質量與質量標準的制定

質量研究與質量標準的制定1目錄1、概述2、質量研究的基本思路3、質量研究的基本內容4、質量標準的建立2一、概述1、質量研究的重要意義2、質量研究與各項研究間的關系3、國內目前存在的主要問題31、質量研究的重要意義無論新藥還是仿制藥，對于藥物的安全有效和質量可控性要求是一致的仿制藥的研究目標是要達到安全性、有效性與被仿制藥是一致的仿制藥與被仿制藥的質量一致性是前提。一、概述41、質量研究的重要意義質量一致性的含義：物質基礎一致——藥學研究治療作用一致——臨床試驗質量一致性的判斷：對質量控制研究各個方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評價一、概述52、質量研究與各項研究間的關系原料藥的制備工藝質量研究質量標準穩(wěn)定性研究制劑處方及工藝一、概述62、質量研究與各項研究間的關系質量研究處方工藝化合物的結構特征、理化性質、制備工藝、劑型特點決定了質量研究的內容，質量研究為完善工藝、選擇劑型提供依據質量標準為提出科學、可行的質量標準奠定基礎穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究所使用的分析方法應是質量研究中經過驗證的方法，同時穩(wěn)定性研究結構為質控方法和限度的確定提供科學的依據一、概述73、國內目前存在的主要問題質量研究；未根據自身產品的特點，進行全面、系統(tǒng)、科學的質量研究，包括一些驗證性的工作－按照國家標準，對三批仿制藥和一批被仿制藥進行對比檢驗，僅根據檢驗結果判斷仿制藥的質量。－選取任一上市藥品作為被仿制藥，進行質量對比研究，根據對比研究結果判斷仿制藥的質量。一、概述83、國內目前存在的主要問題eg：桂利嗪：血管擴張藥，國內上市11家（源自SFDA數據庫）中國藥典2005版檢查項英國藥典2007版檢查項酸度氯化物干燥失重熾灼殘渣重金屬酸度溶液澄清度與顏色有關物質干燥失重灰分重金屬一、概述93、國內目前存在的問題質量標準：未根據自身產品的特點。制訂切實可行的質量標準，盲目照搬國家標準，導致不能很好地控制產品的質量。一、概述10二、質量研究究的基本思路路總體思路：基基于質量一致致性原則，結結合產品的特特點及具體的工工藝研究開展展研究※仿制藥不不是仿標準※對比性的的質量研究※探索性的的質量研究11仿品種不是仿仿標準：質量標準應該該是個性化的的國家標準體現現質量控制的的共性要求國家標準是重重要的參考依依據國家標準具有有歷史的局限限性二、質量研究究的基本思路路12脂肪乳注射液液（C14~24）－大大豆油、卵磷磷脂二、質量研究究的基本思路路原國家標準檢查項現標準檢查項pH值乳粒游離脂肪酸甘油細菌內毒素無菌pH值乳粒游離脂肪酸甘油細菌內毒素無菌過氧化值甲氧基苯胺值溶血磷脂13對比性質量研研究－－仿制制藥質量研究究的重要方法法前提；被仿制制藥的安全性性、有效性已已經得到驗證證，臨床應用用較為廣泛目的：判斷仿仿制藥與被仿仿制藥的質量量一致性，強強調其核心是是“對比研究究”而非“對對比檢驗”二、質量研究究的基本思路路14意義－橋接上述藥藥物安全有效效性的物質基基礎－獲取上市產產品質量信息息的重要途徑徑－提供質量控控制研究的向向導－驗證處方工工藝合理性及及分析方法可可行性的重要要手段內容－被仿制藥物物的選擇－對比項目的的確立－分析方法的的選擇－對比結果的的分析二、質量研究究的基本思路路15被仿制藥的選選擇二、、質質量量研研究究的的基基本本思思路路首選選原原研