藥學化療藥物第40章

第四十章

抗結核病藥及抗麻風病藥

AntituberculosisDrugsandAnti-leprosyDrugs1內(nèi)容提要

抗結核病藥第一線抗結核病藥第二線抗結核病藥新一代抗結核病藥抗結核藥的應用原那么抗麻風病藥氨苯砜其他藥物2TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1905"forhisinvestigationsanddiscoveriesinrelationtotuberculosis"Tuberculosis:AninfectiousdiseasecausedbyMycobacteriumtuberculosis〔TB〕TBgrowslowly,thusthediseaseoftenischronicandneedstreatmentforuptohalf~2years,especiallyifTBgetresistance.Tuberculosis3結核桿菌的特點分枝桿菌屬，抗酸染色陽性細菌胞壁含壁酸較其他細菌多對一般抗生素或抗菌藥不敏感4結核感染與危害2000年第四次全國結核病流病學調(diào)查：中國人口44.5%的感染，其中活動性肺結核：367/10萬、痰涂片陽性率：122/10萬，每年因結核致死總數(shù)達15萬。2021年11月第五次結核病調(diào)查展開：了解全國結核病的流行狀況和危害程度，評價?全國結核病防治規(guī)劃〔2001年~2021年〕?的執(zhí)行情況。5TherapyofTuberculosisTimeMethodcurerate~1930sRestandNutrition25%1930s~50sArtificialpneumothorax40%Streptomycin1950sIsoniazid1970sRifampin1980sIsoniazid+Rifampin90%6第一節(jié)抗結核病藥

第一線抗結核病藥異煙肼利福平乙胺丁醇鏈霉素吡嗪酰胺7第一節(jié)抗結核病藥

異煙肼Isoniazid(INH,Rimifon)抗菌作用對生長旺盛的活動期結核桿菌有強大的殺滅作用，是治療活動性結核的首選藥物。8INH作用機制

至今尚未完全說明，目前的幾種觀點：1.通過抑制結核桿菌脫氧核糖核酸〔DNA〕的合成發(fā)揮抗菌作用；2.通過抑制分枝菌酸的生物合成，阻止分枝菌酸前體物質長鏈脂肪酸的延伸，使結核桿菌細胞壁合成受阻而導致細菌死亡；3.異煙肼與對其敏感的分枝桿菌菌株中的一種酶結合，引起結核桿菌代謝紊亂而死亡。9對結核桿菌有高度選擇性，療效好可能作用機制：抑制分枝菌酸的合成對活動期的結核桿菌有殺菌作用，而對靜止期的結核桿菌僅有抑菌作用單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他一線藥聯(lián)用可克服這一缺點作用特點10體內(nèi)過程口服吸收快而完全，生物利用度高在體內(nèi)分布廣泛，滲透力強，可穿透進入干酪病灶中。大局部在肝臟乙?；x失活，少局部以原型經(jīng)腎代謝。代謝速度個體差異大11代謝類型與人群差異Rateofeliminationrapidslowt1/20.5~1.5h2~3hwhitepeople40%~50%50%~60%Chinese49.3%25.6%

慢代謝型易發(fā)生不良反響12血藥濃度的個體差異13臨床應用對各種類型的結核病患者均為首選藥物。對早期輕癥肺結核或預防用藥時可單獨使用；標準化療應按規(guī)定聯(lián)合使用其他抗結核病藥，以防止治療失敗或延緩耐藥性的產(chǎn)生；對粟粒性結核和結核性腦膜炎應加大劑量，延長療程，必要時注射給藥。14周圍神經(jīng)炎〔慢代謝性人群多發(fā)〕中樞神經(jīng)系統(tǒng)飲酒、癲癇及精神病人慎用。同服VitB6有預防作用嚴重肝損害多見于高齡患者過敏反響：皮疹、藥熱或白細胞減少等用藥期間偶有產(chǎn)生脈管炎及關節(jié)炎綜合征不良反響15藥物相互作用異煙肼為肝藥酶抑制劑，可使雙香豆素類抗凝血藥、苯妥英鈉及交感胺的代謝減慢，血藥濃度升高，合用時應調(diào)整劑量。服用時飲酒或與利福平合用均可增加對肝的毒性作用。與腎上腺皮質激素合用，血藥濃度降低。與肼屈嗪合用那么毒性增加。16利福平Rifampin(RFP)17【抗菌特點】廣譜抗生素對G+、G-、分枝桿菌、衣原體及病毒都有抗菌作用抑制敏感菌的DNA依賴性RNA多聚酶MIC:0.005~0.5mg/LMBC:4~16foldsofMIC18口服生物利用度高，血漿蛋白結合率高，穿透力較強。主要經(jīng)肝代謝，是肝微粒體酶誘導劑。體內(nèi)過程19結核病與其他一線藥合用麻風及其他敏感菌感染常見不良反響有：胃腸道反響肝毒性誘導肝藥酶臨床應用與不良反響20乙胺丁醇〔ethambutol〕選擇性抑制結核桿菌?？诜蘸?，分布廣泛，多數(shù)經(jīng)腎排泄常與其他一線藥聯(lián)用。不良反響較少，嚴重的為視神經(jīng)毒性，其發(fā)生與劑量、療程相關。21常用藥物比較異煙肼(IHN,H)利福平(RFP,R)乙胺丁醇(EMB,E)Tb廣譜:G±,Tb,衣原體Tb

