2型糖尿病的現(xiàn)代認(rèn)知與SGLT2抑制劑的作用機制課件

2型糖尿病的現(xiàn)代認(rèn)知與SGLT2抑制劑的作用機制2型糖尿病的現(xiàn)代認(rèn)知與SGLT2抑制劑的作用機制1內(nèi)容SGLT2抑制劑：從理論基礎(chǔ)到臨床實踐腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2DM病理生理機制的現(xiàn)代認(rèn)知糖尿病流行病學(xué)特點內(nèi)容SGLT2抑制劑：腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2D2IDF世界地圖(第7版)：

全球糖尿病患病人數(shù)逐年上升預(yù)計的2015和2040年全球不同地區(qū)糖尿病患者數(shù)量北美和加勒比海歐洲西太平洋東南亞非洲拉丁美洲中東和北非DiabetesAtlas,7thedition,IDF,2015.IDF世界地圖(第7版)：

全球糖尿病患病人數(shù)逐年上升預(yù)計的3糖尿病的危害和負(fù)擔(dān)糖尿病廣泛流行糖尿病廣泛流行帶來巨大負(fù)擔(dān)DiabetesAtlas,7thedition,IDF,2015紀(jì)立農(nóng)等.中國糖尿病雜志,2014;22(7):594-598.每11位成年人中就有1位糖尿病患者近70%的中國T2DM患者HbA1c未達標(biāo)每6秒就有一位患者因糖尿病死亡全球健康支出有12%用于糖尿病糖尿病的糖尿病糖尿病廣泛流行帶來巨大負(fù)擔(dān)DiabetesA4內(nèi)容SGLT2抑制劑：從理論基礎(chǔ)到臨床實踐腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2DM病理生理機制的現(xiàn)代認(rèn)知糖尿病流行病學(xué)特點內(nèi)容SGLT2抑制劑：腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2D5DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.高血糖胰島β細(xì)胞胰島素分泌受損胰島α細(xì)胞胰高血糖素分泌增多

葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙腸促胰素反應(yīng)減低脂解作用增強肌肉組織葡萄糖攝取減少糖尿病發(fā)病機制：“八重奏”導(dǎo)致高血糖DeFronzoRA.Diabetes2009;58:6糖尿病自然病程：β-細(xì)胞功能進行性衰退史臨床糖尿病糖尿病前期高胰島素血癥胰島素抵抗胰島素分泌異常第一時相分泌消失各種易感基因相互作用環(huán)境因素肥胖低體力活動等β-細(xì)胞功能(%)糖耐量異常糖尿病期糖尿病診斷時β細(xì)胞功能僅剩50%β細(xì)胞功能進行性減退，每年約下降4%糖尿病診斷(年)HolmanRR,etal.DiabetesResClinPract.1998Jul;40Suppl:S21-5.八重奏—β細(xì)胞糖尿病自然病程：β-細(xì)胞功能進行性衰退史臨床糖尿病糖尿病前7八重奏—α細(xì)胞T2DM患者空腹胰高糖素濃度顯著升高MatsudaM,etal.Metabolism.2002Sep;51(9):1111-9.P<0.001pg/ml八重奏—α細(xì)胞T2DM患者空腹胰高糖素濃度顯著升高Matsu8T2DM患者肝糖生成增加八重奏—肝臟SharabiK,etal.MolAspectsMed.2015Nov5.pii:S0098-2997(15)30005-4.胰島素抵抗胰島素分泌相對不足HGP血糖T2DM前期出現(xiàn)胰島素抵抗，胰島素代償性分泌而維持血糖穩(wěn)態(tài);進展為T2DM時，胰島β細(xì)胞不能繼續(xù)增加胰島素分泌，即形成胰島素分泌相對不足，肝糖（HGP）生成增加，最終導(dǎo)致血糖升高T2DM患者肝糖生成增加八重奏—肝臟SharabiK,e9八重奏—肌肉T2DM患者肌肉組織葡萄糖攝取減少DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795大腿葡萄糖攝取時間（分）對照組全身葡萄糖攝?。╩g/kg·min）對照組八重奏—肌肉T2DM患者肌肉組織葡萄糖攝取減少DeFronz10脂肪代謝紊亂是T2DM糖耐量受損的病理機制八重奏—脂肪DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795胰島素抗脂解作用血漿中FFA濃度糖異生胰島素分泌受損脂肪細(xì)胞胰島素抵抗胰島素增敏激素，如脂聯(lián)素炎癥反應(yīng)脂肪存儲能力脂肪細(xì)胞增大脂肪細(xì)胞對胰島素抗脂解作用的抵抗，使血漿中FFA濃度升高，導(dǎo)致糖異生升高和胰島素抵抗脂肪細(xì)胞增大，使脂肪存儲能力下降，脂肪溢出進入肝臟、肌肉、β細(xì)胞等部位，誘發(fā)這些部位胰島素抵抗FFA濃度升高和胰島素抵抗導(dǎo)致糖異生升高，胰島素分泌受損、胰島素增敏激素分泌下降，炎癥反應(yīng)升高等，最終導(dǎo)致T2DM糖耐量受損脂肪代謝紊亂是T2DM糖耐量受損的病理機制八重奏—脂肪DeF11八重奏—胃腸腸促胰素GLP-1多重調(diào)節(jié)機制，降低血糖BaggioLL,etal.Gastroenterology.2007May;132(6):2131-57.

