīng)FFSLeukLymphoma.2000Sep;39(1-2):77-85.13HyperCVAD/MA可提高治療反應(yīng)FFSLeukLyHyperCVAD/MA+AST顯著提高生存3yEFSHyperCVAD+SCT：72%controlCHOP：28%3yOSHyperCVAD+SCT：92%controlCHOP：56%JClinOncol.1998Dec;16(12):3803-9.14HyperCVAD/MA+AST顯著提高生存3yEFSHR-HyperCVAD/MA療效顯著97例：ORR=97%,87%達(dá)CR；3yFFS64%，OS82%；長(zhǎng)期隨訪：中位TTF4.6年，中位OS>10年JClinOncol.2005Oct1;23(28):7013-23.BrJHaematol.2010Jul;150(2):200-8.15R-HyperCVAD/MA療效顯著97例：ORR=97%R-HyperCVAD/MA聯(lián)合ASCT作為一線治療方案：提高長(zhǎng)生存EFSOSAnnHematol.2007Feb;86(2):101-5.16R-HyperCVAD/MA聯(lián)合ASCT作為一線治療方案：Nordic方案GeislerCHetal.ASH2007.AbstractLB1；Andersonetal.JCO2009;274yEFS（63%vs18%p<0.001）

PFS（73%vs37%p=0.001）OS（81%vs55%p=0.002）5年未出現(xiàn)復(fù)發(fā)、進(jìn)展及死亡病例！17Nordic方案GeislerCHetal.ASH歐洲MCLYoungerIII階段臨床試驗(yàn)R-CHOPvsR-CHOP/R-DHAP→ASCT目的：大劑量的Ara-C在MCL療中的地位？Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.201218歐洲MCLYoungerIII階段臨床試驗(yàn)R-CHOP歐洲MCLYoungerIII階段臨床試驗(yàn)患者<65歲，n=497-R-CHOP組83%患者進(jìn)行了ASCT-R-DHAP組80%患者進(jìn)行了ASCT結(jié)果（R-CHOPvsR-CHOP/R-DHAP）-誘導(dǎo)化療后：ORR90%vs95%，CR25%vs36%-移植后：ORR98%vs97%，CR62%vs61%Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.201219歐洲MCLYoungerIII階段臨床試驗(yàn)患者<65歲，MCLYounger：到治療失敗的時(shí)間Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.201220MCLYounger：到治療失敗的時(shí)間HermineetMCLYounger：總生存Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.201221MCLYounger：總生存Hermineetal,含HD-Ara-C方案治療總結(jié)22含HD-Ara-C方案治療總結(jié)22NCCN推薦MCL一線治療方案高強(qiáng)度方案CALGB方案（R+MTX+增強(qiáng)CHOP）HyperCVAD方案Nordic方案RCHOP/RDHAP交替序貫RCHOP/RICE低強(qiáng)度方案苯達(dá)莫司汀+RRCHOP改良R-HyperCVAD并予R維持23NCCN推薦MCL一線治療方案高強(qiáng)度方案CALGB方案（R+苯達(dá)莫司汀