抑制分枝菌酸合成抑制DDRA抑制細菌RNA和胞壁合成+++++±++++++++++肝；快/慢代謝型肝腎輕，多與高劑量長期應用有關輕發(fā)生率低誘導肝藥酶球后視神經(jīng)炎22吡嗪酰胺(PZA,Z)Pyrazinamide

鏈霉素(SM,S)Streptomycin

抗菌譜人型結核桿菌G+、G-、結核菌抗菌機制干擾細菌脫氫酶抑制蛋白合成抗菌作用殺滅細胞內(nèi)結核桿菌對細胞內(nèi)結核菌無效體內(nèi)過程吸收快，分布廣經(jīng)腎代謝口服無效腎代謝不良反應肝毒性；高尿酸血癥，關節(jié)癥狀多其他一線抗結核藥23第二線抗結核病藥對氨基水楊酸鈉乙硫異煙胺卡那霉素卷曲霉素環(huán)絲氨酸喹諾酮結核的初治免費！應防止形成耐藥菌株，需用自費藥物治療。24抗菌機制抗菌部位其他對氨水楊酸(PAS)抑制核酸合成胞外能延緩耐藥性的產(chǎn)生乙硫異煙酸抑制菌體蛋白合成內(nèi)/外不良反應多氨硫脲(TB1)抑制核酸合成外環(huán)絲氨酸(C3)抑制黏多糖合成內(nèi)/外無交叉耐藥性，神經(jīng)毒性大二線抗結核藥25結核菌的耐藥情況病人(533例)

耐藥率RFP33.9%INH38.46%SM21.01%結核桿菌(363株)