心臟保護作用增加心輸出量心臟腦神經(jīng)保護作用減低食欲肝臟減少肝糖生成減慢胃排空胃腸胰腺脂肪組織肌肉葡萄糖攝取和儲存胰島素敏感性胰島素分泌胰高糖素分泌胰島素合成β細(xì)胞增殖β細(xì)胞凋亡減少八重奏—胃腸腸促胰素GLP-1多重調(diào)節(jié)機制，降低血糖Bagg12八重奏—胃腸T2DM患者GLP-1分泌顯著減少Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.該研究為一項隨機對照研究，研究納入54例2型糖尿病患者，15例糖耐量受損的患者，33例糖耐量正常的對照組受試者。用GLP-1的C末端特異性抗體編碼方法測定，測定的是GLP-1(7-36)酰胺及其代謝產(chǎn)物GLP-1(9-36)酰胺的總和GLP-1(pmol/L)時間(min)T2DMNGTIGT八重奏—胃腸T2DM患者GLP-1分泌顯著減少Mean±13MatsudaM,etal.Diabetes.1999Sep;48(9):1801-6.八重奏—腦葡萄糖攝入一段時間后，下丘腦部分區(qū)域受到抑制葡萄糖攝入時間（分）下丘腦核磁共振成像信號強度體胖者體瘦者該研究納入10例體胖者和10例體瘦者，在受試者攝入食物后，通過核磁共振成像檢測下丘腦對食物攝入后的反應(yīng)該研究結(jié)果表明：在葡萄糖攝入后，無論是體胖者或是體瘦者下丘腦都會出現(xiàn)一段時間的抑制效果研究提示：下丘腦部分區(qū)域在葡萄糖攝入后一段時間內(nèi)受到抑制MatsudaM,etal.Diabetes.1914內(nèi)容SGLT2抑制劑：從理論基礎(chǔ)到臨床實踐腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2DM病理生理機制的現(xiàn)代認(rèn)知糖尿病流行病學(xué)特點內(nèi)容SGLT2抑制劑：腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2D15腎臟負(fù)責(zé)20%-25%糖原異生糖原異生25%-30%*肝糖原分解45%-50%*糖原異生20%-25%*葡萄糖合成約70g/d*吸收后的狀態(tài)GerichJE.DiabetMed2010;27:136–42.腎臟負(fù)責(zé)20%-25%糖原異生，與肝臟糖異生提供葡萄糖等量八重奏—腎臟腎臟負(fù)責(zé)20%-25%糖原異生糖原異生25%-30%*糖原16腎糖閾指血糖逐漸升高時引起糖尿現(xiàn)象時的血糖濃度，正常值為8.88mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出腎糖閾，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運體飽和導(dǎo)致糖尿ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559;MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-883.08.3mmol/L排泄閾13.3飽和閾25012葡萄糖的過濾率/

