細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀及對(duì)策-談抗菌藥物使用、策略性換藥與細(xì)菌耐藥

細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀及對(duì)策

——談抗菌藥物使用、策略性換藥

與細(xì)菌耐藥西京醫(yī)院呼吸內(nèi)科吳昌歸一、革蘭陽(yáng)性菌耐藥現(xiàn)狀同一時(shí)期不同地區(qū)MRSA的發(fā)生率％2005年，中國(guó)SGPR監(jiān)測(cè)北京醫(yī)院2003年數(shù)據(jù)(表明不同病區(qū)MRSA發(fā)生率不同）2003年內(nèi)科病房分離的金葡菌的耐藥性2003年外科病房金葡菌的耐藥率2003年ICU金葡菌的耐藥率%2001-200226家醫(yī)院數(shù)據(jù)北京地區(qū)：協(xié)和醫(yī)院、北京醫(yī)院、人民醫(yī)院、同仁醫(yī)院。天津地區(qū)：天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院。上海地區(qū)：瑞金醫(yī)院。福建地區(qū)：協(xié)和醫(yī)院。湖北地區(qū)：15家醫(yī)院。廣東地區(qū)：南方醫(yī)院、廣東省人民醫(yī)院、中山醫(yī)院。深圳地區(qū)：深圳人民醫(yī)院1117耐甲氧西林金葡菌的耐藥性

1986株耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌的耐藥性2002年美國(guó)疾病控制中心（CDC）分別在7月和10月的CDC發(fā)病率與病死率周報(bào)上報(bào)道在密歇根洲和賓夕法尼亞洲各發(fā)現(xiàn)一例感染患者分離到耐萬(wàn)古霉素葡萄球菌（VRSA）。此后引起世界各國(guó)的高度關(guān)注。國(guó)內(nèi)多中心耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果提示中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究組李家泰教授主持由13家醫(yī)院組成：

1998-2003年度監(jiān)測(cè)尚未發(fā)現(xiàn)VRSA、VISA

全國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)衛(wèi)生部醫(yī)政司

57家三級(jí)甲等醫(yī)院金少鴻教授

1997-2003年監(jiān)測(cè)也尚未發(fā)現(xiàn)VRSA、VISA腸球菌對(duì)常用抗生素的敏感率%喹諾酮類對(duì)腸球菌的敏感性%耐青霉素肺炎鏈球菌（PRP）匈牙利：58%（55.2%高耐株)韓國(guó)：

70%（25%為高耐株）西班牙：44%（25-35%高耐株）美國(guó)：21%（1%高耐株）中國(guó)：25.8%（10%高耐株)二、革蘭陰性菌耐藥現(xiàn)狀中國(guó)10家教學(xué)醫(yī)院大腸桿菌的耐藥性變遷%Susceptible20042003王輝，陳民鈞，倪語(yǔ)星等，中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2005年12月第28卷第12期，P1295-1303179株大腸桿菌（SEANIR,in2005)Drug %R %I %S MIC50 MIC90 Cefoxitin 17.3 14.5 68.2 8 64 Cefo/sulb 8.4 20.1 71.5 16 32

Pip/taz 2.8 3.4 93.9 2 16

Ceftriaxone 41.9 25.1 33 32 256

Cefotaxime 35.8 24 40.2 32 256 Ceftazidime 16.8 3.9 79.3 1 32 Cefepime 12.3 11.2 76.5 4 32 Imipenem 0 0 100 0.125 0.25 Meropenem 0 0 100 0.016 0.032

Ciprofloxacin 78.2 1.1 20.7 32 64 Levo 71.5 7.8 20.7 16 32 Gati 63.7 11.2 25.1 8 32 Amikacin 13.4 0 86.6 2 G256

%Susceptible20042003中國(guó)10家教學(xué)醫(yī)院克雷伯菌的耐藥性變遷王輝，陳民鈞，倪語(yǔ)星等，中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2005年12月第28卷第12期，P1295-1303155株克雷伯菌（SEANIR,in2005)

