噻唑烷二酮類(lèi)課件

噻唑烷二酮類(lèi)1噻唑烷二酮類(lèi)1作用機(jī)制

ＴＺＤ作用于肌肉、脂肪組織的核受體－過(guò)氧化物酶增殖體激活受體γ（ＰＰＡＲγ），ＴＺＤ與受體結(jié)合后形成活化復(fù)合物，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用。促進(jìn)外周組織胰島素引起ＧＬＵＴ１和ＧＬＵＴ４介導(dǎo)的葡萄糖的攝取。減少肝中糖異生作用。2作用機(jī)制

ＴＺＤ作用于肌肉、脂肪組織的核受體－過(guò)氧化物酶增殖作用機(jī)制噻唑烷二酮（ＴＺＤｓ）是ＰＰＡＲγ的藥物配體，能夠結(jié)合和激活核受體ＰＰＡＲγ，依靠降低胰島素抵抗而降低血糖。所發(fā)揮的療效包括三種胰島素靶細(xì)胞效應(yīng)：１．骨骼肌細(xì)胞：ＴＺＤｓ最明顯的效應(yīng)是增加胰島素所刺激的骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取。２．肝細(xì)胞：在最大劑量時(shí)抑制肝臟的糖攝取。３．脂肪細(xì)胞：ＰＰＡＲγ的激活能夠減少脂肪的溶解和增加脂肪細(xì)胞的分化。3作用機(jī)制噻唑烷二酮（ＴＺＤｓ）是ＰＰＡＲγ的藥物配體，能夠結(jié)作用機(jī)制胰島素抵抗在糖尿病發(fā)生發(fā)展中具重要作用，治療胰島素抵抗有利于防治糖尿病發(fā)生發(fā)展。研究顯示，脂肪細(xì)胞分泌的多種活性物質(zhì)會(huì)激發(fā)胰島素抵抗，增加２型糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。這些活性物質(zhì)中起關(guān)鍵作用的是腫瘤壞死因子α增加、游離脂肪酸（ＦＦＡ）增加和脂聯(lián)素水平下降。噻唑烷二酮類(lèi)藥物能夠直接作用于這三個(gè)關(guān)鍵因素，在外周脂肪組織中增加脂肪含量較少的小脂肪細(xì)胞，在內(nèi)臟脂肪組織中增加脂肪細(xì)胞凋亡，從而改善胰島素抵抗。4作用機(jī)制胰島素抵抗在糖尿病發(fā)生發(fā)展中具重要作用，治療胰島素抵種類(lèi)

藥名商品名mg/片常用劑量羅格列酮文迪雅4mg4～8mg吡格列酮艾汀15mg15~45mg5種類(lèi)5臨床應(yīng)用（１）改善胰島素抵抗（２）長(zhǎng)期穩(wěn)定控制血糖，ＡＤＯＰＴ研究以平均ＨｂＡ１ｃ＜７%為指標(biāo)評(píng)價(jià)３種單藥治療控制血糖的持久性，結(jié)果顯示，格列本脲維持這一指標(biāo)的時(shí)間為３３個(gè)月，二甲雙胍為４５個(gè)月，羅格列酮為５７個(gè)月，說(shuō)明羅格列酮長(zhǎng)期控制血糖的效果最好。（３）改善血脂代謝。

6臨床應(yīng)用（１）改善胰島素抵抗6臨床應(yīng)用糖耐量減低（ＩＧＴ）的治療：ＩＧＴ常伴有高胰島素血癥和胰島素抵抗。非糖尿病胰島素抵抗：除糖尿病外，曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血壓、血脂異常、多囊卵巢綜合征等常伴有胰島素抵抗，使用本類(lèi)藥也有益。目前沒(méi)有臨床證據(jù)表明能與胰島素一起用于治療１型糖尿病。7臨床應(yīng)用糖耐量減低（ＩＧＴ）的治療：ＩＧＴ常伴有高胰島素血癥注意事項(xiàng):

無(wú)胰島素存在時(shí)，不具備降糖作用（不增加胰島素生成）與雙胍類(lèi)藥物或胰島素合用可進(jìn)一步改善血糖控制應(yīng)嚴(yán)密觀(guān)察肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝酶升高立即停藥8注意事項(xiàng):