重吸收/排泄(mmol/min)3葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運值(TmG)開始出現(xiàn)糖尿葡萄糖濾過率通常與血糖濃度成正比過濾的葡萄糖沒有排泄排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾八重奏—腎臟腎糖閾指血糖逐漸升高時引起糖尿現(xiàn)象時的血糖濃度，正常值為8.172型糖尿病患者腎糖閾和TmG均升高2型糖尿病患者葡萄糖重吸收率(mg/dL)血糖(mmol/L)健康受試者閾值斜偏TmG=317血糖(mmol/L)葡萄糖重吸收率(mg/dL)閾值TmG=420腎糖閾：2型糖尿病患者較健康受試者升高15%葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運值（TmG

）：2型糖尿病患者較健康受試者升高32%**P<0.001

DefronzoRA,etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169-76.細(xì)實線：葡萄糖濾過率粗實線：預(yù)測的重吸收率虛橫線：TmG的幾何平均數(shù)圓圈：實際重吸收率八重奏—腎臟2型糖尿病患者腎糖閾和TmG均升高2型糖尿病患者葡萄糖重吸收18腎糖閾升高導(dǎo)致葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖

腎糖閾升高葡萄糖重吸收和再循環(huán)增加，引起高血糖ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559;MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-883.GerichJE.DiabetMed2010;27:136–42;Abdul-GhaniMA,DeFronzoRA.EndocrPract2008;14:782–90.血糖經(jīng)腎臟濾過全部循環(huán)的葡萄糖高于腎糖閾時,葡萄糖從尿中排除葡萄糖濾過

葡萄糖重吸收和再循環(huán)增加腎糖閾升高高血糖血管八重奏—腎臟腎糖閾升高導(dǎo)致葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖腎糖閾升高葡萄19高血糖胰島β細(xì)胞胰島α細(xì)胞二甲雙胍

噻唑烷二酮類藥物抑制葡萄糖的生成AGI延緩碳水化合物吸收腸促胰島素DPP-4抑制劑↑胰島素分泌↓胰高血糖素分泌磺脲類藥物刺激胰島素分泌二甲雙胍

噻唑烷二酮類藥物↑葡萄糖代謝GLP-1RA促進飽感、降低食欲二甲雙胍

↑外周組織葡萄糖處置目前常用降糖藥作用于其他七種靶器官，唯獨缺少腎臟通路DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795高血糖胰島β細(xì)胞胰島α細(xì)胞二甲雙胍

噻唑烷二酮類藥物AGI腸20內(nèi)容SGLT2抑制劑：從理論基礎(chǔ)到臨床實踐腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2DM病理生理機制的現(xiàn)代認(rèn)知糖尿病流行病學(xué)特點內(nèi)容SGLT2抑制劑：腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2D21SGLT2抑制劑研發(fā)歷程SGLT2抑制劑研發(fā)歷程22根皮苷-SGLT抑制劑(Phlorizin)提取自蘋果樹根,樹皮和果皮(1835)同時抑制SGLT1和SGLT2可引起尿糖(1865)報導(dǎo)可治療糖尿病患者（1899）作為降糖藥物研發(fā)(1987)EhrenkranzJRL,etal.DiabetesMetabRev200521:31–8.根皮苷-SGLT抑制劑(Phlorizin)提取自蘋果樹根23SGLT2主要位于腎臟，在葡萄糖重吸收中起主要作用BaysH.CurrMedResOpin2009;25:671–81.