Drug %R %I %S MIC50 MIC90 Cefoxitin 20 4.5 75.5 4 256 Cefo/sulb 21.9 14.2 63.9 8 64 Pip/taz 12.3 3.9 83.9 4 128 Ceftriaxone 33.5 14.2 52.3 8 128 Cefotaxime 20.6 19.4 60 0.5 128 Ceftazidime 25.2 3.9 71 1 G256 Cefepime 9 13.5 77.4 1 16 Imipenem 0 0 100 0.125 0.25 Meropenem 0 0 100 0.016 0.064 Ciprofloxacin 40.6 3.9 55.5 0.5 64 Levo 38.1 3.2 58.7 0.5 64 Gati 37.4 3.9 58.7 0.5 64

Amikacin 25.2 0 74.8 2 G256

1994-2002間2149株綠膿桿菌的耐藥趨勢(shì)2003年綠膿桿菌的敏感性（NPRS，N=458）S%鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感性（CMSSdata)20042003S%王輝，陳民鈞，倪語(yǔ)星等，中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2005年12月第28卷第12期，P1295-1303341株鮑曼不動(dòng)桿菌（15hospitalsin2005)Drug %R %I %S MIC50 MIC90 Cefo/sulb 13.3 35.7 51 16 64 Pip/Taz 41.9 16.6 41.5 64 256 Ceftazidime 60.6 7.5 32 128 >256 Cefepime 53.1 13.3 33.6 32 256 Imipenem 24.5 3.3 72.2 1 32 Meropenem 24.1 7.5 68.5 1 32 Ciprofloxacin 61 2.5 36.5 32 64 Levo 45.6 13.3 41.1 4 16 Gati 47.3 12.4 40.2 4 16 Amikacin 56 0.8 43.2 128 >256 三、抗菌藥物的使用與耐藥的產(chǎn)生抗菌藥物的使用與耐藥菌株的產(chǎn)生MRSAVRE產(chǎn)ESBLs菌株MDR銅綠假單胞菌MDR不動(dòng)桿菌難辨梭狀芽孢桿菌四代頭孢菌素(頭孢吡肟)碳青霉烯類(亞胺培南/美羅培南)三代頭孢菌素喹諾酮極少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道哌拉/他唑巴坦的使用與上述耐藥菌株的發(fā)生相關(guān)參考文獻(xiàn)見(jiàn)后抗生素附加損害相關(guān)文獻(xiàn)三代頭孢和MRSAWashioM,PublicHealth.1997May;111(3):187-90.三代頭孢和ESBLAsensioA,etal.ClinInfectDis.2000Jan;30(1):55-60.三代頭孢和CDADZadikPM,MooreAP.JHospInfect.1998Jul;39(3):189-93.四帶頭孢和VREKM.Empey,etal.Pharmacotherapy2002,22(1):81-87.奎諾酮和ESBLJesu′s

Rodríguez-Ban?o,etal.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,Mar.2004,p.1089–1094.碳?xì)涿赶┖蚆DR銅綠PhilippM.Lepperetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2002,p.2920–2925.碳?xì)涿赶┖蚆DR不動(dòng)LeeS,etal.AntimicrobialAgentsandChemother,2004,48:224-228三代頭孢菌素與MRSA的相關(guān)性一項(xiàng)病例-對(duì)照研究針對(duì)日本一家老年人醫(yī)院285住院患者進(jìn)行調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn):使用抗菌藥物較未用抗菌藥物患者的MRSA檢出率顯著增加(P<0.001);使用三代頭孢菌素的MRSA風(fēng)險(xiǎn)率為3.12;三代頭孢菌素以外的其他抗菌藥物的MRSA風(fēng)險(xiǎn)率為1.73研究證明:三代頭孢菌素的使用是MRSA危險(xiǎn)因素WashioM,PublicHealth.1997May;111(3):187-90.三代頭孢菌素與VRE的相關(guān)性作者出版時(shí)間病例組(n)對(duì)照組(n)患者類型ORP值DahmsRA,etal19983220外科病房/P=.05OstrowskyBE,etal199935255ICU6.0<0.0001LoebM,etal19992060綜合13.8=0.01病例——對(duì)照研究三代頭孢菌素是產(chǎn)生VRE的風(fēng)險(xiǎn)因素三代頭孢菌素與產(chǎn)ESBLs

