第九章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程

第五章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程231

中試放大物料平衡33

生產(chǎn)工藝規(guī)程學(xué)習(xí)內(nèi)容

LearningContents第一節(jié)中試放大一、中試放大的目的驗(yàn)證、復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。二、中試放大的重要性當(dāng)化學(xué)制藥工藝研究的實(shí)驗(yàn)室工藝完成后，一般都需要經(jīng)過(guò)一個(gè)比小型試驗(yàn)規(guī)模放大50-100倍的中試放大，以便進(jìn)一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應(yīng)條件變化規(guī)律，并解決實(shí)驗(yàn)室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題。新藥開(kāi)發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應(yīng)臨床試驗(yàn)和作為藥品檢驗(yàn)及留樣觀察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長(zhǎng)短，通常需要2-10kg數(shù)量，這是一般實(shí)驗(yàn)室條件所難以完成的。確定工藝路線后，每步化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成反應(yīng)不會(huì)因?yàn)樾≡嚒⒅性嚪糯蠛痛笮蜕a(chǎn)條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而有可能需要調(diào)整。

經(jīng)驗(yàn)放大法—主要憑借經(jīng)驗(yàn)通過(guò)逐級(jí)放大（試驗(yàn)裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來(lái)摸索反應(yīng)器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗(yàn)放大法，也是化工研究中的主要方法。

相似放大法—主要應(yīng)用相似理論進(jìn)行放大。使用于物理過(guò)程，有一定局限性。（非線性）

數(shù)學(xué)模擬放大法—應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向。（數(shù)字工廠）

三、中試放大的方法三、中試放大的研究?jī)?nèi)容1、生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審當(dāng)選定的工藝路線和工藝過(guò)程，在中試放大時(shí)暴露出難以克服的重大問(wèn)題時(shí)，就需要復(fù)審實(shí)驗(yàn)室工藝路線，修正其工藝過(guò)程。目的：降低產(chǎn)品成本；實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程的最優(yōu)化；保證質(zhì)量；安全生產(chǎn)。

硝基苯電解還原生產(chǎn)對(duì)氨基苯酚，中試放大時(shí)存在鉛陽(yáng)極的腐蝕問(wèn)題，電解過(guò)程中產(chǎn)生大量硝基苯蒸汽的排除問(wèn)題，電解槽的定期拆洗等。2、設(shè)備材質(zhì)與形式的選擇