CharlesSH,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2010.SGLT2主要位于腎臟，在葡萄糖重吸收中起主要作用Bays24腎臟通過主動轉(zhuǎn)運，每日濾過和重吸收180g葡萄糖WrightEM.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–8;LeeYJ,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S27–35BrownGK.JInheritMetabDis2000;23:237–246.特定葡萄糖轉(zhuǎn)運體(SGLT)負(fù)責(zé)腎臟的重吸收SGLT110%近端小管S1腎小球遠端小管亨利袢集合管葡萄糖濾過葡萄糖重吸收S3~10%的葡萄糖是從S3段重吸收~90%的葡萄糖是從S1/S2段重吸收S2SGLT290%腎臟是葡萄糖濾過和重吸收最重要的一環(huán)腎臟通過主動轉(zhuǎn)運，每日濾過和重吸收180g葡萄糖Wright25從根皮苷到達格列凈：從基礎(chǔ)到臨床治療的飛躍縮短間隔替換為親脂性基團移除羥基從而增加親脂性根皮苷舍格列凈-A達格列凈改變連接位置替換為一種親脂性小基團除去插入的基團HanS,etal.Diabetes2008;57:1723–1729與SGLT1相比，達格列凈對SGLT2的選擇性為1200倍口服生物利用度好，不受進食影響半衰期17小時，可一天一次給藥從根皮苷到達格列凈：從基礎(chǔ)到臨床治療的飛躍縮短間隔替換為親脂26SGLT-2抑制劑作用機制示意圖葡萄糖重吸收腎小球近端小管血糖正常者減少葡萄糖重吸收腎小球近端小管使用SGLT2的血糖正常者GlucoseSGLT1SGLT2InhibitorSGLT2GlucoseSGLT1SGLT2

SGLT2抑制劑通過腎臟排泄來降低血糖SGLT-2抑制劑作用機制示意圖葡萄糖重吸收腎小球近端小管血27SGLT-2抑制劑可以降低糖尿病患者的腎糖閾FarberSJetal.

JClinInvest195130(2)125-29;MorgensenCE.ScandJClinLabInvest1971;28:101-09;SilvermanM,TurnerRJ.HandbookofPhysiology.In:WindhagerEE,ed.OxfordUniversityPress;1992:2017-38;CersosimoEetal.Diabetes2000;49:1186-93;DeFronzoRAetal.EndocrinePractice200814(6):782-90.

糖尿病患者的閾值SGLT-2抑制劑可以降低糖尿病患者的腎糖閾Farber28達格列凈可以降低糖尿病患者腎臟的TmG值DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2013Oct;36(10):3169-76.糖尿病患者腎臟葡萄糖最大重吸收值顯著升高2型糖尿病患者健康對照組基線達格列凈基線達格列凈TmG:最大重吸收率TmG(mg/min)達格列凈可以降低糖尿病患者腎臟的TmG值DeFronzoR29腎臟排糖：安全性研究探討SGLT2抑制劑的其它安全性泌尿系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)感染