研廠廠產產品品其次次選選擇擇在在上上市市前前已已作作過過系系統(tǒng)統(tǒng)的的藥藥學學、、藥藥理理毒毒理理、、臨臨床床實實驗驗的的產產品品再次次通通過過對對不不同同廠廠家家生生產產的的同同品品種種進進行行質質量量對對比比，，優(yōu)優(yōu)選選質質量量較較好好的的產產品品應選選用用具具有有可可比比性性的的被被仿仿制制藥藥，，如如樣樣品品的的留留樣樣時時間間一一致致16對比比項項目目的的確確立立：：參考考標標準準要要素素，，設設置置常常規(guī)規(guī)研研究究項項目目根據據品品種種的的具具體體特特點點，，設設置置針針對對性性的的研研究究項項目目如：：氨氨芐芐賴賴氨氨酸酸滴滴眼眼液液－－滲滲透透壓壓比比檢檢查查（（CP2005））分析析方方法法的的選選擇擇：：通常常采采用用現現行行版版藥藥典典收收載載的的方方法法由于于合合成成工工藝藝或或處處方方工工藝藝的的各各不不相相同同，，質質量量標標準準也也可可能能不不完完全全一一致致，，需需根根據據仿仿制制藥藥和和被被仿仿制制藥藥的的特特點點，，確確定定合合理理的的分分析析方方法法。。二、、質質量量研研究究的的基基本本思思路路17對比比結結果果的的分分析析結合合合合成成工工藝藝或或者者處處方方工工藝藝等等特特點點，，合合理理分分析析對對比比研研究究結結果果例如如：：熔熔點點差差異異－－晶晶型型問問題題－－純純度度問問題題分析析：：工工藝藝＆＆結結晶晶水水/溶溶劑劑＆＆雜雜質質…………二、、質質量量研研究究的的基基本本思思路路18能夠夠獲獲得得國國家家標標準準和和/或或上上市市產產品品：：參參考考國國家家標標準準和和/或或上上市市產產品品的的信信息息進進行行研研究究；；不能能夠夠獲獲得得國國家家標標準準或或上上市市產產品品，，或或已已上上市市產產品品的的上上市市基基礎礎比比較較薄薄弱弱：：探探索索性性質質量量研研究究————仿仿制制藥藥與與新新藥藥是是一一致致的的，，應應按按照照西西藥藥的的技技術術要要求求進進行行規(guī)規(guī)范范地地研研究究二、、質質量量研研究究的的基基本本思思路路19三、、質質量量研研究究的的基基本本內內容容新藥藥：：掌掌握握信信息息有有限限，，需需要要通通過過研研究究確確定定項項目目、、方方法法和和限限度度仿制制藥藥：：在在參參考考國國家家標標準準的的基基礎礎三三，，結結合合產產品品的的特特點點進進行行1、、原原料料藥藥的的質質量量研研究究2、、制制劑劑的的質質量量研研究究201、、原原料料藥藥的的質質量量研研究究總體體原原則則：：基基于于原原料料藥藥的的結結構構特特征征、、理理化化性性質質、、制制劑劑要要求求及及臨臨床床應應用用，，結結合合具具體體的的制制備備工工藝藝進進行行基本本內內容容：：研研究究項項目目的的確確立立分析析方方法法的的選選擇擇與與驗驗證證研究究項項目目：：靈靈敏敏、、準準確確地地反反映映產產品品的的質質量量變變化化性狀狀與與基基本本的的理理化化常常數數鑒別別檢查查含量量測測定定三、、質質量量研研究究的的基基本本內內容容211、、原原料料藥藥的的質質量量研研究究研究究項項目目：：在在分分析析國國家家標標準準全全面面性性的的基基礎礎上上，，考考慮慮原原料料藥藥具具體體特特點點，，確確定定針針對對性性的的質質量量研研究究項項目目，，揭揭示示產產品品的的質質量量情情況況。。小分分子子化化合合物物＆＆高高分分子子化化合合物物（（多多肽肽、、多多糖糖））化學學合合成成＆＆天天然然來來源源（（微微生生物物發(fā)發(fā)酵酵、、動動植植物物提提取?。