開(kāi)始中試放大時(shí)應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。如：含水1％以下的二甲基亞砜對(duì)鋼板腐蝕性很小，含水量達(dá)到5％以上時(shí)，對(duì)鋼板有強(qiáng)腐蝕作用?？梢杂娩X板作反應(yīng)容器。3、攪攪拌拌器器型型式式與與攪攪拌拌速速度度的的考考查查藥物物合合成成反反應(yīng)應(yīng)中中的的反反應(yīng)應(yīng)大大多多是是非非均均相相反反應(yīng)應(yīng)，，其其反反應(yīng)應(yīng)熱熱效效應(yīng)應(yīng)較較大大。。中中試試放放大大時(shí)時(shí)必必須須根根據(jù)據(jù)物物料料性性質(zhì)質(zhì)和和反反應(yīng)應(yīng)特特點(diǎn)點(diǎn)注注意意研研究究攪攪拌拌器器的的型型式式，，考考察察攪攪拌拌速速度度對(duì)對(duì)反反應(yīng)應(yīng)規(guī)規(guī)律律的的影影響響，，特特別別是是在在固固－－液液非非均均相相反反應(yīng)應(yīng)時(shí)時(shí)，，要要選選擇擇合合乎乎反反應(yīng)應(yīng)要要求求的的攪攪拌拌器器型型式式和和適適宜宜的的攪攪拌拌速速度度。。胡椒環(huán)環(huán)4.反應(yīng)條條件的的進(jìn)一一步研研究實(shí)驗(yàn)室室階段段獲得得的最最佳反反應(yīng)條條件不不一定定能符符合中中試放放大要要求。。應(yīng)該就就其中中的主主要的的影響響因素素，如如放熱熱反應(yīng)應(yīng)中的的加料料速度度，反反應(yīng)罐罐的傳傳熱面面積與與傳熱熱系數(shù)數(shù)，以以及制制冷劑劑等因因素進(jìn)進(jìn)行深深入的的試驗(yàn)驗(yàn)研究究，掌握它它們?cè)谠谥性囋囇b置置中的的變化化規(guī)律律，以以得到到更合合適的的反應(yīng)應(yīng)條件件。實(shí)驗(yàn)室室條件件：氯乙醛醛縮二二甲醇醇＋20％甲醇醇鈉，，140℃，10××105Pa中試放放大條條件：：氯乙醛醛縮二二甲醇醇＋20％甲醇醇鈉，，140℃，常壓壓分餾塔塔小試：：蘆丁?。涵h(huán)環(huán)氧乙乙烷：：氫氧氧化鈉鈉=80：100：3.6中試：：蘆丁?。涵h(huán)環(huán)氧乙乙烷：：氫氧氧化鈉鈉=80：50：2.25.工藝流流程與與操作作方法法的確確定在中試試放大大階段段由于于處理理物料料增加加，因因而有有必要要考慮慮使反反應(yīng)與與后處處理的的操作作方法法如何何適應(yīng)應(yīng)工業(yè)業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)的要要求，，特別別要注注意縮縮短工工序、、簡(jiǎn)化化操作作。中試放放大：：PTC反應(yīng)6.原輔材材料和和中間間體的的質(zhì)量量控制制1)原輔材材料、、中間間體的的物理理性質(zhì)質(zhì)和化化工參參數(shù)的的測(cè)定定。如：DMF與強(qiáng)氧氧化劑劑以一一定比比例混混合時(shí)時(shí)易引引起爆爆炸。。2)原輔材材料、、中間間體質(zhì)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的的制定定。如：磺磺胺異異嘧啶啶中間間體4-氨基-2,6-二甲基基嘧啶啶：231中試放放大物料平平衡33生產(chǎn)工工藝規(guī)規(guī)程學(xué)習(xí)內(nèi)內(nèi)容LearningContents第二節(jié)節(jié)物物料料平衡衡一、物物料平平衡的的理論論基礎(chǔ)礎(chǔ)物料衡衡算——是研究究某一一個(gè)體體系內(nèi)內(nèi)進(jìn)、、出物物料及及組成成的變變化，，即物物料平平衡。。所謂謂體系系就是是物料料衡算算的范范圍，，可以以是一一個(gè)設(shè)設(shè)備或或多個(gè)個(gè)設(shè)備備，可可以是是一個(gè)個(gè)單元元操作作或整整個(gè)化化工過(guò)過(guò)程。。