無(wú)胰島素存在時(shí)，不具備降糖作用（不增加胰島素生成曲格列酮因發(fā)現(xiàn)曲格列酮治療的病人中發(fā)生了肝功能異常，該藥物已在全世界被停止使用。9曲格列酮因發(fā)現(xiàn)曲格列酮治療的病人中發(fā)生了肝功能異常，該藥物已鹽酸吡格列酮鹽酸吡格列酮是噻唑烷二酮類(lèi)胰島素增敏劑，主要作用機(jī)制是降低胰島素抵抗，而不是刺激胰島素分泌。它通過(guò)激活過(guò)氧化物酶增殖體激活受體，調(diào)控很多胰島素反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，即增強(qiáng)骨骼肌的葡萄糖非氧化代謝，抑制肝臟的糖異生作用，最終降低胰島素抵抗。10鹽酸吡格列酮鹽酸吡格列酮是噻唑烷二酮類(lèi)胰島素增敏劑，主要作用鹽酸吡格列酮吡格列酮空腹口服后，２小時(shí)達(dá)到峰濃度，食物可將達(dá)到峰濃度時(shí)間推遲到服藥后第３－４小時(shí)，但不改變吸收率。吡格列酮主要和血清白蛋白結(jié)合，結(jié)合率高達(dá)９９%以上。吡格列酮在肝臟代謝，大部分口服藥以原形或代謝產(chǎn)物形式排泄入膽汁，并從糞便清除，而腎對(duì)吡格列酮的清除可忽略。11鹽酸吡格列酮吡格列酮空腹口服后，２小時(shí)達(dá)到峰濃度，食物可將達(dá)鹽酸吡格列酮

[臨床效果]：1）減輕胰島素抵抗，明顯減低胰島素水平。2）可降低血糖和糖化血紅蛋白。3）可減低血甘油三酯，升高高密度脂蛋白膽固醇。12鹽酸吡格列酮[臨床效果]：12鹽酸吡格列酮[劑量]開(kāi)始劑量為每日一次１５ｍｇ，依從性好。如效果尚不滿(mǎn)意，可加量直至每日一次４５ｍｇ。如患者對(duì)單藥治療反應(yīng)不佳，應(yīng)考慮聯(lián)合用藥。13鹽酸吡格列酮[劑量]13鹽酸吡格列酮[注意]吡格列酮?jiǎng)┝坎粦?yīng)超過(guò)４５ｍｇ１次／日。本品主由膽道排泄，腎功能不全的病人，劑量無(wú)需調(diào)整。目前尚無(wú)吡格列酮在１８歲以下患者使用的數(shù)據(jù)，故吡格列酮不宜用于兒童。14鹽酸吡格列酮[注意]14鹽酸吡格列酮[注意]服用本品期間可出現(xiàn)水腫，故有心功能不全時(shí)不宜使用。治療開(kāi)始前患者出現(xiàn)活動(dòng)性肝病的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高（ＡＬＴ超過(guò)正常上限的２．５倍），就不應(yīng)用吡格列酮治療。所有病人在開(kāi)始使用吡格列酮前均應(yīng)監(jiān)測(cè)肝酶，治療中也應(yīng)監(jiān)測(cè)。15鹽酸吡格列酮[注意]15馬來(lái)酸羅格列酮[藥理作用]本品是噻唑烷二酮類(lèi)口服抗糖尿病藥，為高選擇性過(guò)氧化物酶體增殖激活受體（ＰＰＡＲγ）的激動(dòng)劑，通過(guò)提高胰島素敏感性（和基線(xiàn)相比，文迪雅可提高胰島素敏感性達(dá)９１%），而控制血糖水平。其主要作用機(jī)理為激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的ＰＰＡＲγ核受體，從而調(diào)整胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成、裝運(yùn)和利用。16馬來(lái)酸羅格列酮[藥理作用]16馬來(lái)酸羅格列酮[藥理作用]本品吸收迅速，服藥后平均１小時(shí)達(dá)峰值濃度，單一劑量的血漿半衰期是３－４小時(shí)，且與劑量無(wú)關(guān)?？诜蜢o脈給予羅格列酮后，約６４%從尿中排出，約２３%從糞便中排出。17馬來(lái)酸羅格列酮[藥理作用]17馬來(lái)酸羅格列酮[用法用量]單藥治療：開(kāi)始用量為每日４ｍｇ，單次服用。經(jīng)１２周治療后，若空腹血糖和餐后血糖控制不理想，可加量，最大推薦劑量為每日８ｍｇ，每日１次或分２次服用?？捎诳崭够蜻M(jìn)餐時(shí)服用。18馬來(lái)酸羅格列酮[用法用量]18馬來(lái)酸羅格列酮

