第八章抗生素

第八章

抗生素

Antibiotics1Whatareantibiotics?Anysubstanceproducedbyamicroorganismwhichharmsorkillsanothermicroorganism.2

Antibioticscanbeusedto?治療細(xì)菌感染性疾病

?腫瘤的化學(xué)治療

?免疫抑制和刺激植物生長(zhǎng)

抗生素不僅用于醫(yī)療，而且還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面3AntibioticsandAntibacterials45Classification

?

β-內(nèi)酰胺抗生素?

四環(huán)素類抗生素?

氨基糖甙類抗生素?

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素?氯霉素類抗生素6TheActionMechanismofAntibiotics7AntibioticResistance?使抗生素分解或失去活性?使靶點(diǎn)發(fā)生改變?細(xì)胞特性的改變?細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗菌素泵出細(xì)胞8第一節(jié)

β-內(nèi)酰胺抗生素

β-LactamAntibiotics9β-內(nèi)酰胺環(huán)的作用?

發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)

β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔?，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)

?

分子張力比較大使化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活10StructureCharacters2位羧基β內(nèi)酰胺環(huán)α位酰氨基并合雜環(huán)11Stereochemistry?稠合環(huán)不共平面沿著C-5和N-1（或C-6和N-1）軸折疊

?青霉素類2S、5R、6R?頭孢菌素類6R、7R12?青霉素類(Penicillins)?

頭孢菌素類(Cephalosporins)?

非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑Classification碳青霉烯青霉烯

氧青霉烷單環(huán)的β-內(nèi)酰胺

13一、青霉素類

(Penicillins)?天然的Penicillins至少有五種,只有兩種用于臨床

青霉素G

青霉素V14青霉素鈉

Benzylpenicillin

?芐青霉素，青霉素G（PenicillinG）

盤尼西林?(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽?Monosodium(2S,5R,6R)-3,3-Dimethyl-7-oxo-6-(2-phenylacetyl)amino-4-thia-1-azobicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid15StructureCharacters?

由β-內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及?；鶄?cè)鏈構(gòu)成?

二個(gè)環(huán)的張力都比較大

?

由Cys、Val（纈氨酸）及側(cè)鏈構(gòu)成16Discovery19291718細(xì)心與協(xié)作精神的勝利?青霉素的發(fā)現(xiàn)始于一個(gè)現(xiàn)象的意外觀察，而我唯一的功勞僅是沒有忽視觀察。

A.Fleming19細(xì)心與協(xié)作精神的勝利?化學(xué)家和經(jīng)過生物學(xué)訓(xùn)練或具有生物學(xué)知識(shí)的行家之間的合作是非常關(guān)鍵之處，這也是在此之前對(duì)大批已知抑制劑的研究成果甚少的原因之所在。

H.W

Florey20Stability

強(qiáng)酸性條件21Stability

弱酸性條件22Stability堿性條件或酶23Stability胺和醇的影響24細(xì)胞壁的生物合成ActionMechanism25ActionMechanism26ActionMechanism?青霉素和粘肽的末端結(jié)構(gòu)類似?取代粘肽的D-Ala-D-Ala，競(jìng)爭(zhēng)性地和酶活性中心以共價(jià)鍵結(jié)合?構(gòu)成不可逆的抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶不能進(jìn)行轉(zhuǎn)肽反應(yīng)阻礙細(xì)胞壁的形成?導(dǎo)致細(xì)菌死亡(溶菌)

27ClinicalUse?

用于G+引起的全身或嚴(yán)重的局部感染

如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等?

與丙磺舒合用降低Benzylpenicillin的排泄速度

?

制成難溶性鹽，維持血中有效濃度有較長(zhǎng)的時(shí)間普魯卡因青霉素28ShortcomingsofPenicillin對(duì)酸不穩(wěn)定只能注射給藥，不能口服

抗菌譜比較狹窄對(duì)G+效果比對(duì)G-的效果好

耐藥性有嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)29?6-APA為半合成青霉素的原料SemisyntheticPenicillins30Semi-synthesis酰氯法酸酐法DCC法31阿莫西林

Amoxicillin

羥氨芐青霉素?(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸?

(2S,5R,6R)-3,3-Dimethyl-6-[(R)-(-)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azobicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacidtrihydrate32Stability聚合反應(yīng)(Polymerization)33Stability

34廣譜青霉素

BroadSpectrumPenicillins哌拉西林Piperacillin氨芐西林Ampicillin阿莫西林Amoxicillin35二、頭孢菌素類Cephalosporins

頭孢菌素C

CephalosporinC?

為頭孢菌屬（Cephalosporium）真菌產(chǎn)生的天然Cephalosporins36Stability?