物料衡衡算的的理論論基礎(chǔ)礎(chǔ)為質(zhì)質(zhì)量守守恒定定律：：進(jìn)入反反應(yīng)器器的物物料量量－流流出反反應(yīng)器器的物物料量量－反反應(yīng)器器中的的轉(zhuǎn)化化量＝＝反應(yīng)應(yīng)器中中的積積累量量二、確確定物物料衡衡算的的計(jì)算算基準(zhǔn)準(zhǔn)及每每年設(shè)設(shè)備操操作時(shí)時(shí)間1、通常常采用用的物物料衡衡算的的基準(zhǔn)準(zhǔn)有：：①以每批批操作作為基基準(zhǔn)，適用用于間間歇操操作設(shè)設(shè)備、、標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)或定定型設(shè)設(shè)備的的物料料衡算算，化化學(xué)制制藥產(chǎn)產(chǎn)品的的生產(chǎn)產(chǎn)間歇歇操作作居多多。②以單位位時(shí)間間為基基準(zhǔn)，適用用于連連續(xù)操操作設(shè)設(shè)備的的物料料衡算算。③以每公公斤產(chǎn)產(chǎn)品為為基準(zhǔn)準(zhǔn)，以確確定原原輔材材料的的消耗耗定額額。2、每年年設(shè)備備操作作時(shí)間間車間每每年設(shè)設(shè)備正正常開(kāi)開(kāi)工生生產(chǎn)的的天數(shù)數(shù)一般般以330天計(jì)算，，其中中余下下的36天作為車車間檢檢修時(shí)時(shí)間。。工藝技技術(shù)尚尚未成成熟或或腐蝕蝕性大大的車車間一一般采采用300天或更更少一一些時(shí)時(shí)間計(jì)算。。連續(xù)操操作設(shè)設(shè)備按按每年年8000～7000h為設(shè)計(jì)計(jì)計(jì)算算的基基礎(chǔ)。。三、收收集有有關(guān)計(jì)計(jì)算數(shù)數(shù)據(jù)收集有有關(guān)計(jì)計(jì)算數(shù)數(shù)據(jù)反應(yīng)物物的配配料比比，原原輔材材料、、半成成品、、成品品及副副產(chǎn)品品等的的濃度度、純純度或或組成成，車車間總總產(chǎn)率率，階階段產(chǎn)產(chǎn)率，，轉(zhuǎn)化化率。。轉(zhuǎn)化率率對(duì)某一一組分分來(lái)說(shuō)說(shuō)，反反應(yīng)物物所消消耗的的物料料量與與投入入反應(yīng)應(yīng)物料料量之之比簡(jiǎn)簡(jiǎn)稱該該組分分的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化率率。一一般以以百分分率表表示。。收率（（產(chǎn)率率）某重要要產(chǎn)物物實(shí)際際收的的量與與投入入原料料計(jì)算算的理理論產(chǎn)產(chǎn)量之之比值值，也也以百百分率率表示示。選擇性性各種主主、副副產(chǎn)物物中，，主產(chǎn)產(chǎn)物所所占比比率。。例：甲甲氧芐芐氨嘧嘧啶生生產(chǎn)中中由沒(méi)沒(méi)食子子酸經(jīng)經(jīng)甲基基化反反應(yīng)制制備三三甲氧氧苯甲甲酸工工序，，測(cè)得得投料料沒(méi)食食子酸酸25.0kg，未反反應(yīng)的的沒(méi)食食子酸酸2.0kg，生成成三甲甲氧苯苯甲酸酸24.0kg，求轉(zhuǎn)化化率、、選擇擇性和和收率率。車間總總收率率一個(gè)化化學(xué)合合成藥藥物的的生產(chǎn)產(chǎn)過(guò)程程由若若干物物理及及化學(xué)學(xué)反應(yīng)應(yīng)工序序組成成。各各種工工序都都有一一定的的收率率，車車間總總收率率與各各工序序的關(guān)關(guān)系為為：四、物物料計(jì)計(jì)算的的步驟驟①收集集和計(jì)計(jì)算所所必需需的基基本數(shù)數(shù)據(jù)。。②列出出化學(xué)學(xué)反應(yīng)應(yīng)方程程式，，包括括主反反應(yīng)和和副反反應(yīng)；；根據(jù)據(jù)給定定條件件畫(huà)出出流程程簡(jiǎn)圖圖。③選擇擇物料料計(jì)算算的基基準(zhǔn)。。