[注意]用藥期間要監(jiān)測(cè)肝功能服用本品期間可出現(xiàn)水腫，故有心功能不全時(shí)不宜使用；原有水腫患者慎用。19馬來(lái)酸羅格列酮[注意]192008年ADA學(xué)術(shù)年會(huì)從“三英會(huì)”到“八重奏”

２型糖尿病治療新模式

202008年ADA學(xué)術(shù)年會(huì)從“三英會(huì)”到“八重奏”20三英會(huì)第一：胰島β細(xì)胞的胰島素分泌缺陷。

第二：肌肉組織葡萄糖攝取減少。

第三：肝糖輸出增加。21三英會(huì)第一：胰島β細(xì)胞的胰島素分泌缺陷。

21八重奏第四：脂代謝紊亂。第五：腸促胰島素效應(yīng)減弱。第六：基礎(chǔ)胰高血糖素水平升高。第七：腎臟對(duì)葡萄糖的處理失調(diào)。

第八：神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂。22八重奏第四：脂代謝紊亂。22從“三英會(huì)”到“八重奏”Ｂａｎｔｉｎｇ獎(jiǎng)得主美國(guó)得克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心ＤｅＦｒｏｎｚｏ教授根據(jù)其３０年糖尿病病理生理領(lǐng)域的研究結(jié)果，提出聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍、噻唑烷二酮類(lèi)藥物（ＴＺＤ）及人胰高糖素樣肽－１（ＧＬＰ－１）類(lèi)似物早期治療２型糖尿病的新方案。23從“三英會(huì)”到“八重奏”Ｂａｎｔｉｎｇ獎(jiǎng)得主美國(guó)得克薩斯大學(xué)從“三英會(huì)”到“八重奏”ＤｅＦｒｏｎｚｏ教授認(rèn)為：２型糖尿病治療方案的選擇應(yīng)該基于已知的病因，而不是簡(jiǎn)單地降低糖化血紅蛋白（ＨｂＡ１ｃ），需要多種藥物聯(lián)合治療以糾正多種病理生理缺陷，并且必須在糖尿病自然史的更早階段開(kāi)始治療，以阻止β細(xì)胞進(jìn)行性衰竭。

24從“三英會(huì)”到“八重奏”ＤｅＦｒｏｎｚｏ教授認(rèn)為：２型糖尿病從“三英會(huì)”到“八重奏”二甲雙胍可增加肌肉葡萄糖攝取及利用，并降低肝糖異生。噻唑烷二酮類(lèi)（ＴＺＤ）可阻止ＩＧＴ向２型糖尿病進(jìn)展，增強(qiáng)胰島素敏感性。ＧＬＰ－１類(lèi)似物改善血糖的機(jī)制是增加胰島素分泌，減少肝糖輸出，抑制腸道葡萄糖的吸收，還可顯著改善Ｃ肽的分泌。因此，該模式的優(yōu)勢(shì)在于：保護(hù)β細(xì)胞，少有低血糖發(fā)生，無(wú)體重增長(zhǎng)，血糖可長(zhǎng)期維持在正常范圍。

25從“三英會(huì)”到“八重奏”二甲雙胍可增加肌肉葡萄糖攝取及利用，GOLD２００７年５月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果稱(chēng)，文迪雅會(huì)大幅增加服用者的心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。這引發(fā)了各界對(duì)文迪雅安全性的質(zhì)疑。26GOLD２００７年５月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果GOLD２００８年８月２日，第二屆ＧＯＬＤ中國(guó)專(zhuān)家會(huì)在西寧召開(kāi)，會(huì)議邀請(qǐng)的來(lái)自美國(guó)的內(nèi)分泌學(xué)專(zhuān)家萊博維茨博士提出：

羅格列酮不增加２型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)！

27GOLD２００８年８月２日，第二屆ＧＯＬＤ中國(guó)專(zhuān)家會(huì)在西寧召GOLD

２型糖尿病患者存在胰島素抵抗，β細(xì)胞功能減退，肥胖者更明顯，中心性肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗極易引起心血管并發(fā)癥，加重２型糖尿病的負(fù)擔(dān)。因此，預(yù)防心血管并發(fā)癥始終是２型糖尿病治療的重要目標(biāo)。