菌株的相關(guān)性三代頭孢菌素的消費(fèi)量與產(chǎn)ESBLs菌株的相關(guān)性研究OR=17.8AsensioA,etal.ClinInfectDis.2000Jan;30(1):55-60.減少三代頭孢菌素用量,可顯著降低產(chǎn)ESBLs菌株的出現(xiàn)三代頭孢菌素

與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的相關(guān)性不同三代頭孢菌素的相關(guān)性排序:頭孢噻肟:RR=27.5,P<0.000001頭孢曲松:RR=15.1,P<0.00004頭孢他啶:RR=6.4,P<0.00008ZadikPM,MooreAP.JHospInfect.1998Jul;39(3):189-93.四代頭孢菌素與VRE的相關(guān)性一項(xiàng)抗菌藥物消費(fèi)量與耐藥趨勢(shì)的相關(guān)性研究抗菌藥物消費(fèi)量的變化:頭孢他啶:9600g→99g頭孢噻肟:6314g→732g頭孢吡肟:0g→5396g結(jié)果：VRE的檢出率:19%→26%結(jié)論：

VRE檢出率的增加與頭孢吡肟使用量增加相關(guān)KM.Empey,etal.Pharmacotherapy2002,22(1):81-87.

喹諾酮類與產(chǎn)ESBLs菌株的相關(guān)性一項(xiàng)病例-對(duì)照研究，分析產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的危險(xiǎn)因素結(jié)果：結(jié)論：

喹諾酮類的使用是導(dǎo)致菌株產(chǎn)生ESBLs的危險(xiǎn)因素抗菌藥物ESBLs+(n=49)ESBLs-(n=98)ORP值氟喹諾酮41512.80.001Jesu′s

Rodríguez-Ban?o,etal.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,Mar.2004,p.1089–1094.碳青霉烯類與MDR銅綠假單胞菌的相關(guān)性P值OR值OR的95%可信區(qū)間年齡（歲）0.3741.0100.98~1.05ICU/RCU0.560.6570.16~2.70COPD/支擴(kuò)0.1822.960.602~14.56APACHEII0.9771.0010.916~1.095機(jī)械通氣0.0108.191.65~40.7HAP0.7311.2920.3~5.56混合感染0.3062.0350.522~2.936氟喹喏酮0.1882.7490.61~12.4亞胺培南/美羅培南0.000144．89．16~219曹彬王輝朱元玨陳民鈞.中華呼吸結(jié)核雜志，2004年1月底27卷第1期，P31-35..CaoB,WangH,etal.JHospInfect,2004,209(2):碳青霉烯類與MDR綠膿的相關(guān)性亞胺培南的使用不僅與銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南耐藥顯著相關(guān)，同時(shí)與銅綠假單胞菌對(duì)哌拉/他唑巴坦和頭孢他啶的耐藥顯著相關(guān)PhilippM.Lepperetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2002,p.2920–2925.亞胺培南耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌的危險(xiǎn)因素LeeS,etal.AntimicrobialAgentsandChemother,2004,48:224-228

變量 OR 95%CI 年齡 1.03 1.01-1.05Timeatrisk 1.02 1.002-1.03入住ICU 21.54 10.73-43.23 亞胺培南使用 9.18 3.99-21.13三代頭孢的使用 2.11 1.13-3.95

耐藥是抗菌藥物選擇的結(jié)果！

抗菌藥物的治療

“Thereisnofreelunch”四、如何避免濫用抗菌藥物：

根據(jù)PK/PD選擇抗生素耐藥機(jī)制膜通透性下降結(jié)合部位發(fā)生改變產(chǎn)酶產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶AmpC酶ESBLs碳青霉烯酶主動(dòng)泵出機(jī)制生物被膜形成抗菌藥物－按殺菌活性分類時(shí)間依賴型抗生素濃度依賴型抗生素抗菌藥物－按殺菌活性分類第一大類：時(shí)間依賴殺菌作用持續(xù)后效應(yīng)-無(wú)或輕、中度b-內(nèi)酰胺類