（Bendamustine）24苯達(dá)莫司汀

（Bendamustine）24推薦苯達(dá)莫司汀的劑量初始治療-90mg/m2d1-2，q3-4wk預(yù)處理-60-70mg/m2d1-2，q4wk肝腎功能不全患者的用藥劑量尚未完全確定注意：-骨髓抑制，感染-輸注反應(yīng)，腫瘤溶解綜合癥-皮疹ChesonBD，RummelMJJCO2009;27:149225推薦苯達(dá)莫司汀的劑量初始治療ChesonBD，RummeStiLNHL1-2003試驗(yàn)Rummeletal.ASCOPlenary2012,abstract#3R-苯達(dá)莫司汀vsR-CHOP26StiLNHL1-2003試驗(yàn)Rummeletal.PFSRummeletal.ASCOPlenary2012,abstract#327PFSRummeletal.ASCOPlenaryStiLNHL1：在MCL中的進(jìn)展中位PFSBR35月vsR-CHOP22月BR低毒性兩組間第二腫瘤發(fā)生率、干細(xì)胞采集能力無(wú)明顯差異推薦BR作為惰性B細(xì)胞NHL及MCL的一線治療方案MRummeletal,Lancet2013；381:1203-1028StiLNHL1：在MCL中的進(jìn)展中位PFSMRumm劑量調(diào)整的R-HyperCVAD老年患者對(duì)R-HyperCVAD/MA耐受性差3yFFS73%vs50%P=0.023yOS86%vs74%P=0.047JClinOncol.2005Oct1;23(28):7013-23.標(biāo)準(zhǔn)劑量R-HyperCVAD/MA29劑量調(diào)整的R-HyperCVAD老年患者對(duì)R-Hyp劑量調(diào)整的R-HyperCVAD中位隨訪時(shí)間：62月主要副反應(yīng)為血液學(xué)毒性PFSOSAnnOncol.2006Sep;17(9):1418-23.30劑量調(diào)整的R-HyperCVAD中位隨訪時(shí)間：62月主要副維持免疫治療

在MCL治療中的地位？31維持免疫治療

在MCL治療中的地位？31MCLElderly初治，>60-65歲體能評(píng)分0-2，分期II-IV期8×R-CHOP6×R-FCIFN-α維持（3×MIU/week）或PegIFN（1mg/kg/week）利妥昔單抗維持（每2月1次直到進(jìn)展8個(gè)國(guó)家，n=560（2004年1月至2010年10月）32MCLElderly初治，>60-65歲8×R-CHOP6MCLElderly：誘導(dǎo)治療的效果R-FC組出現(xiàn)更多藥物相關(guān)副作用及感染相關(guān)死亡R-FC組出現(xiàn)更多疾病進(jìn)展NEnglJMed.2012Aug9;367(6):520-31.33MCLElderly：誘導(dǎo)治療的效果R-FC組出現(xiàn)更多藥物MCLElderly：維持治療NEnglJMed.2012Aug9;367(6):520-31.34MCLElderly：維持治療NEnglJMed.MCL中CHOPvsR-CHOPOSPFSJClinOncol.2005Mar20;23(9):1984-92..35MCL中CHOPvsR-CHOPOSPFSJClinMCL一線治療：總結(jié)開(kāi)始診治時(shí)機(jī)尚未建立-無(wú)癥狀，惰性MCL可暫隨訪觀察接受HiDAC或MRD已轉(zhuǎn)陰的患者，能否從ASCT中進(jìn)一步獲益？年輕，合適移植的患者：-R-HiDAC為基礎(chǔ)的化療方案→ASCT-遵循NCCN及ESMO2013指南老年，伴隨基礎(chǔ)疾病或不適合移植患者-R-苯達(dá)莫司?。壳吧袩o(wú)R維持治療的數(shù)據(jù)）-R-CHOP→R每2月1次維持36MCL一線治療：總結(jié)開(kāi)始診治時(shí)機(jī)尚未建立36MCLElderly研究：總結(jié)誘導(dǎo)治療方案更推薦R-CHOP，而非R-FC高OS，低毒性利妥昔單抗維持治療可使初治緩解患者的緩解時(shí)間顯著延長(zhǎng)R-CHOP→R維持4年OS87%長(zhǎng)期利妥昔單抗維持低毒性NEnglJMed.2012Aug9;367(6):520-31.37MCLElderly研究：總結(jié)誘導(dǎo)治療方案更推薦R-CHO二線治療方案38二線治療方案38理想靶向治療藥物改變了MCL治療常規(guī)39理想靶向治療藥物39MCL二線治療用藥新型藥物蛋白酶體抑制劑硼替佐米免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺雙功能基烷化劑苯達(dá)莫司汀分子靶向藥物mTOR抑制劑