28GOLD２型糖尿病患者存在胰島素抵抗，β細(xì)胞功能減退，肥胖GOLD羅格列酮能夠增加胰島素敏感性，而且多項(xiàng)研究提示羅格列酮在有效控制血糖之外，還能改善患者心血管危險(xiǎn)因素，符合糖尿病治療的目標(biāo)要求。

29GOLD羅格列酮能夠增加胰島素敏感性，而且多項(xiàng)研究提示GOLD第６８屆ＡＤＡ學(xué)術(shù)年會(huì)上的最新動(dòng)態(tài)和研究成果中ＶＡＤＴ、ＡＣＣＯＲＤ等大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果得以發(fā)布，這些試驗(yàn)以心血管事件為主要終點(diǎn)，試驗(yàn)中包括了大量服用羅格列酮者，分析結(jié)果確實(shí)證明了羅格列酮沒(méi)有增加患者心血管風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能對(duì)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)有益。30GOLD第６８屆ＡＤＡ學(xué)術(shù)年會(huì)上的最新動(dòng)態(tài)和研究成果中ＶＡＤGOLDＶＡＤＴ研究的主要結(jié)果顯示，強(qiáng)化血糖控制對(duì)降低糖尿病相關(guān)的主要心血管事件沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ＡＣＣＯＲＤ研究中的１９２０２名病人用藥經(jīng)驗(yàn)表明，文迪雅羅格列酮與其他口服降糖藥和安慰劑相比，沒(méi)有增加主要心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

31GOLDＶＡＤＴ研究的主要結(jié)果顯示，強(qiáng)化血糖控制對(duì)降低糖尿病GOLDＶＡＤＴ和ＡＣＣＯＲＤ研究中強(qiáng)化治療組ＨｂＡ１ｃ分別達(dá)到６．９%和６．４%。從用藥角度分析，ＶＡＤＴ和ＡＣＣＯＲＤ之所以能夠?qū)崿F(xiàn)更好的血糖控制，很大程度上得益于羅格列酮的應(yīng)用。兩項(xiàng)研究中羅格列酮的應(yīng)用率都很高，例如ＡＣＣＯＲＤ研究中羅格列酮服用率達(dá)９１%。32GOLDＶＡＤＴ和ＡＣＣＯＲＤ研究中強(qiáng)化治療組ＨｂＡ１ｃ分別GOLD

萊博維茨博士強(qiáng)調(diào)：要想降低２型糖尿病的心血管事件發(fā)生率，必須在糖尿病早期，即糖尿病病程最初的６年內(nèi)積極治療，而羅格列酮等噻唑烷二酮類(lèi)藥物是治療方案中的必要組分。

33GOLD萊博維茨博士強(qiáng)調(diào)：要想降低２型糖尿病的心血管事件發(fā)GOLD羅格列酮能夠預(yù)防高危人群發(fā)生２型糖尿病，而且能夠更持久控制血糖。ＤＲＥＡＭ研究就顯示，應(yīng)用羅格列酮使糖耐量受損者發(fā)生２型糖尿病的可能性降低６０%。ＡＤＯＰＤ研究則顯示羅格列酮可持續(xù)控制新診斷２型糖尿病患者ＨｂＡ１ｃ達(dá)５７個(gè)月。除此之外，羅格列酮還有諸多益處，例如改善血壓，減輕肝脂肪變，降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度以及降低冠脈支架置入后再狹窄率。

34GOLD羅格列酮能夠預(yù)防高危人群發(fā)生２型糖尿病，而且能夠更持GOLD萊博維茨博士在演講最后為羅格列酮的臨床應(yīng)用提出了意見(jiàn)，他認(rèn)為雖然羅格列酮具有幾項(xiàng)明確的不良反應(yīng)－體重增加、外周水腫、心衰和骨折，但更重要的是它是最有效的改善胰島素抵抗的藥物，能夠?qū)崿F(xiàn)血糖長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)，并且具有其他非降糖作用，如降低ＦＦＡ、減輕肝脂肪變、改善血壓和減少微量白蛋白尿等，值得在臨床廣泛應(yīng)用。