┲苿﹦┑牡慕o給藥藥途途徑徑（（口口服服、、注注射射、、外外用用））手心心中中心心、、順順反反異異構構、、差差項項異異構構………三、、質質量量研研究究的的基基本本內內容容221、、原原料料藥藥質質量量研研究究研究究項項目目：：對對比比國國內內外外同同品品種種的的質質量量標標準準，，避避免免研研究究項項目目的的缺缺漏漏原發(fā)發(fā)廠廠產產品品質質量量標標準準國際際通通用用藥藥典典標標準準………三、、質質量量研研究究的的基基本本內內容容231、、原原料料藥藥質質量量研研究究研究究項項目目：：密密切切聯聯系系制制備備工工藝藝，，確確定定針針對對性性研研究究項項目目eg：：無極極雜質質—反反應試試劑、、配位位體、、催化化劑、、助濾濾劑、、活性性炭等等檢查項項：硫硫酸鹽鹽、氯氯化物物、熾熾灼殘殘渣、、重金金屬、、砷鹽鹽等三、質質量研研究的的基本本內容容241、原原料藥藥質量量研究究研究項項目：：關注注檢測測項目目的互互補性性、原原料藥藥與主主機的的關聯聯性等等溶液顏顏色＆＆有關關物質質工藝雜雜質＆＆降解解產物物對應異異構體體＆有有關物物質多肽類類藥物物的含含量＆＆比活活度……三、質質量研研究的的基本本內容容251、原原料藥藥質量量研究究溶液顏顏色＆＆有關關物質質非洛地地平等等二氫氫吡啶啶類鈣鈣拮抗抗劑遇遇光易易分解解、沙沙丁胺胺醇等等含酚酚羥基基結構構的藥藥物在在空氣氣中易易氧化化，結結果導導致藥藥品的的顏色色變深深，需需進行行溶液液顏色色檢查查，與與有關關物質質檢查查共同同控制制質量量。三、質質量研研究的的基本本內容容261、原原料藥藥質量量研究究分析方方法的的選擇擇與驗驗證在分析析國家家標準準方法法的適適用性性、先先進性性的基基礎上上，方方法學學研究究側重重于驗驗證國國家標標準中中的檢檢測方方法和和條件件是否否適用用于在在研產產品，，若研研究的的結果果提示示方法法適用用，則則可沿沿用國國家標標準中中的方方法；；若需需要建建立新新的檢檢測方方法，，則應應證明明新方方法更更適用用基本理理化性性質：：國家標標準中中已經經明確確規(guī)定定，如如性狀狀、溶溶解性性、熔熔點、、比旋旋度、、吸收收系數數等，，研究究在研研品種種是否否與之之相符符，如如不相相符，，需分分析原原因。。質量原原因＆＆工藝藝原因因三、質質量研研究的的基本本內容容271、原原料藥藥質量量研究究鑒別三、質質量研研究的的基本本內容容用途表象色譜法結構相似化合物、同系物等的區(qū)分TLC(色譜行為、半點顏色)HPLC（色譜行為）化學法特定官能團或特定化合物的特性反應產生顏色、熒光、沉淀、氣體等現象光譜法IR用于組分單一、結構明確的有機原料藥反映較多的結構信息UV含有能吸收的紫外光的基團而顯示特征吸收光譜反映的結構信息較少，盡量不用單一吸收峰作鑒別依據281、原原料藥藥質量量研究究鑒別關注不不同原原理的的方法法相結結合以以起到到互補補作用用一般情情況下下，化化學法法（或或光譜譜法））+鹽鹽基或或酸根根鑒別別理想的的鑒別別試驗驗應能能很好好地區(qū)區(qū)分可可能存存在的的結構構相似似的化化合物物三、質質量研研究的的基本本內容容291、原原料藥藥質量量研究究檢查：：通常常應考考慮安安全性性、有有效性性和純純度三三個方方面的的內容容，重點驗驗證方方法的的專屬屬性、、靈敏敏度、、準確確性粒度分分布：：光散散射法法，用用于制制備固固體或或混懸懸制劑劑的原原料藥藥多晶型：熔熔點、IR法、粉末末X-射線線衍射、熱熱分析等，，同質異晶晶，有效晶晶型三、質量研研究的基本本內容30原料藥粒度度考察制劑是否為為固體或含含有不溶性性原料藥的的液體制劑劑對液體制劑劑，其原料料藥的粒度度認可標準準不做要求求否是1、粒度大大小是否為為影響溶出出度、溶解解度或生物物利用度的的關鍵因素素？