Ofatumumab（西羅莫司）BTK抑制劑伊布替尼PI3Kδ抑制劑idelalisib40MCL二線治療用藥新型藥物40來(lái)那度胺治療原理破壞細(xì)胞因子介導(dǎo)的腫瘤和漿細(xì)胞之間的反應(yīng)通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用，刺激T細(xì)胞及NK細(xì)胞活性直接的抗增殖效應(yīng)促進(jìn)利妥昔單抗標(biāo)記的淋巴瘤細(xì)胞和NK/T效應(yīng)細(xì)胞作用Ramsayetal,Blood2009;114:4713;Witzigetal,JCO2009;2741來(lái)那度胺治療原理破壞細(xì)胞因子介導(dǎo)的腫瘤和漿細(xì)胞之間的反應(yīng)RaMCL-001：來(lái)那度胺有效性GoyAetal.JClinOncol.2013Oct10;31(29):3688-95.42MCL-001：來(lái)那度胺有效性GoyAetal.J來(lái)那度胺治療難治復(fù)發(fā)性MCL患者的DOR、PFS及OSGoyAetal.JClinOncol.2013Oct10;31(29):3688-95.43來(lái)那度胺治療難治復(fù)發(fā)性MCL患者的DOR、PFS及OSGoy過(guò)表達(dá)表達(dá)下調(diào)Pérez-GalánPetal.Blood.2011Jan6;117(1):26-38.MCL患者中BCR,NF-κB及PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路表達(dá)紊亂44過(guò)表達(dá)Pérez-GalánPetal.Blood.FostamatinibIbrutinibAVL-292EnzastaurinBortezomibCarfilzomibABT-737ABT-199ObatoclaxIdelalisibIPI-145PerifosineEverolimusTemsirolimusRapamycin45FostamatinibIbrutinibEnzastaurBortezomib蛋白酶體抑制劑46Bortezomib46Bortezmib單藥治療RRMCL47Bortezmib單藥治療RRMCL47硼替佐米+利妥昔單抗治療難治復(fù)發(fā)MCL48硼替佐米+利妥昔單抗治療難治復(fù)發(fā)MCL48硼替佐米+利妥昔單抗25例患者中，55%為FL，29%為MCLORR=40%，預(yù)估2年P(guān)FS為24%Cancer.2011Jun1;117(11):2442-51.49硼替佐米+利妥昔單抗25例患者中，55%為FL，29%為MC5050硼替佐米+利妥昔單抗+地塞米松方案（21天1周期）硼替佐米1.3mg/m2d1,4,8and11利妥昔單抗375mg/m2d1地塞米松40mgd1–4患者特點(diǎn)16位患者，中位年齡66歲，既往接受中位療程數(shù)3（1-7）IV期：100%；IPI積分4,510位患者（62.5%）；LDH高于正常：50%有效性O(shè)RR：13/16（81%）CR7/16（44%）PR6/16（37%）中位PFS：12.1月；中位OS：25.7月Haematologica.2011Jul;96(7):1008-14.51硼替佐米+利妥昔單抗+地塞米松方案（21天1周期）Haema生存Haematologica.2011Jul;96(7):1008-14.PFSOS52生存Haematologica.2011Jul;96(7CR患者較PR患者獲益多PFSOSHaematologica.2011Jul;96(7):1008-14.53CR患者較PR患者獲益多PFSOSHaematologica不良事件Haematologica.2011Jul;96(7):1008-14.54不良事件Haematologica.2011Jul;96研究結(jié)論硼替佐米+利妥昔單抗+地塞米松治療RRMCL更具有積極意義硼替佐米+利妥昔單抗+地塞米松治療RRMCL毒性反應(yīng)尚安全CR是疾病是否可以得到持續(xù)控制的一個(gè)重要因素55研究結(jié)論硼替佐米+利妥昔單抗+地塞米松治療RRMCL更具有積IdelalisibP13Kδ抑制劑56Idelalisib565757淋巴結(jié)腫大癥狀明顯緩解Blood.2014May29;123(22):3398-405.58淋巴結(jié)腫大癥狀明顯緩解Blood.2014May29;IdelalisibBlood.2014May29;123(22):3398-405.59IdelalisibBlood.2014May29;1IbrutinibBTK抑制劑60Ibrutinib60Ibrutinib用于難治復(fù)發(fā)MCL患者II期臨床研究，n=111既往使用硼替佐米治療人群主要試驗(yàn)終點(diǎn)ORR連續(xù)口服Ibrutinib560mg/d中位年齡68歲，既往接受化療療程數(shù)（中位數(shù)）3療86%患者屬于中高危MIPIWangMLetal.NEJM201361Ibrutinib用于難治復(fù)發(fā)MCL患者II期臨床研究，n=Ibrutinib用于難治復(fù)發(fā)MCL患者WangMLetal.NEJM2013緩解率為68%，其中21%為CR，47%為PR62Ibrutinib用于難治復(fù)發(fā)MCL患者WangMLetIbrutinib用于難治復(fù)發(fā)MCL患者:DORWangMLetal.NEJM201363Ibrutinib用于難治復(fù)發(fā)MCL患者:DORWangM副反應(yīng)WangMLetal.NEJM201364副反應(yīng)WangMLetal.NEJM201364Ibrutinib用于難治復(fù)發(fā)MCL患者:總結(jié)具有目前單藥治療中最佳的藥物療效持續(xù)的Ibrutinib治療,可使CR率隨用藥時(shí)間增長(zhǎng)而升高毒副作用小僅7%患者因無(wú)法耐受藥物毒性終止治療聯(lián)合用藥的研究正在進(jìn)行中，研究人群包括初治MCL患者65Ibrutinib用于難治復(fù)發(fā)MCL患者:總結(jié)具有目前單藥治總結(jié)66總結(jié)66MCL的展望進(jìn)一步闡明發(fā)病的分子機(jī)制風(fēng)險(xiǎn)分層治療維持/鞏固治療分子水平復(fù)發(fā)是否需要“搶先治療”？應(yīng)用理想的藥物，制訂聯(lián)合、合理有效的治療策略以HiDAC為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療方案并序貫ASCT，仍是目前年齡、合適移植人群的首先治療方案，但該治療方案的地位正受到包括靶向治療藥物在內(nèi)的非化療藥物治療方案的挑戰(zhàn)67MCL的展望進(jìn)一步闡明發(fā)病的分子機(jī)制67謝謝！Thanks!68謝謝！Thanks!68套細(xì)胞淋巴瘤診治策略69套細(xì)胞淋巴瘤診治策略1概述MCL患者的一線治療新藥在MCL治療中的作用1234總結(jié)70概述MCL患者的一線治療新藥在MCL治療中的作用1234總結(jié)歐美國(guó)家非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞型71folliculaire22%manteau6%diffusàgrandescellulesB35%MALT8%z.marginale3%autres6%anaplasiqueT/null2%Tpéripherique7%lymphoblastique2%Burkitt1%typeLLC8%Non-Hodgkin'sLymphomaClassificationProject.Blood1997;89:3909-3918