④進(jìn)行行物料料衡算算⑤列出出物料料平衡衡表輸入與與輸出出的物物料平平衡表表三廢排排量表表計(jì)算原原輔材材料消消耗定定額（（kg）例：乙乙苯用用混酸酸硝化化，原原料（（工業(yè)業(yè)用））乙苯苯的純純度為為95%，混酸酸中(HNO332%H2SO456%、H2O12%)，HNO3過(guò)剩率率（HNO3過(guò)剩量量與理理論消消耗量量之比比）為為0.052，乙苯苯的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化率率99%，轉(zhuǎn)化化為對(duì)對(duì)、鄰鄰、間間位分分別為為52%、43%和4%，若年年產(chǎn)300噸對(duì)硝硝基乙乙苯，，年工工作日日300天，試試以一一天為為基準(zhǔn)準(zhǔn)作硝硝化反反應(yīng)的的物料料衡算算。解：（1）每天天應(yīng)生生產(chǎn)的的對(duì)硝硝基乙乙苯的的量為為：300×1000/300=1000kg（2）每天天需投投料乙乙苯：：（純乙乙苯））x=1351/0.95=1422kg（工業(yè)業(yè)品））（3）每天天副產(chǎn)產(chǎn)鄰、、間位位硝基基乙苯苯：1351（4）每天天需投投料的的混酸酸：(5)反應(yīng)消消耗乙乙苯：：1351×0.99=1337.5kg剩余乙乙苯：：1351-1337.5=13.5kg（6）反應(yīng)應(yīng)消耗耗HNO3：剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg（7）反應(yīng)應(yīng)生成成的H2O：最后將將物料料衡算算列成成表格格：作業(yè)題題：作生產(chǎn)產(chǎn)1000Kg氯化苯苯的物物料衡衡算。。液態(tài)態(tài)產(chǎn)品品的組組成（（質(zhì)量量％））為苯苯59.0，氯化化苯35.0，二氯氯苯2.5，三氯氯苯3.5。原料料苯的的純度度為97.5％，工業(yè)用用氯氣的純純度為98％，過(guò)程中中的主要反反應(yīng)有231中試放大物料平衡33生產(chǎn)工藝規(guī)規(guī)程學(xué)習(xí)內(nèi)容LearningContents第三節(jié)生生產(chǎn)工藝藝規(guī)程一個(gè)藥物可可以采用幾幾種不同的的生產(chǎn)工藝藝過(guò)程，但但其中必有有一種是在在特定條件件下最為合合理、最為為經(jīng)濟(jì)又最最能保證產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的的。人們把把這種生產(chǎn)產(chǎn)工藝過(guò)程程的各項(xiàng)內(nèi)內(nèi)容寫成文文件形式即即為生產(chǎn)工藝規(guī)規(guī)程。作用：組織工業(yè)業(yè)生產(chǎn)的指指導(dǎo)性文件件；生產(chǎn)準(zhǔn)備工工作的依據(jù)據(jù)；新建和擴(kuò)建建生產(chǎn)車間間或工廠的的基本技術(shù)術(shù)條件制定生產(chǎn)工工藝規(guī)程，，需要下列列原始資料料和包括的的基本內(nèi)容容：1)產(chǎn)品介紹：：敘述產(chǎn)品規(guī)規(guī)格、藥理理作用等，，包括:（1）名稱（商品名、、化學(xué)名、、英文名））；（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)式式，分子式、、分子量；；（3）性狀(物化性質(zhì))；（4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及及檢驗(yàn)方法法（鑒別方法法，準(zhǔn)確的的定量分析析方法、雜雜質(zhì)檢查方方法和雜質(zhì)質(zhì)最高限度度檢驗(yàn)方法法等）；（（5）藥理作用、、毒副作用用（不良反應(yīng)應(yīng)）、用途（適應(yīng)癥、、用法）；；（6）包裝與貯存存。2)化學(xué)反應(yīng)過(guò)過(guò)程按化學(xué)合成成或生物合合成，分工工序?qū)懗鲋髦鞣磻?yīng)、副副反應(yīng)、輔輔助反應(yīng)（（如催化劑劑的制備、、副產(chǎn)物處處理、回收收套用等））及其反應(yīng)應(yīng)原理。還還要包括反反應(yīng)終點(diǎn)的的控制方法法和快速化化驗(yàn)方法。。3)生產(chǎn)工藝流流程以生產(chǎn)工藝藝過(guò)程中的的化學(xué)反應(yīng)應(yīng)為中心，，用圖解形形式把冷卻卻、加熱、、過(guò)濾、蒸蒸餾、提取取分離、中中和、精制制等物理化化學(xué)過(guò)程加加以描述。。4)設(shè)備一覽表表崗位名稱，，設(shè)備名稱稱，規(guī)格