2、粒度大大小是否為為影響制劑劑工藝的關關鍵因素？？3、粒度大大小是否為為影響制劑劑穩(wěn)定性的的關鍵因素素？4、粒度大大小是否為為影響制劑劑含量均勻勻度的關鍵鍵因素？5、粒度大大小是否為為影響制劑劑產品外觀觀的關鍵因因素？不必制定認認可標準如果均不影影響如果任一條條會影響制定認可標標準311、原料藥藥質量研究究有關物質（（工藝雜質質。降解產產物）：化化學法、光光譜法、色色譜法等，，因藥物結結構及降解解產物的不不同采用不不同的檢測測方法雜質種類和和含量的對對比種類不一致致：按照ICH指導導原則，對對性雜質進進行研究種類一致、、含量不一一致：優(yōu)化化工藝，降降低雜質含含量有關物質（（HPLC）中需考考慮不同波波長、不同同檢測原來來方法的對對比，一針針對不同特特征的雜質質三、質量研研究的基本本內容321、原料藥藥質量研究究殘留溶劑（（GC法））：在制備備過程中使使用/生成成的有機溶溶劑有機殘留溶溶劑與制備備工藝密切切相關需結合其制制劑的臨床床應用來考考慮如何對對可能的殘殘留溶劑進進行研究。。關注：制備備過程中形形成的溶劑劑化物制備過程中中生成的有有機溶劑。。如甲醇鈉鈉-甲醇所用溶劑中中含有其他他溶劑。如如甲苯-痕痕量苯三、質量研研究的基本本內容331、原料藥藥質量研究究異構體單一光學活活性手性藥藥物中的對對映異構體體兩個對映異異構體組合合物的兩對對映體比例例幾何異構中中的順反異異構芳香體系中中的位置異異構體三、質量研研究的基本本內容341、原料藥藥質量研究究含量測定：：在有關物質質采用專屬屬性較好的的HPLC法嚴格控控制的前提提下，則含含量測定方方法可側重重于方法的的準確性，，一般可首首選容量分分析法。如：血管緊緊張素轉移移酶抑制劑劑卡托普利利（CP2005））卡托普利二二硫化物檢檢查：HPLC法卡托普利含含量測定：：容量法三、質量研研究的基本本內容351、原料藥藥質量研究究驗證項目：：－鑒別－雜質檢查查（限度試試驗、定量量試驗）－含量測定定（定量測測定）－其他特定定項目驗證內容：：方法的專專屬性、線線性、范圍圍、準確性性、精密度度、檢測限限、定量限限、耐用性性、系統(tǒng)實實用性等三、質量研研究的基本本內容362、制劑的的質量研究究總體原則：：－在原料藥藥質量研究究的基礎上上，結合劑劑型特點、、制劑的處處方工藝、、以及臨床床使用方法法確定基本內容：：－研究項目目的確立－分析方法法的選擇與與驗證三、質量研研究的基本本內容372、制劑的的質量研究究性狀：－在國家標標準的基礎礎上，根據據處方工藝藝特定和產產品的實際際狀況描述述，外觀、、色澤等。。鑒別：與原原料藥相同同，注意輔輔料的干擾擾檢查：－通常應考考慮安全性性、有效性性、純度和和均一性等等方面的內內容，重點點驗證方法法的專屬性性、靈敏度度、準確性性、輔料干干擾等。三、質量研研究的基本本內容382、制劑的的質量研究究粒度大小/分布：－顯微鏡法法、篩分法法、光散射射法，難溶溶性藥物或或吸入制劑劑，如前列列地爾注射射液。晶型：－固體制劑劑或含有不不溶性原料料藥的液體體制劑，測測定制劑中中多晶型的的變化，在在技術上通通常比較困困難，一般般可用替代代方法（如如：溶出度度）來監(jiān)測測產品的性性能。