35GOLD萊博維茨博士在演講最后為羅格列酮的臨床應(yīng)用提出了意見(jiàn)噻唑烷二酮

噻唑烷二酮類(lèi)藥物的起效時(shí)間較其他降血糖藥為慢。其起效需要一定的時(shí)間，并非短期內(nèi)就能達(dá)到最理想的療效。一般需數(shù)周乃至數(shù)月才能達(dá)到最大作用效果。所以，應(yīng)用噻唑烷二酮類(lèi)藥物治療時(shí)，還必須達(dá)到足夠的療程。只有在足量以及足夠療程的情況下，才能更好地保護(hù)β細(xì)胞功能，減少心血管危險(xiǎn)因素，延緩病情進(jìn)展。

36噻唑烷二酮噻唑烷二酮類(lèi)藥物的起效時(shí)間較其他降血糖藥為慢。其噻唑烷二酮噻唑烷二酮類(lèi)藥物因其減輕胰島素抵抗，同時(shí)改善并保護(hù)β細(xì)胞功能，改善糖、脂的代謝，因而具有減少心血管危險(xiǎn)因素及延緩疾病進(jìn)程的作用。因此，在臨床診療中，對(duì)于肥胖或超重的２型糖尿病患者，以及不肥胖但伴有代謝綜合征的２型糖尿病患者，應(yīng)優(yōu)先并盡早給予噻唑烷二酮類(lèi)藥物。

37噻唑烷二酮噻唑烷二酮類(lèi)藥物因其減輕胰島素抵抗，同時(shí)改善并保護(hù)噻唑烷二酮早期使用噻唑烷二酮類(lèi)藥物，決不僅僅意味著血糖、糖化血紅蛋白水平和血脂水平的下降和達(dá)標(biāo)，更重要的潛在益處在于對(duì)β細(xì)胞功能的保護(hù)和改善，進(jìn)而延緩糖尿病患者病情進(jìn)展，改善諸多心血管危險(xiǎn)因素，預(yù)防慢性并發(fā)癥及心血管事件的發(fā)生及發(fā)展，提高患者生存質(zhì)量，減少患者的致殘率和致死率。

38噻唑烷二酮早期使用噻唑烷二酮類(lèi)藥物，決不僅僅意味著血糖、糖化噻唑烷二酮類(lèi)39噻唑烷二酮類(lèi)1作用機(jī)制

ＴＺＤ作用于肌肉、脂肪組織的核受體－過(guò)氧化物酶增殖體激活受體γ（ＰＰＡＲγ），ＴＺＤ與受體結(jié)合后形成活化復(fù)合物，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用。促進(jìn)外周組織胰島素引起ＧＬＵＴ１和ＧＬＵＴ４介導(dǎo)的葡萄糖的攝取。減少肝中糖異生作用。40作用機(jī)制

ＴＺＤ作用于肌肉、脂肪組織的核受體－過(guò)氧化物酶增殖作用機(jī)制噻唑烷二酮（ＴＺＤｓ）是ＰＰＡＲγ的藥物配體，能夠結(jié)合和激活核受體ＰＰＡＲγ，依靠降低胰島素抵抗而降低血糖。所發(fā)揮的療效包括三種胰島素靶細(xì)胞效應(yīng)：１．骨骼肌細(xì)胞：ＴＺＤｓ最明顯的效應(yīng)是增加胰島素所刺激的骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取。２．肝細(xì)胞：在最大劑量時(shí)抑制肝臟的糖攝取。３．脂肪細(xì)胞：ＰＰＡＲγ的激活能夠減少脂肪的溶解和增加脂肪細(xì)胞的分化。41作用機(jī)制噻唑烷二酮（ＴＺＤｓ）是ＰＰＡＲγ的藥物配體，能夠結(jié)作用機(jī)制胰島素抵抗在糖尿病發(fā)生發(fā)展中具重要作用，治療胰島素抵抗有利于防治糖尿病發(fā)生發(fā)展。研究顯示，脂肪細(xì)胞分泌的多種活性物質(zhì)會(huì)激發(fā)胰島素抵抗，增加２型糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。這些活性物質(zhì)中起關(guān)鍵作用的是腫瘤壞死因子α增加、游離脂肪酸（ＦＦＡ）增加和脂聯(lián)素水平下降。噻唑烷二酮類(lèi)藥物能夠直接作用于這三個(gè)關(guān)鍵因素，在外周脂肪組織中增加脂肪含量較少的小脂肪細(xì)胞，在內(nèi)臟脂肪組織中增加脂肪細(xì)胞凋亡，從而改善胰島素抵抗。42作用機(jī)制胰島素抵抗在糖尿病發(fā)生發(fā)展中具重要作用，治療胰島素抵種類(lèi)