(青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類)，克林和大環(huán)(紅、克、阿奇)、四環(huán)、鏈、萬(wàn)古在MIC4-5倍時(shí)殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴于接觸時(shí)間血藥濃度超過(guò)MIC時(shí)間（T>MIC)是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)PAE(post-antibioticeffect)：

PAE也稱抗生素作用后效應(yīng)：是指在體外經(jīng)短時(shí)間接觸藥物后細(xì)菌延遲再生長(zhǎng)的時(shí)間抗菌藥物－按殺菌活性分類第二大類：濃度依賴殺菌作用藥物持續(xù)后效應(yīng)氨基糖苷類和喹諾酮類，甲硝唑投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸，藥物濃度越高，殺菌率及殺菌范圍也越大24小時(shí)AUC（濃度時(shí)間曲線下面積）/MIC、峰濃度/MIC是療效相關(guān)的主要參數(shù)藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)

-時(shí)間依賴型的抗生素T>MIC：血藥濃度超過(guò)MIC的維持時(shí)間T>MIC%：血藥濃度超過(guò)MIC的維持時(shí)間與給藥間隔時(shí)間的比值，即T>MIC%=T>MIC給藥間隔T>MIC給藥間隔MIC90100806040200020406080100TimeaboveMIC(%)BacteriologicCure(%)藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)

-時(shí)間依賴型的抗生素100806040200020406080100TimeaboveMIC(%)Mortalityafter4daysoftherapy(%)藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)

-時(shí)間依賴型的抗生素關(guān)閉和縮小突變選擇窗現(xiàn)行以MIC為根據(jù)的抗菌治療立足于“消除感染”，為防止突變株出現(xiàn)和進(jìn)而被選擇形成耐藥菌群，在新喹諾酮類藥物以及在金葡菌、肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研究中提出“防突變濃度”（MutantPreventionConcentration；MPC）的新概念突變的發(fā)生頻率是10-7～10-8，按現(xiàn)行MIC測(cè)定方法，將接種菌量提高至1010，與抗生素共同孵育，不出現(xiàn)菌落生長(zhǎng)的濃度被稱為暫定MPC（ProvisionalMPC，MPCpr）。以MPCpr為上界，MIC為下界的濃度范圍稱為突變選擇窗（Matantselectionwindow）。關(guān)閉和縮小突變選擇窗（續(xù)）MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞MPC療效佳，無(wú)突變MSW療效可，易突變＜MIC無(wú)效，亦無(wú)突變Timepost-administration五、抗菌藥物的干預(yù)治療干預(yù)治療（策略性換藥）：是指改變傳統(tǒng)的臨床用藥習(xí)慣，限制某些高耐藥風(fēng)險(xiǎn)的藥物，應(yīng)用對(duì)耐藥菌株選擇性較低的抗菌藥物，達(dá)到既治療感染，又不造成耐藥菌的流行的目的。干預(yù)策略：減少三代頭孢菌素的使用，改用對(duì)耐藥菌株選擇性較低的抗菌藥物，能有效預(yù)防并減少ESBLs、MRSA和VRE的發(fā)生?！案深A(yù)”藥物的條件廣譜抗菌活性，能覆蓋院內(nèi)感染常見(jiàn)細(xì)菌對(duì)主要（被干預(yù)）耐藥細(xì)菌有效：如產(chǎn)ESBL菌、VRE等不應(yīng)選擇出其他耐藥菌（結(jié)構(gòu)、抗菌機(jī)制、耐藥誘導(dǎo)性等差異）可靠（已證實(shí)）的臨床療效和安全性臨床干預(yù)有效的證據(jù)符合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原則具體藥物：根據(jù)不同干預(yù)目的，選用不同藥物臨床干預(yù)研究（一）

減少M(fèi)RSA的產(chǎn)生方案：用哌拉/他唑巴坦替換頭孢菌素顯著減少頭孢菌素、克林霉素和和萬(wàn)古霉素的用量，增加哌拉/他唑巴坦和氨芐西林/舒巴坦的用量結(jié)果：MRSA的檢出率顯著降低（21.9±8.1至17.2±7.2例/1,000患者;P=0.03)結(jié)論：減少頭孢菌素的用量，增加β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(哌拉/他唑巴坦)可減少M(fèi)RSA的產(chǎn)生LandmanD,etal..ClinInfectDis.1999May;28(5):1062-6.臨床干預(yù)研究（二）