71歐美國(guó)家非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞型3folliculair流行病學(xué)診斷時(shí)的中位年齡為60-68歲男性中更常見(jiàn)，男女比例(3:1)大多數(shù)為晚期疾病（III-IV期）75-100%表現(xiàn)出彌漫性淋巴結(jié)病變淋巴結(jié)外疾病常見(jiàn)胃腸道、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、軟組織、尿路多達(dá)70%患者骨髓受累脾腫大35-75%B癥狀（多達(dá)50%）Harrisetal.CommunityOncol2008;5(8):4665-4472Andersenetal.EurJCancer2002;38(3):401-408Schmidtetal.HematolOncolClinNorthAm2008;22(5):953-96372流行病學(xué)診斷時(shí)的中位年齡為60-68歲Harriset套細(xì)胞淋巴瘤（Mantlecelllymphoma）73套細(xì)胞淋巴瘤（Mantlecelllymphoma）5MCL生物學(xué)：疾病的演變過(guò)程N(yùn)atRevCancer.2007Oct;7(10):750-62.74MCL生物學(xué)：疾病的演變過(guò)程N(yùn)atRevCancer.臨床預(yù)后指標(biāo)：MIPI影響OS的因素年齡體能指數(shù)LDHWBC危險(xiǎn)分布低危70%（0-3分）中危40%（4-5分）高危10%（>6.0分）Hosteretal.Blood