溶出度：片片劑、膠囊囊劑、顆粒粒劑等口服服固體制劑劑釋放度：緩緩釋制劑、、腸溶制劑劑、透皮貼貼劑等★比較仿制藥藥與被仿制制藥在多種種介質中的的溶出曲線線/釋放曲曲線，如存存在差異，，需重新對對仿制藥的的處方工藝藝進行研究究三、質量研研究的基本本內容392、制劑的的質量研究究有關物質（（降解產物物）：－通常采用用HPLC/TLC，關注輔輔料干擾驗驗證。含量均勻度度：－片劑、膠膠囊、粉針針劑、膜劑劑等單劑量量用藥、主主要10mg以下、、或輔料過過多（主要要5％以下下）、或制制備工藝中中難以混勻勻者。熱原/細細菌內毒毒素：注注射劑－熱原主主要源于于革蘭氏氏陽性菌菌細菌內內毒素，，不具內內毒素結結構的熱熱原少，，充分試試驗驗證證后，可可用細菌菌內毒素素替代。。其它：無無菌、異異常毒性性、降壓壓物質、、過敏試試驗、微微生物限限度檢查查等三、質量量研究的的基本內內容402、制劑劑的質量量研究其它：－靜脈注注射劑處處方中加加有抗氧氧劑、抑抑菌劑、、穩(wěn)定劑劑、增溶溶劑等，，眼用制制劑處方方中加有有防腐劑劑等，應應視具體體情況進進行定量量研究。。含量測定定：－考慮輔輔料等的的干擾，，首選HPLC法，一一般不選選用容量量法。三、質量量研究的的基本內內容41四、質量量標準的的建立1、質量量標準的的重要性性2、質量量標準的的基本原原則3、質量量標準的的基本內內容421、質量量標準的的重要性性藥物的質質量控制制：－－過程程控制（（GMP、SOP）－－終點點控制（（質量標標準）質量穩(wěn)定定可靠－－－臨床床安全、、有效－－質量量源于設設計，過過程決定定質量，，檢驗揭揭示品質質。四、質量量標準的的建立432、質量量標準的的基本原原則基本原則則：－－不低低于已有有的國家家藥品標標準。－－執(zhí)行行國家標標準；國國家標準準適用于于在研產產品，且且國家標標準可以以有效控控制產品品質量。。－－執(zhí)行行注冊標標準：國國家標準準不適用用于在研研產品，，或國家家標準不不能夠有有效控制制產品的的質量。。關注擬定定的注冊冊標準的的項目設設置的全全面性，，方法建建立的先先進性，，限度確確定的合合理性。。四、質量量標準的的建立443、質量量標準的的基本內內容項目設置置的全面面性：－－在充充分的質質控研究究基礎上上，根據據不同藥藥物的特特征確定定，以達達到控制制產品質質量的目目的。－－需要要以能否否有效的的控制產產品質量量作為標標準，而而不能以以國家標標準是否否設立作作為標準準。－－針對對產品自自身特定定的需要要，如：：口服固固體制劑劑的溶出出度/釋釋放度檢檢查供無無菌分裝裝制劑原原料藥的的無菌檢檢查等四、質量量標準的的建立453、質量量標準的的基本內內容方法建立立的先進進性：－－通過過方法學學研究考考察國家家標準中中的方法法是否適適用于在在研產品品，自行行建立的的檢測方方法是否否合理可可行。－－有關關物質：：TLC→HPLC法法，分離離度－－溶出出度/釋釋放度：：檢測方方法和條條件的合合理性限度確定定的合理理性－－通過過研究考考察國家家標準中中的限度度是否適適用于在在研產品品，自行行建立的的限度是是否合理理可行。。主要依據據：安全全性生產工藝藝分析方法法數據的積積累四、質量量標準的的建立463、質量量標準的的基本內內容注冊標準準與國家家標準比比較：項目設置置－－可以以增加或或者減少少檢測項項目檢測方法法－－新新建方法法較國家家標準中中收載的的方法在在檢測專專屬性、、靈敏度度、準確確度等方方面有明明顯提高高時，可可采用新新建的檢檢測方法法；新建建方法較較國家標