藥名商品名mg/片常用劑量羅格列酮文迪雅4mg4～8mg吡格列酮艾汀15mg15~45mg43種類(lèi)5臨床應(yīng)用（１）改善胰島素抵抗（２）長(zhǎng)期穩(wěn)定控制血糖，ＡＤＯＰＴ研究以平均ＨｂＡ１ｃ＜７%為指標(biāo)評(píng)價(jià)３種單藥治療控制血糖的持久性，結(jié)果顯示，格列本脲維持這一指標(biāo)的時(shí)間為３３個(gè)月，二甲雙胍為４５個(gè)月，羅格列酮為５７個(gè)月，說(shuō)明羅格列酮長(zhǎng)期控制血糖的效果最好。（３）改善血脂代謝。

44臨床應(yīng)用（１）改善胰島素抵抗6臨床應(yīng)用糖耐量減低（ＩＧＴ）的治療：ＩＧＴ常伴有高胰島素血癥和胰島素抵抗。非糖尿病胰島素抵抗：除糖尿病外，曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血壓、血脂異常、多囊卵巢綜合征等常伴有胰島素抵抗，使用本類(lèi)藥也有益。目前沒(méi)有臨床證據(jù)表明能與胰島素一起用于治療１型糖尿病。45臨床應(yīng)用糖耐量減低（ＩＧＴ）的治療：ＩＧＴ常伴有高胰島素血癥注意事項(xiàng):

無(wú)胰島素存在時(shí)，不具備降糖作用（不增加胰島素生成）與雙胍類(lèi)藥物或胰島素合用可進(jìn)一步改善血糖控制應(yīng)嚴(yán)密觀(guān)察肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝酶升高立即停藥46注意事項(xiàng):

無(wú)胰島素存在時(shí)，不具備降糖作用（不增加胰島素生成曲格列酮因發(fā)現(xiàn)曲格列酮治療的病人中發(fā)生了肝功能異常，該藥物已在全世界被停止使用。47曲格列酮因發(fā)現(xiàn)曲格列酮治療的病人中發(fā)生了肝功能異常，該藥物已鹽酸吡格列酮鹽酸吡格列酮是噻唑烷二酮類(lèi)胰島素增敏劑，主要作用機(jī)制是降低胰島素抵抗，而不是刺激胰島素分泌。它通過(guò)激活過(guò)氧化物酶增殖體激活受體，調(diào)控很多胰島素反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，即增強(qiáng)骨骼肌的葡萄糖非氧化代謝，抑制肝臟的糖異生作用，最終降低胰島素抵抗。48鹽酸吡格列酮鹽酸吡格列酮是噻唑烷二酮類(lèi)胰島素增敏劑，主要作用鹽酸吡格列酮吡格列酮空腹口服后，２小時(shí)達(dá)到峰濃度，食物可將達(dá)到峰濃度時(shí)間推遲到服藥后第３－４小時(shí)，但不改變吸收率。吡格列酮主要和血清白蛋白結(jié)合，結(jié)合率高達(dá)９９%以上。吡格列酮在肝臟代謝，大部分口服藥以原形或代謝產(chǎn)物形式排泄入膽汁，并從糞便清除，而腎對(duì)吡格列酮的清除可忽略。49鹽酸吡格列酮吡格列酮空腹口服后，２小時(shí)達(dá)到峰濃度，食物可將達(dá)鹽酸吡格列酮