2008;111:558.75臨床預(yù)后指標(biāo)：MIPI影響OS的因素危險(xiǎn)分布HostereKi-67Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞<10%10-30%>30%DetermannOetal.Blood2008111:2385-2387CHOPR-CHOP76Ki-67Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞DetermannOetaMCL治療策略一線治療高強(qiáng)度治療（<65歲）低強(qiáng)度治療（>65歲）維持治療二線治療復(fù)發(fā)移植77MCL治療策略一線治療高強(qiáng)度治療（<65歲）低強(qiáng)度治療（>6一線治療方案78一線治療方案10選擇MCL的一線治療原則在初始治療的過(guò)程中，獲得持久而深度的緩解最大的延長(zhǎng)細(xì)胞毒治療的時(shí)間間隔盡量不影響后續(xù)治療使早期及晚期的藥物副反應(yīng)最小化79選擇MCL的一線治療原則在初始治療的過(guò)程中，獲得持久而深度的NCCN推薦MCL一線治療方案高強(qiáng)度方案CALGB方案（R+MTX+增強(qiáng)CHOP）HyperCVAD方案Nordic方案RCHOP/RDHAP交替序貫RCHOP/RICE低強(qiáng)度方案苯達(dá)莫司汀+RRCHOP改良R-HyperCVAD并予R維持鞏固治療臨床試驗(yàn)大劑量治療+SCT80NCCN推薦MCL一線治療方案高強(qiáng)度方案CALGB方案（R+HyperCVAD/MA可提高治療反應(yīng)FFSLeukLymphoma.2000Sep;39(1-2):77-85.81HyperCVAD/MA可提高治療反應(yīng)FFSLeukLyHyperCVAD/MA+AST顯著提高生存3yEFSHyperCVAD+SCT：72%controlCHOP：28%3yOSHyperCVAD+SCT：92%controlCHOP：56%JClinOncol.1998Dec;16(12):3803-9.82HyperCVAD/MA+AST顯著提高生存3yEFSHR-HyperCVAD/MA療效顯著97例：ORR=97%,87%達(dá)CR；3yFFS64%，OS82%；長(zhǎng)期隨訪：中位TTF4.6年，中位OS>10年JClinOncol.2005Oct1;23(28):7013-23.BrJHaematol.2010Jul;150(2):200-8.83R-HyperCVAD/MA療效顯著97例：ORR=97%R-HyperCVAD/MA聯(lián)合ASCT作為一線治療方案：提高長(zhǎng)生存EFSOSAnnHematol.2007Feb;86(2):101-5.84R-HyperCVAD/MA聯(lián)合ASCT作為一線治療方案：Nordic方案GeislerCHetal.ASH2007.AbstractLB1；Andersonetal.JCO2009;274yEFS（63%vs18%p<0.001）

PFS（73%vs37%p=0.001）OS（81%vs55%p=0.002）5年未出現(xiàn)復(fù)發(fā)、進(jìn)展及死亡病例！85Nordic方案GeislerCHetal.ASH歐洲MCLYoungerIII階段臨床試驗(yàn)R-CHOPvsR-CHOP/R-DHAP→ASCT目的：大劑量的Ara-C在MCL療中的地位？Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.201286歐洲MCLYoungerIII階段臨床試驗(yàn)R-CHOP歐洲MCLYoungerIII階段臨床試驗(yàn)患者<65歲，n=497-R-CHOP組83%患者進(jìn)行了ASCT-R-DHAP組80%患者進(jìn)行了ASCT結(jié)果（R-CHOPvsR-CHOP/R-DHAP）-誘導(dǎo)化療后：ORR90%vs95%，CR25%vs36%-移植后：ORR98%vs97%，CR62%vs61%Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.201287歐洲MCLYoungerIII階段臨床試驗(yàn)患者<65歲，MCLYounger：到治療失敗的時(shí)間Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.201288MCLYounger：到治療失敗的時(shí)間HermineetMCLYounger：總生存Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.201289MCLYounger：總生存Hermineetal,含HD-Ara-C方案治療總結(jié)90含HD-Ara-C方案治療總結(jié)22NCCN推薦MCL一線治療方案高強(qiáng)度方案CALGB方案（R+MTX+增強(qiáng)CHOP）HyperCVAD方案Nordic方案RCHOP/RDHAP交替序貫RCHOP/RICE低強(qiáng)度方案苯達(dá)莫司汀+RRCHOP改良R-HyperCVAD并予R維持91NCCN推薦MCL一線治療方案高強(qiáng)度方案CALGB方案（R+苯達(dá)莫司汀