SGLT2抑制劑的腎臟安全性SGLT2抑制劑對腎臟的直接作用管球反饋近曲小管內(nèi)鈉和糖毒性腎臟排糖：安全性研究探討SGLT2抑制劑的其它安全性SGLT30CherneyDZ，Circulation.2014Feb4;129(5):587-97.正常生理狀態(tài)致密斑管球反饋正常腎小球濾過率正常鈉離子/葡萄糖重吸收管球反饋受損管球反饋恢復(fù)腎小球濾過率升高鈉離子/葡萄糖重吸收增加糖尿近曲小管中抑制SGLT2致密斑細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運鈉離子濃度降低致密斑細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運鈉離子濃度增加腎小球濾過率正常化入球小動脈血管收縮入球小動脈血管舒張入球小動脈血管正常糖尿病腎病早期階段發(fā)生超過濾SGLT2通過管球反饋減少超過濾SGLT2SGLT2正常人、2型糖尿病患者和抑制SGLT2的管球反饋AmJKidneyDis.2014;64(1):16-24CherneyDZ，Circulation.2014F31CherneyDZ，Circulation.2014Feb4;129(5):587-97.腎小球濾過率(ml/min/1.73m2)SGLT2抑制1型糖尿病患者腎小球高濾過1型糖尿病腎功能正常組1型糖尿病腎高濾過組*+-CherneyDZ，Circulation.2014F32根皮苷抑制腎小管鈉的重吸收，使近曲小管遠段和遠端小管近段尿鈉濃度增高，從而恢復(fù)管球反饋，抑制糖尿病早期腎單位高濾過PollockCAetal.Am.J.Physiol.260:F946-F952根皮苷抑制腎小管鈉的重吸收，使近曲小管遠段和遠端小管近段尿鈉33全球糖尿病患病人數(shù)逐年上升，帶來巨大的負(fù)擔(dān)針對T2DM“八重奏”病理生理機制，目前常用降糖藥中缺少腎臟通路腎臟在血糖調(diào)節(jié)中起重要作用：在糖異生和代謝，尤其是在葡萄糖重吸收中起重要作用2型糖尿病狀態(tài)下，腎臟葡萄糖重吸收明顯增加，進一步加重糖尿病的高血糖狀態(tài)SGLT2抑制劑達格列凈主要是部分抑制腎臟葡萄糖重吸收，改善腎臟的高吸收狀態(tài)SGLT2抑制劑還可以通過改善腎臟的管球反饋，改善腎臟的高濾過，且減少近曲小管鈉毒性和糖毒性，在中度腎功能不全的患者中仍然能安全使用總結(jié)全球糖尿病患病人數(shù)逐年上升，帶來巨大的負(fù)擔(dān)總結(jié)342型糖尿病的現(xiàn)代認(rèn)知與SGLT2抑制劑的作用機制2型糖尿病的現(xiàn)代認(rèn)知與SGLT2抑制劑的作用機制35內(nèi)容SGLT2抑制劑：從理論基礎(chǔ)到臨床實踐腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2DM病理生理機制的現(xiàn)代認(rèn)知糖尿病流行病學(xué)特點內(nèi)容SGLT2抑制劑：腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2D36IDF世界地圖(第7版)：

全球糖尿病患病人數(shù)逐年上升預(yù)計的2015和2040年全球不同地區(qū)糖尿病患者數(shù)量北美和加勒比海歐洲西太平洋東南亞非洲拉丁美洲中東和北非DiabetesAtlas,7thedition,IDF,2015.IDF世界地圖(第7版)：

全球糖尿病患病人數(shù)逐年上升預(yù)計的37糖尿病的危害和負(fù)擔(dān)糖尿病廣泛流行糖尿病廣泛流行帶來巨大負(fù)擔(dān)DiabetesAtlas,7thedition,IDF,2015紀(jì)立農(nóng)等.中國糖尿病雜志,2014;22(7):594-598.每11位成年人中就有1位糖尿病患者近70%的中國T2DM患者HbA1c未達標(biāo)每6秒就有一位患者因糖尿病死亡全球健康支出有12%用于糖尿病糖尿病的糖尿病糖尿病廣泛流行帶來巨大負(fù)擔(dān)DiabetesA38內(nèi)容SGLT2抑制劑：從理論基礎(chǔ)到臨床實踐腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2DM病理生理機制的現(xiàn)代認(rèn)知糖尿病流行病學(xué)特點內(nèi)容SGLT2抑制劑：腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2D39DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.高血糖胰島β細(xì)胞胰島素分泌受損胰島α細(xì)胞胰高血糖素分泌增多

葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙腸促胰素反應(yīng)減低脂解作用增強肌肉組織葡萄糖攝取減少糖尿病發(fā)病機制：“八重奏”導(dǎo)致高血糖DeFronzoRA.Diabetes2009;58:40糖尿病自然病程：β-細(xì)胞功能進行性衰退史臨床糖尿病糖尿病前期高胰島素血癥胰島素抵抗胰島素分泌異常第一時相分泌消失各種易感基因相互作用環(huán)境因素肥胖低體力活動等β-細(xì)胞功能(%)糖耐量異常糖尿病期糖尿病診斷時β細(xì)胞功能僅剩50%β細(xì)胞功能進行性減退，每年約下降4%糖尿病診斷(年)HolmanRR,etal.DiabetesResClinPract.1998Jul;40Suppl:S21-5.八重奏—β細(xì)胞糖尿病自然病程：β-細(xì)胞功能進行性衰退史臨床糖尿病糖尿病前41八重奏—α細(xì)胞T2DM患者空腹胰高糖素濃度顯著升高MatsudaM,etal.Metabolism.2002Sep;51(9):1111-9.P<0.001pg/ml八重奏—α細(xì)胞T2DM患者空腹胰高糖素濃度顯著升高Matsu42T2DM患者肝糖生成增加八重奏—肝臟SharabiK,etal.MolAspectsMed.2015Nov5.pii:S0098-2997(15)30005-4.胰島素抵抗胰島素分泌相對不足HGP血糖T2DM前期出現(xiàn)胰島素抵抗，胰島素代償性分泌而維持血糖穩(wěn)態(tài);進展為T2DM時，胰島β細(xì)胞不能繼續(xù)增加胰島素分泌，即形成胰島素分泌相對不足，肝糖（HGP）生成增加，最終導(dǎo)致血糖升高T2DM患者肝糖生成增加八重奏—肝臟SharabiK,e43八重奏—肌肉T2DM患者肌肉組織葡萄糖攝取減少DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795大腿葡萄糖攝取時間（分）對照組全身葡萄糖攝取（mg/kg·min）對照組八重奏—肌肉T2DM患者肌肉組織葡萄糖攝取減少DeFronz44脂肪代謝紊亂是T2DM糖耐量受損的病理機制八重奏—脂肪DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795胰島素抗脂解作用血漿中FFA濃度糖異生胰島素分泌受損脂肪細(xì)胞胰島素抵抗胰島素增敏激素，如脂聯(lián)素炎癥反應(yīng)脂肪存儲能力脂肪細(xì)胞增大脂肪細(xì)胞對胰島素抗脂解作用的抵抗，使血漿中FFA濃度升高，導(dǎo)致糖異生升高和胰島素抵抗脂肪細(xì)胞增大，使脂肪存儲能力下降，脂肪溢出進入肝臟、肌肉、β細(xì)胞等部位，誘發(fā)這些部位胰島素抵抗FFA濃度升高和胰島素抵抗導(dǎo)致糖異生升高，胰島素分泌受損、胰島素增敏激素分泌下降，炎癥反應(yīng)升高等，最終導(dǎo)致T2DM糖耐量受損脂肪代謝紊亂是T2DM糖耐量受損的病理機制八重奏—脂肪DeF45八重奏—胃腸腸促胰素GLP-1多重調(diào)節(jié)機制，降低血糖BaggioLL,etal.Gastroenterology.2007May;132(6):2131-57.