[臨床效果]：1）減輕胰島素抵抗，明顯減低胰島素水平。2）可降低血糖和糖化血紅蛋白。3）可減低血甘油三酯，升高高密度脂蛋白膽固醇。50鹽酸吡格列酮[臨床效果]：12鹽酸吡格列酮[劑量]開(kāi)始劑量為每日一次１５ｍｇ，依從性好。如效果尚不滿(mǎn)意，可加量直至每日一次４５ｍｇ。如患者對(duì)單藥治療反應(yīng)不佳，應(yīng)考慮聯(lián)合用藥。51鹽酸吡格列酮[劑量]13鹽酸吡格列酮[注意]吡格列酮?jiǎng)┝坎粦?yīng)超過(guò)４５ｍｇ１次／日。本品主由膽道排泄，腎功能不全的病人，劑量無(wú)需調(diào)整。目前尚無(wú)吡格列酮在１８歲以下患者使用的數(shù)據(jù)，故吡格列酮不宜用于兒童。52鹽酸吡格列酮[注意]14鹽酸吡格列酮[注意]服用本品期間可出現(xiàn)水腫，故有心功能不全時(shí)不宜使用。治療開(kāi)始前患者出現(xiàn)活動(dòng)性肝病的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高（ＡＬＴ超過(guò)正常上限的２．５倍），就不應(yīng)用吡格列酮治療。所有病人在開(kāi)始使用吡格列酮前均應(yīng)監(jiān)測(cè)肝酶，治療中也應(yīng)監(jiān)測(cè)。53鹽酸吡格列酮[注意]15馬來(lái)酸羅格列酮[藥理作用]本品是噻唑烷二酮類(lèi)口服抗糖尿病藥，為高選擇性過(guò)氧化物酶體增殖激活受體（ＰＰＡＲγ）的激動(dòng)劑，通過(guò)提高胰島素敏感性（和基線(xiàn)相比，文迪雅可提高胰島素敏感性達(dá)９１%），而控制血糖水平。其主要作用機(jī)理為激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的ＰＰＡＲγ核受體，從而調(diào)整胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成、裝運(yùn)和利用。54馬來(lái)酸羅格列酮[藥理作用]16馬來(lái)酸羅格列酮[藥理作用]本品吸收迅速，服藥后平均１小時(shí)達(dá)峰值濃度，單一劑量的血漿半衰期是３－４小時(shí)，且與劑量無(wú)關(guān)?？诜蜢o脈給予羅格列酮后，約６４%從尿中排出，約２３%從糞便中排出。55馬來(lái)酸羅格列酮[藥理作用]17馬來(lái)酸羅格列酮[用法用量]單藥治療：開(kāi)始用量為每日４ｍｇ，單次服用。經(jīng)１２周治療后，若空腹血糖和餐后血糖控制不理想，可加量，最大推薦劑量為每日８ｍｇ，每日１次或分２次服用?？捎诳崭够蜻M(jìn)餐時(shí)服用。56馬來(lái)酸羅格列酮[用法用量]18馬來(lái)酸羅格列酮

[注意]用藥期間要監(jiān)測(cè)肝功能服用本品期間可出現(xiàn)水腫，故有心功能不全時(shí)不宜使用；原有水腫患者慎用。57馬來(lái)酸羅格列酮[注意]192008年ADA學(xué)術(shù)年會(huì)從“三英會(huì)”到“八重奏”

２型糖尿病治療新模式

582008年ADA學(xué)術(shù)年會(huì)從“三英會(huì)”到“八重奏”20三英會(huì)第一：胰島β細(xì)胞的胰島素分泌缺陷。

第二：肌肉組織葡萄糖攝取減少。

第三：肝糖輸出增加。59三英會(huì)第一：胰島β細(xì)胞的胰島素分泌缺陷。

21八重奏第四：脂代謝紊亂。第五：腸促胰島素效應(yīng)減弱。第六：基礎(chǔ)胰高血糖素水平升高。第七：腎臟對(duì)葡萄糖的處理失調(diào)。

第八：神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂。60八重奏第四：脂代謝紊亂。22從“三英會(huì)”到“八重奏”Ｂａｎｔｉｎｇ獎(jiǎng)得主美國(guó)得克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心ＤｅＦｒｏｎｚｏ教授根據(jù)其３０年糖尿病病理生理領(lǐng)域的研究結(jié)果，提出聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍、噻唑烷二酮類(lèi)藥物（ＴＺＤ）及人胰高糖素樣肽－１（ＧＬＰ－１）類(lèi)似物早期治療２型糖尿病的新方案。61從“三英會(huì)”到“八重奏”Ｂａｎｔｉｎｇ獎(jiǎng)得主美國(guó)得克薩斯大學(xué)從“三英會(huì)”到“八重奏”ＤｅＦｒｏｎｚｏ教授認(rèn)為：２型糖尿病治療方案的選擇應(yīng)該基于已知的病因，而不是簡(jiǎn)單地降低糖化血紅蛋白（ＨｂＡ１ｃ），需要多種藥物聯(lián)合治療以糾正多種病理生理缺陷，并且必須在糖尿病自然史的更早階段開(kāi)始治療，以阻止β細(xì)胞進(jìn)行性衰竭。