（Bendamustine）92苯達(dá)莫司汀

（Bendamustine）24推薦苯達(dá)莫司汀的劑量初始治療-90mg/m2d1-2，q3-4wk預(yù)處理-60-70mg/m2d1-2，q4wk肝腎功能不全患者的用藥劑量尚未完全確定注意：-骨髓抑制，感染-輸注反應(yīng)，腫瘤溶解綜合癥-皮疹ChesonBD，RummelMJJCO2009;27:149293推薦苯達(dá)莫司汀的劑量初始治療ChesonBD，RummeStiLNHL1-2003試驗(yàn)Rummeletal.ASCOPlenary2012,abstract#3R-苯達(dá)莫司汀vsR-CHOP94StiLNHL1-2003試驗(yàn)Rummeletal.PFSRummeletal.ASCOPlenary2012,abstract#395PFSRummeletal.ASCOPlenaryStiLNHL1：在MCL中的進(jìn)展中位PFSBR35月vsR-CHOP22月BR低毒性兩組間第二腫瘤發(fā)生率、干細(xì)胞采集能力無(wú)明顯差異推薦BR作為惰性B細(xì)胞NHL及MCL的一線治療方案MRummeletal,Lancet2013；381:1203-1096StiLNHL1：在MCL中的進(jìn)展中位PFSMRumm劑量調(diào)整的R-HyperCVAD老年患者對(duì)R-HyperCVAD/MA耐受性差3yFFS73%vs50%P=0.023yOS86%vs74%P=0.047JClinOncol.2005Oct1;23(28):7013-23.標(biāo)準(zhǔn)劑量R-HyperCVAD/MA97劑量調(diào)整的R-HyperCVAD老年患者對(duì)R-Hyp劑量調(diào)整的R-HyperCVAD中位隨訪時(shí)間：62月主要副反應(yīng)為血液學(xué)毒性PFSOSAnnOncol.2006Sep;17(9):1418-23.98劑量調(diào)整的R-HyperCVAD中位隨訪時(shí)間：62月主要副維持免疫治療