心臟保護作用增加心輸出量心臟腦神經(jīng)保護作用減低食欲肝臟減少肝糖生成減慢胃排空胃腸胰腺脂肪組織肌肉葡萄糖攝取和儲存胰島素敏感性胰島素分泌胰高糖素分泌胰島素合成β細(xì)胞增殖β細(xì)胞凋亡減少八重奏—胃腸腸促胰素GLP-1多重調(diào)節(jié)機制，降低血糖Bagg46八重奏—胃腸T2DM患者GLP-1分泌顯著減少Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.該研究為一項隨機對照研究，研究納入54例2型糖尿病患者，15例糖耐量受損的患者，33例糖耐量正常的對照組受試者。用GLP-1的C末端特異性抗體編碼方法測定，測定的是GLP-1(7-36)酰胺及其代謝產(chǎn)物GLP-1(9-36)酰胺的總和GLP-1(pmol/L)時間(min)T2DMNGTIGT八重奏—胃腸T2DM患者GLP-1分泌顯著減少Mean±47MatsudaM,etal.Diabetes.1999Sep;48(9):1801-6.八重奏—腦葡萄糖攝入一段時間后，下丘腦部分區(qū)域受到抑制葡萄糖攝入時間（分）下丘腦核磁共振成像信號強度體胖者體瘦者該研究納入10例體胖者和10例體瘦者，在受試者攝入食物后，通過核磁共振成像檢測下丘腦對食物攝入后的反應(yīng)該研究結(jié)果表明：在葡萄糖攝入后，無論是體胖者或是體瘦者下丘腦都會出現(xiàn)一段時間的抑制效果研究提示：下丘腦部分區(qū)域在葡萄糖攝入后一段時間內(nèi)受到抑制MatsudaM,etal.Diabetes.1948內(nèi)容SGLT2抑制劑：從理論基礎(chǔ)到臨床實踐腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2DM病理生理機制的現(xiàn)代認(rèn)知糖尿病流行病學(xué)特點內(nèi)容SGLT2抑制劑：腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2D49腎臟負(fù)責(zé)20%-25%糖原異生糖原異生25%-30%*肝糖原分解45%-50%*糖原異生20%-25%*葡萄糖合成約70g/d*吸收后的狀態(tài)GerichJE.DiabetMed2010;27:136–42.腎臟負(fù)責(zé)20%-25%糖原異生，與肝臟糖異生提供葡萄糖等量八重奏—腎臟腎臟負(fù)責(zé)20%-25%糖原異生糖原異生25%-30%*糖原50腎糖閾指血糖逐漸升高時引起糖尿現(xiàn)象時的血糖濃度，正常值為8.88mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出腎糖閾，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運體飽和導(dǎo)致糖尿ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559;MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-883.08.3mmol/L排泄閾13.3飽和閾25012葡萄糖的過濾率/

重吸收/排泄(mmol/min)3葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運值(TmG)開始出現(xiàn)糖尿葡萄糖濾過率通常與血糖濃度成正比過濾的葡萄糖沒有排泄排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾八重奏—腎臟腎糖閾指血糖逐漸升高時引起糖尿現(xiàn)象時的血糖濃度，正常值為8.512型糖尿病患者腎糖閾和TmG均升高2型糖尿病患者葡萄糖重吸收率(mg/dL)血糖(mmol/L)健康受試者閾值斜偏TmG=317血糖(mmol/L)葡萄糖重吸收率(mg/dL)閾值TmG=420腎糖閾：2型糖尿病患者較健康受試者升高15%葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運值（TmG

）：2型糖尿病患者較健康受試者升高32%**P<0.001

DefronzoRA,etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169-76.細(xì)實線：葡萄糖濾過率粗實線：預(yù)測的重吸收率虛橫線：TmG的幾何平均數(shù)圓圈：實際重吸收率八重奏—腎臟2型糖尿病患者腎糖閾和TmG均升高2型糖尿病患者葡萄糖重吸收52腎糖閾升高導(dǎo)致葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖

腎糖閾升高葡萄糖重吸收和再循環(huán)增加，引起高血糖ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559;MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-883.GerichJE.DiabetMed2010;27:136–42;Abdul-GhaniMA,DeFronzoRA.EndocrPract2008;14:782–90.血糖經(jīng)腎臟濾過全部循環(huán)的葡萄糖高于腎糖閾時,葡萄糖從尿中排除葡萄糖濾過

葡萄糖重吸收和再循環(huán)增加腎糖閾升高高血糖血管八重奏—腎臟腎糖閾升高導(dǎo)致葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖腎糖閾升高葡萄53高血糖胰島β細(xì)胞胰島α細(xì)胞二甲雙胍