減少VRE定植和感染方案——減少頭孢他啶用量,增加哌拉/他唑巴坦用量哌拉/他唑巴坦替換三代頭孢菌素,可降低VRE的檢出率BradleySJ,etal.JAntimicrob

Chemother.1999Feb;43(2):261-6.減少VRE的抗菌藥物的干預(yù)研究HarbarthS,etal.AntimicrobialAgentsandChemother,2002,46:1619-1628年作者干預(yù)VRE率1995Lam限制口服萬(wàn)古霉素減少1995Morris限制萬(wàn)古，不限制頭孢無(wú)顯著變化1996Quale限制萬(wàn)古、克林和廣譜頭孢降低定植和感染1999Bradley限制頭孢他啶，增加PIP/TZB用量顯著降低1999Smith限制頭孢他啶，增加PIP/TZB用量VRE發(fā)生率降低2000May限制頭孢他啶，增加PIP/TZB用量清除所有VRE的感染2000Nourse限制頭孢和糖肽類減少VRE定殖和降低的感染和傳播臨床干預(yù)研究（三）

減少ESBL

巴塞羅那某醫(yī)院的抗菌藥物干預(yù)研究

哌拉/他唑巴坦替換三代頭孢和亞胺培南,可降低ESBLs菌株檢出率Pena,etal.AntimocrobAgentsChemother1998;42:53-8注：93年9月減少三代頭孢菌素使用增加亞胺培南的使用

94年1月哌拉西林/他唑巴坦加入干預(yù)，與亞胺培南同時(shí)使用

94年5月開(kāi)始增加哌拉西林/他唑巴坦用量，同時(shí)減少亞胺培南和三代頭孢菌素使用后，ESBLs發(fā)生率才開(kāi)始明顯下降臨床干預(yù)研究（四）

減少難辨梭狀芽孢桿菌的定植和感染

P=0.001P=0.006CDSettleetal,AlimentPharmacol&Therap12:1217,1998.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染性疾病科；2004年6月1日－2005年3月4日入院24hr內(nèi)即采取第一份直腸拭子；住院超過(guò)1周，每5天1次；離開(kāi)病房前48hr內(nèi)1次；醫(yī)院獲得性產(chǎn)ESBLs細(xì)菌：住院48小時(shí)后直腸拭子分離到ESBLs陽(yáng)性細(xì)菌研究終點(diǎn)：比較第I階段和第IIb階段產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的獲得率替換前階段（I階段）環(huán)境轉(zhuǎn)換階段（IIa階段）3個(gè)月3個(gè)月3個(gè)月替換效果階段（IIb階段）可評(píng)價(jià)人群集1(ES1):至少進(jìn)行過(guò)2次直腸拭子檢查的患者可評(píng)價(jià)人群集2(ES2):至少進(jìn)行過(guò)2次直腸拭子檢查且在篩查期間或住院期間至少有一次未檢出ESBL的患者

常規(guī)方案直腸拭子Pip/taz替換不取直腸拭子Pip/taz替換直腸拭子國(guó)內(nèi)的臨床干預(yù)研究哌拉/他唑替換三代頭孢，減少產(chǎn)ESBLs大腸桿菌定植

本研究中使用的三代頭孢菌素主要是

－頭孢哌酮/舒巴坦第I階段的1532.00g減少到第

II階段的492.00g

即減少了67.89％－頭孢他啶、頭孢曲松等減少了100％但其絕對(duì)應(yīng)用量很少

派拉西林/他坐巴坦（特治星）替換三代頭孢菌素減少腸道產(chǎn)ESBLs大腸桿菌定植

變量統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)第I階段第IIb階段p值比值比ES1人群N1001050.02040.409陽(yáng)性

24(24%)

12(11%)

ES2人群

N861020.01710.400

陽(yáng)性

21(24%)12(12%)

產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌獲得率產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯桿菌獲得率變量統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)第I階段第IIb階段p值比值比ES1人群N1001050.65390.706陽(yáng)性

4(4%)