在MCL治療中的地位？99維持免疫治療

在MCL治療中的地位？31MCLElderly初治，>60-65歲體能評(píng)分0-2，分期II-IV期8×R-CHOP6×R-FCIFN-α維持（3×MIU/week）或PegIFN（1mg/kg/week）利妥昔單抗維持（每2月1次直到進(jìn)展8個(gè)國(guó)家，n=560（2004年1月至2010年10月）100MCLElderly初治，>60-65歲8×R-CHOP6MCLElderly：誘導(dǎo)治療的效果R-FC組出現(xiàn)更多藥物相關(guān)副作用及感染相關(guān)死亡R-FC組出現(xiàn)更多疾病進(jìn)展NEnglJMed.2012Aug9;367(6):520-31.101MCLElderly：誘導(dǎo)治療的效果R-FC組出現(xiàn)更多藥物MCLElderly：維持治療NEnglJMed.2012Aug9;367(6):520-31.102MCLElderly：維持治療NEnglJMed.MCL中CHOPvsR-CHOPOSPFSJClinOncol.2005Mar20;23(9):1984-92..103MCL中CHOPvsR-CHOPOSPFSJClinMCL一線治療：總結(jié)開(kāi)始診治時(shí)機(jī)尚未建立-無(wú)癥狀，惰性MCL可暫隨訪觀察接受HiDAC或MRD已轉(zhuǎn)陰的患者，能否從ASCT中進(jìn)一步獲益？年輕，合適移植的患者：-R-HiDAC為基礎(chǔ)的化療方案→ASCT-遵循NCCN及ESMO2013指南老年，伴隨基礎(chǔ)疾病或不適合移植患者-R-苯達(dá)莫司?。壳吧袩o(wú)R維持治療的數(shù)據(jù)）-R-CHOP→R每2月1次維持104MCL一線治療：總結(jié)開(kāi)始診治時(shí)機(jī)尚未建立36MCLElderly研究：總結(jié)誘導(dǎo)治療方案更推薦R-CHOP，而非R-FC高OS，低毒性利妥昔單抗維持治療可使初治緩解患者的緩解時(shí)間顯著延長(zhǎng)R-CHOP→R維持4年OS87%長(zhǎng)期利妥昔單抗維持低毒性NEnglJMed.2012Aug9;367(6):520-31.105MCLElderly研究：總結(jié)誘導(dǎo)治療方案更推薦R-CHO二線治療方案106二線治療方案38理想靶向治療藥物改變了MCL治療常規(guī)107理想靶向治療藥物39MCL二線治療用藥新型藥物蛋白酶體抑制劑硼替佐米免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺雙功能基烷化劑苯達(dá)莫司汀分子靶向藥物mTOR抑制劑

Ofatumumab（西羅莫司）BTK抑制劑伊布替尼PI3Kδ抑制劑idelalisib108MCL二線治療用藥新型藥物40來(lái)那度胺治療原理破壞細(xì)胞因子介導(dǎo)的腫瘤和漿細(xì)胞之間的反應(yīng)通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用，刺激T細(xì)胞及NK細(xì)胞活性直接的抗增殖效應(yīng)促進(jìn)利妥昔單抗標(biāo)記的淋巴瘤細(xì)胞和NK/T效應(yīng)細(xì)胞作用Ramsayetal,Blood2009;114:4713;Witzigetal,JCO2009;27109來(lái)那度胺治療原理破壞細(xì)胞因子介導(dǎo)的腫瘤和漿細(xì)胞之間的反應(yīng)RaMCL-001：來(lái)那度胺有效性GoyAetal.JClinOncol.2013Oct10;31(29):3688-95.110MCL-001：來(lái)那度胺有效性GoyAetal.J來(lái)那度胺治療難治復(fù)發(fā)性MCL患者的DOR、PFS及OSGoyAetal.JClinOncol.2013Oct10;31(29):3688-95.111來(lái)那度胺治療難治復(fù)發(fā)性MCL患者的DOR、PFS及OSGoy過(guò)表達(dá)表達(dá)下調(diào)Pérez-GalánPetal.Blood.2011Jan6;117(1):26-38.MCL患者中BCR,NF-κB及PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路表達(dá)紊亂112過(guò)表達(dá)Pérez-GalánPetal.Blood.FostamatinibIbrutinibAVL-292EnzastaurinBortezomibCarfilzomibABT-737ABT-199ObatoclaxIdelalisibIPI-145PerifosineEverolimusTemsirolimusRapamycin113FostamatinibIbrutinibEnzastaurBortezomib蛋白酶體抑制劑114Bortezomib46Bortezmib單藥治療RRMCL115Bortezmib單藥治療RRMCL47硼替佐米+利妥昔單抗治療難治復(fù)發(fā)MCL116硼替佐米+利妥昔單抗治療難治復(fù)發(fā)MCL48硼替佐米+利妥昔單抗25例患者中，55%為FL，29%為MCLORR=40%，預(yù)估2年P(guān)FS為24%Cancer.2011Jun1;117(11):2442-51.117硼替佐米+利妥昔單抗25例患者中，55%為FL，29%為MC11850硼替佐米+利妥昔單抗+地塞米松方案（21天1周期）硼替佐米1.3mg/m2d1,4,8and11利妥昔單抗375mg/m2d1地塞米松40mgd1–4患者特點(diǎn)16位患者，中位年齡66歲，既往接受中位療程數(shù)3（1