62從“三英會(huì)”到“八重奏”ＤｅＦｒｏｎｚｏ教授認(rèn)為：２型糖尿病從“三英會(huì)”到“八重奏”二甲雙胍可增加肌肉葡萄糖攝取及利用，并降低肝糖異生。噻唑烷二酮類(lèi)（ＴＺＤ）可阻止ＩＧＴ向２型糖尿病進(jìn)展，增強(qiáng)胰島素敏感性。ＧＬＰ－１類(lèi)似物改善血糖的機(jī)制是增加胰島素分泌，減少肝糖輸出，抑制腸道葡萄糖的吸收，還可顯著改善Ｃ肽的分泌。因此，該模式的優(yōu)勢(shì)在于：保護(hù)β細(xì)胞，少有低血糖發(fā)生，無(wú)體重增長(zhǎng)，血糖可長(zhǎng)期維持在正常范圍。

63從“三英會(huì)”到“八重奏”二甲雙胍可增加肌肉葡萄糖攝取及利用，GOLD２００７年５月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果稱(chēng)，文迪雅會(huì)大幅增加服用者的心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。這引發(fā)了各界對(duì)文迪雅安全性的質(zhì)疑。64GOLD２００７年５月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果GOLD２００８年８月２日，第二屆ＧＯＬＤ中國(guó)專(zhuān)家會(huì)在西寧召開(kāi)，會(huì)議邀請(qǐng)的來(lái)自美國(guó)的內(nèi)分泌學(xué)專(zhuān)家萊博維茨博士提出：

羅格列酮不增加２型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)！

65GOLD２００８年８月２日，第二屆ＧＯＬＤ中國(guó)專(zhuān)家會(huì)在西寧召GOLD

２型糖尿病患者存在胰島素抵抗，β細(xì)胞功能減退，肥胖者更明顯，中心性肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗極易引起心血管并發(fā)癥，加重２型糖尿病的負(fù)擔(dān)。因此，預(yù)防心血管并發(fā)癥始終是２型糖尿病治療的重要目標(biāo)。

66GOLD２型糖尿病患者存在胰島素抵抗，β細(xì)胞功能減退，肥胖GOLD羅格列酮能夠增加胰島素敏感性，而且多項(xiàng)研究提示羅格列酮在有效控制血糖之外，還能改善患者心血管危險(xiǎn)因素，符合糖尿病治療的目標(biāo)要求。

67GOLD羅格列酮能夠增加胰島素敏感性，而且多項(xiàng)研究提示GOLD第６８屆ＡＤＡ學(xué)術(shù)年會(huì)上的最新動(dòng)態(tài)和研究成果中ＶＡＤＴ、ＡＣＣＯＲＤ等大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果得以發(fā)布，這些試驗(yàn)以心血管事件為主要終點(diǎn)，試驗(yàn)中包括了大量服用羅格列酮者，分析結(jié)果確實(shí)證明了羅格列酮沒(méi)有增加患者心血管風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能對(duì)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)有益。68GOLD第６８屆ＡＤＡ學(xué)術(shù)年會(huì)上的最新動(dòng)態(tài)和研究成果中ＶＡＤGOLDＶＡＤＴ研究的主要結(jié)果顯示，強(qiáng)化血糖控制對(duì)降低糖尿病相關(guān)的主要心血管事件沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ＡＣＣＯＲＤ研究中的１９２０２名病人用藥經(jīng)驗(yàn)表明，文迪雅羅格列酮與其他口服降糖藥和安慰劑相比，沒(méi)有增加主要心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

69GOLDＶＡＤＴ研究的主要結(jié)果顯示，強(qiáng)化血糖控制對(duì)降低糖尿病GOLDＶＡＤＴ和ＡＣＣＯＲＤ研究中強(qiáng)化治療組ＨｂＡ１ｃ分別達(dá)到６．９%和６．４%。從用藥角度分析，ＶＡＤＴ和ＡＣＣＯＲＤ之所以能夠?qū)崿F(xiàn)更好的血糖控制，很大程度上得益于羅格列酮的應(yīng)用。兩項(xiàng)研究中羅格列酮的應(yīng)用率都很高，例如ＡＣＣＯＲＤ研究中羅格列酮服用率達(dá)９１%。70G