耐藥率多重耐藥(INH,RFP)73株(INH,RFP,SM)69株26新一代抗結核病藥

利福定利福噴汀司帕沙星耐多藥結核病〔MDR-TB〕是指至少同時耐異煙肼、利福平二種藥物的結核病。廣泛耐藥結核病〔XDR-TB〕是指結核病人不但對異煙肼、利福平耐藥，同時還對氟喹諾酮類以及氨基糖甙類注射液耐藥。27抗結核藥的應用原那么1.早期患者一旦確認為結核病后立即給藥治療。早期結核桿菌對藥敏感，易被抑制或殺滅；晚期療效不佳。2.聯(lián)合根據(jù)不同病情和抗結核藥的作用特點聯(lián)合兩種或兩種以上藥物以增強療效，并可防止嚴重的不良反響和延緩耐藥性的產(chǎn)生。3.適量用藥劑量要適當。藥量缺乏難以達有效濃度，劑量過大易產(chǎn)生嚴重不良反響。4.全程標準用藥不能隨意改變藥物劑量或改變藥品品種，否那么難以獲得成功的治療。28推薦的標準化治療方案2HRZS(E)/4HR6月治療方案復發(fā)后再治療方案中至少包含3種敏感藥物，強化治療需3個月，全程8～9個月耐藥菌的治療是結核病復治的難題，預后不好必須使用3種以上經(jīng)藥敏證實有效的抗結核藥29MDR結核病的治療耐多藥肺結核五聯(lián)化療方案：1個敏感的一線藥物：EMB/PZA/RFP/IHN1個注射劑：SM/阿米卡星/卷曲霉素/卡那霉素1個喹諾酮：氧氟沙星/環(huán)丙/司帕沙星盡可能多的二線藥物：乙硫異煙胺和環(huán)絲氨酸、對氨水楊酸其他藥物：如阿莫西林/克拉維酸/氯法齊明必須在完全督導下進行！30第二節(jié)抗麻風病藥〔antileproticdrugs〕主要包括氨苯砜、利福平和氯法齊明等。對全世界的麻風患者，WHO推薦的多藥聯(lián)用治療策略有明顯的療效，發(fā)病率降低90%，半數(shù)以上國家此病已經(jīng)滅絕。WHO推薦的方案，為氨苯砜100mg/d口服，利福平及氯法齊明每月一次分別為600mg與300mg間服，療程為2年。31大綱要求1．常用抗結核病藥〔1〕異煙肼、利福平、乙胺丁醇體內(nèi)過程特點、抗菌作用與機制、臨床應用、不良反響?！?〕鏈霉素、對氨基水揚酸、卡那霉素、吡嗪酰胺的藥理作用特點。2．藥物的應用原那么合理用藥原那么。3．抗麻風病藥氨苯砜的臨床應用及不良反響。32A型選擇題1．乙胺丁醇劑量引起的不良反響是A．視神經(jīng)炎B．外周神經(jīng)炎C．耳神經(jīng)損害D．中毒性腦病E．粒細胞減少癥2．抗結核桿菌作用強，能滲透入細胞內(nèi)、干酪樣病灶及淋巴結殺滅結核桿菌的藥物是A．鏈霉素B．利福平C．乙胺丁醇D．異煙肼E．對氨水揚酸答案答案333．可產(chǎn)生球后視神經(jīng)炎的抗結核藥是A．乙胺丁醇B．利福平C．鏈霉素D．異煙肼E．卡那霉素4．抗結核桿菌作用弱，但有延緩細菌產(chǎn)生耐藥性，常與其他抗結核藥合用的是A．異煙肼B．利福平C．鏈霉素D．PASE．慶大霉素答案答案345．異煙肼治療中引起末梢神經(jīng)炎時可選用A．維生素B6

B．維生素B1

C．維生素CD．維生素AE．維生素E6．各種類型的結核病首選藥是A．鏈霉素B．利福平C．異煙肼D．乙胺丁醇E．吡嗪酰胺答案答案357．有關異煙肼抗結核作用表達錯誤的選項是A．對結核菌有高度選擇性B．抗結核作用強大C．穿透力強，易進入細胞內(nèi)D．有殺菌作用E．結核菌不易產(chǎn)生耐藥性8．可作結核病預防應用的藥物是A．異煙肼B．利福平C．鏈霉素D．PASE．乙胺丁醇答案答案369．目前最常用的抗麻風病藥是A．苯丙砜B．氨苯砜C．醋氨苯砜D．利福平E．氯法齊明10．兼有抗結核病和抗麻風病的藥物是A．異煙肼B．氨苯砜C．利福平D．苯丙砜E．乙胺丁醇答案答案37A．利福平B．乙胺丁醇C．異煙肼D．卡那霉素E．對氨水揚酸11．需同服維生素B612．誘導肝微粒體酶，加速皮質激素和雌激素的代謝13．長期大量應用可致視神經(jīng)炎14．尿中析出結晶，損害腎臟，堿化尿液可減輕15．對第八對腦神經(jīng)損害嚴重答案答案38A．異煙肼B．乙胺丁醇C．利福平D．吡嗪酰胺E．對氨水揚酸16．服用期間眼淚呈桔紅色17．乙?；x個體差異大18．可引起視野縮小19．可能誘發(fā)痛風20．在避光條件下使用答案答案3921．第一線抗結核藥物有A．青霉素B．異煙肼C．利福平D．乙胺丁醇E．對氨基水楊酸鈉22．第二線抗結核藥物是A．卡那霉素B．環(huán)丙沙星C．氧氟沙星D．對氨基水楊酸E．乙硫異煙胺答案答案4023．抑制分枝菌酸用于結核病治療的藥物是A．利福平B．氨苯砜C．異煙肼D．鏈霉素E．乙胺丁醇24．異煙肼的不良反響有A．周圍神經(jīng)炎B．肝損害

C．白細胞減少D．過敏E．耳毒性答案答案4125．利福平用于治療A．結核病B．膽道感染C．麻風病D．結膜炎E．耐藥的金葡菌的感染答案42簡答題1.簡述異煙肼的主要特點。2.簡述利福平的臨床應用及不良反響。3.簡述抗結核藥用藥原那么及聯(lián)合應用的意義。43選擇題答案：1A6C7E8A9B10C2D3A4D5A11C16C17A18B19D20E12A13B