Cephalosporins比Penicillins更穩(wěn)定“四元環(huán)駢六元環(huán)”的環(huán)張力較小C2，C3的雙鍵可與N-1的未共用電子對(duì)共軛37StructureCharacters38結(jié)構(gòu)改造的位置決定抗菌譜影響抗生素效力和藥物動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)影響抗菌效力影響對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性39半合成頭孢菌素的主要原料

40頭孢氨芐Cefalexin

先鋒霉素Ⅳ

?(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物甲酸一物?(6R,7R)-7-[(R)-2-amino-2-phenylacetylamino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azobicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylicacidmonohydrate41Semi-synthesis42

Synthesisof7-ADCA43Cephalosporins的構(gòu)效關(guān)系44主要學(xué)習(xí)的頭孢菌素類藥物CefaclorCefalotinCefadroxilCefoperazoneCefotaxime45克拉維酸鉀

ClavulanatePotassium棒酸三、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑?奧格門汀(Augmentin)為阿莫西林和克拉維酸(2:1)的復(fù)方制劑46舒巴坦鈉

不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑互聯(lián)體前藥-舒它西林47MutualProdrug?Amutualprodrugistheassociationinauniquemoleculeoftwo,usuallysynergistic,drugsattachedtoeachother,onedrugbeingthecarrierfortheotherandviceversa.48氨曲南

Aztreonam[2S-[2a,3b(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺酸基-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸49AntibacterialSpectrumandClinicalUse對(duì)需氧的G-有很強(qiáng)的活性,包括綠膿桿菌,對(duì)需氧的G+和厭氧菌作用較小。對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，能透過血腦屏障副反應(yīng)少。用于呼吸道感染、尿路感染、軟組織感染、敗血癥等。耐受性好，副作用發(fā)生機(jī)會(huì)少，未發(fā)生過敏性反應(yīng)50小結(jié)重點(diǎn)藥物

青霉素鈉、阿莫西林、哌拉西林克拉維酸鉀舒巴坦鈉

頭孢氨芐、頭孢克羅、頭孢羥氨芐、頭孢噻肟鈉、頭孢噻吩鈉6APA、7ACA、7ADCA結(jié)構(gòu)及用途

β-內(nèi)酰胺抗生素結(jié)構(gòu)特征和構(gòu)效關(guān)系

β-內(nèi)酰胺抗生素的作用機(jī)制

51第二節(jié)

四環(huán)素類抗生素

TetracyclineAntibiotics52

天然四環(huán)素類抗生素?由放線菌產(chǎn)生的一類抗生素1948年分離出金霉素，1950年分離出土霉素，1953年發(fā)現(xiàn)四環(huán)素?用于各種G+和G-菌引起的感染

746553PhysicalandChemicalProperty?

Acidityandbasicity:

二性化合物(Amphotericcompound)

?Stability酸性消除酸性異構(gòu)化-二甲氨基堿性異構(gòu)化-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)?

Reactionwithsomemetalion54Stability?在干燥條件下固體比較穩(wěn)定?遇日光變色?在酸性及堿性條件都不夠穩(wěn)定

55Eliminationundertheacidiccondition?在酸性條件下，C-6上的羥基和C-5a上氫發(fā)生消除反應(yīng)生成無活性橙黃色脫水物,反式構(gòu)型，酸性條件下有利于消除56Isomerization

undertheacidiccondition?差向異構(gòu)化(Epimerization)

某些陰離子的存在，可加速異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根離子57在堿性條件下，生成內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體58Reactionwithsomemetalion?

在近中性條件下能與多種金屬離子(Mg2+,Ca2+,Al3+)形成不溶性螯合物

?

此類藥物不能和含金屬離子的藥物及富含鈣鐵等金屬離子的食物，如牛奶等同服

59SideEffects?引起骨色素沉積在骨骼和牙齒上

對(duì)小兒和孕婦應(yīng)慎用或禁用?細(xì)菌對(duì)這類抗生素耐藥現(xiàn)象比較嚴(yán)重?毒副作用較多,脫水產(chǎn)物及差向異構(gòu)體可引起腎小管的吸收功能受損，產(chǎn)生煩渴、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低血鉀、高尿酸血癥和酸中毒。

?臨床應(yīng)用受到一定的限制60SemisyntheticTetracyclines多西環(huán)素Doxycycline（強(qiáng)力霉素)美他環(huán)素（甲烯土霉素）去除6-羥基增加5-羥基61主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點(diǎn)藥物四環(huán)素、多西環(huán)素四環(huán)素的穩(wěn)定性多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素)62第三節(jié)

氨基糖甙類抗生素

Aminoglycosideantibiotics(簡(jiǎn)介)63

氨基糖甙類天然抗生素鏈霉素Streptomycin、新霉素Neomycin慶大霉素Gentamycin、

卡那霉素Kanamycin

Characteristics：

?為水溶性堿性甙,具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)

?對(duì)革蘭氏陰性桿菌有強(qiáng)活性。

?本類抗生素對(duì)腎臟有毒性，損害第八對(duì)顱腦神經(jīng)，引起耳聾，由對(duì)兒童。64阿米卡星Amikacin(半合成)?對(duì)卡那霉素耐藥的綠濃桿菌、大腸桿菌和金葡菌有顯著作用?毒性較小，注射給藥65第四節(jié)

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素MacrolideAntibiotics(簡(jiǎn)介)66?天然抗生素：

紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素?半合成抗生素：

羅紅霉素、阿齊霉素67紅霉素

ErythromycinErythromycinA68StructureCharacters?內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)?通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性甙

紅霉內(nèi)酯去氧氨基糖紅霉糖69Stability?

在酸性條件下不穩(wěn)定,易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合

70抗菌譜

AntibacterialSpectrum?對(duì)G+

有很強(qiáng)的抗菌作用

?對(duì)G-百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效

而對(duì)大多數(shù)腸道G-桿菌則無活性71臨床應(yīng)用

ClinicalUse?耐青霉素的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物

72酯類前藥—琥乙紅霉素?將5位的氨基糖2″氧原子上制成各種酯的衍生物增加穩(wěn)定性和水溶性

7374泰利霉素Telith