噻唑烷二酮類藥物抑制葡萄糖的生成AGI延緩碳水化合物吸收腸促胰島素DPP-4抑制劑↑胰島素分泌↓胰高血糖素分泌磺脲類藥物刺激胰島素分泌二甲雙胍

噻唑烷二酮類藥物↑葡萄糖代謝GLP-1RA促進飽感、降低食欲二甲雙胍

↑外周組織葡萄糖處置目前常用降糖藥作用于其他七種靶器官，唯獨缺少腎臟通路DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795高血糖胰島β細(xì)胞胰島α細(xì)胞二甲雙胍

噻唑烷二酮類藥物AGI腸54內(nèi)容SGLT2抑制劑：從理論基礎(chǔ)到臨床實踐腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2DM病理生理機制的現(xiàn)代認(rèn)知糖尿病流行病學(xué)特點內(nèi)容SGLT2抑制劑：腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2D55SGLT2抑制劑研發(fā)歷程SGLT2抑制劑研發(fā)歷程56根皮苷-SGLT抑制劑(Phlorizin)提取自蘋果樹根,樹皮和果皮(1835)同時抑制SGLT1和SGLT2可引起尿糖(1865)報導(dǎo)可治療糖尿病患者（1899）作為降糖藥物研發(fā)(1987)EhrenkranzJRL,etal.DiabetesMetabRev200521:31–8.根皮苷-SGLT抑制劑(Phlorizin)提取自蘋果樹根57SGLT2主要位于腎臟，在葡萄糖重吸收中起主要作用BaysH.CurrMedResOpin2009;25:671–81.

CharlesSH,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2010.SGLT2主要位于腎臟，在葡萄糖重吸收中起主要作用Bays58腎臟通過主動轉(zhuǎn)運，每日濾過和重吸收180g葡萄糖WrightEM.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–8;LeeYJ,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S27–35BrownGK.JInheritMetabDis2000;23:237–246.特定葡萄糖轉(zhuǎn)運體(SGLT)負(fù)責(zé)腎臟的重吸收SGLT110%近端小管S1腎小球遠端小管亨利袢集合管葡萄糖濾過葡萄糖重吸收S3~10%的葡萄糖是從S3段重吸收~90%的葡萄糖是從S1/S2段重吸收S2SGLT290%腎臟是葡萄糖濾過和重吸收最重要的一環(huán)腎臟通過主動轉(zhuǎn)運，每日濾過和重吸收180g葡萄糖Wright59從根皮苷到達格列凈：從基礎(chǔ)到臨床治療的飛躍縮短間隔替換為親脂性基團移除羥基從而增加親脂性根皮苷舍格列凈-A達格列凈改變連接位置替換為一種親脂性小基團除去插入的基團HanS,etal.Diabetes2008;57:1723–1729與SGLT1相比，達格列凈對SGLT2的選擇性為1200倍口服生物利用度好，不受進食影響半衰期17小時，可一天一次給藥從根皮苷到達格列凈：從基礎(chǔ)到臨床治療的飛躍縮短間隔替換為親脂60SGLT-2抑制劑作用機制示意圖葡萄糖重吸收腎小球近端小管血糖正常者減少葡萄糖重吸收腎小球近端小管使用SGLT2的血糖正常者GlucoseSGLT1SGLT2InhibitorSGLT2GlucoseSGLT1SGLT2

SGLT2抑制劑通過腎臟排泄來降低血糖SGLT-2抑制劑作用機制示意圖葡萄糖重吸收腎小球近端小管血61SGLT-2抑制劑可以降低糖尿病患者的腎糖閾FarberSJetal.

JClinInvest195130(2)125-29;MorgensenCE.ScandJClinLabInvest1971;28:101-09;SilvermanM,TurnerRJ.HandbookofPhysiology.In:Win