抗抑郁藥作用機制及其合理應(yīng)用

抗抑郁藥的作用機制及其合理應(yīng)用1整理課件2整理課件

抑郁癥是一種常見的情感障礙性精神疾病，其臨床表現(xiàn)為情緒低落悲觀，睡眠障礙等。嚴重者出現(xiàn)自殺沖動，是世界上最易致殘的疾病之一。3整理課件4整理課件

在我國抑郁癥發(fā)病率高，約為3%-5%，具有復(fù)發(fā)率高，致殘率高，致死率高的特點，被稱為“第一心里殺手”，嚴重影響患者生活質(zhì)量。5整理課件抑郁癥的治療主要為抗抑郁藥治療有醫(yī)學(xué)研究表明，在就醫(yī)的半數(shù)患者中，抑郁癥發(fā)作在6個月內(nèi)可以緩解，3/4的患者在兩年內(nèi)可達到臨床痊愈，90%的患者會對至少一種抗抑郁藥或合并治療干預(yù)有效；此外，抗抑郁藥的鞏固和維持治療能有效降低抑郁癥的復(fù)發(fā)率。6整理課件

抗抑郁藥應(yīng)用的廣泛性7整理課件

美國疾病控制與預(yù)防中心報告8整理課件

處方量與嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生9整理課件

因此，掌握抗抑郁藥臨床應(yīng)用的安全性與合理性，促進合理使用抗抑郁藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高臨床治療水平顯得尤為重要。10整理課件1抗抑郁的藥作用機制。2抗抑郁藥的分類、臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng)。3抗抑郁藥合理應(yīng)用注意事項。

目錄11整理課件1抗抑郁藥作用機制12整理課件尚未完全闡明1抗抑郁藥作用機制

研究認為，與遺傳、心里、神經(jīng)內(nèi)分泌等因素誘發(fā)中樞NA、5-HT、DA、Ach和神經(jīng)遞質(zhì)含量降低及其受體功能下降有關(guān)。目前13整理課件1.1單胺遞質(zhì)理論1.3受體后神經(jīng)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)理論1.2神經(jīng)遞質(zhì)受體理論抗抑郁藥作用機制假說14整理課件1.1單胺遞質(zhì)理論抗抑郁藥最早出現(xiàn)在20世紀50年代末期，早期對丙咪嗪抗抑郁作用機制研究表明，其病因可能患者腦內(nèi)NA的功能不足有關(guān)。單胺遞質(zhì)理論認為，抗抑郁藥主要通過阻斷突觸前膜對NA和5-HT的再攝取，增加突觸后膜受體部位的神經(jīng)遞質(zhì)（NTs)濃度而起效。15整理課件單胺遞質(zhì)理論的局限性無法解釋抗抑郁藥臨床效應(yīng)的滯后現(xiàn)象。有些抗抑郁藥并不抑制NTs，如米安色林。有些藥雖抑制NTs的再攝取，卻沒有抗抑郁作用，如可卡因。16整理課件1.2神經(jīng)遞質(zhì)受體理論研究表明大鼠長期服用抗抑郁藥后，大腦皮質(zhì)的AR、5-HTR、GABA、DAR和M-AchR的數(shù)量均發(fā)生改變，由于不同的胺類受體數(shù)量改變程度不一，故推測抗抑郁藥沒有統(tǒng)一的作用機制。長期服用抗抑郁藥能下調(diào)腦內(nèi)β-AR數(shù)量，但是不影響親和力，因而普遍認為TCAs下調(diào)β-AR可能是其主要作用機制，由此提出了神經(jīng)遞質(zhì)受體理論。17整理課件神經(jīng)遞質(zhì)受體的局限性有些抗抑郁藥長期服用并不下調(diào)β-AR和5-HTR，且不良反應(yīng)比TCAs小。如氟西汀、文拉法辛等。說明β-AR下調(diào)并不是產(chǎn)生抗抑郁作用的必要條件。18整理課件1.3受體后神經(jīng)細胞信號傳導(dǎo)理論隨著研究的深入，抗抑郁藥的作用模式已從受體水平轉(zhuǎn)向NA和5-HT受體偶聯(lián)的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥可能有多種作用靶標，不同的抗抑郁藥通過不同的靶標起作用，但在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)上是一致的，最終均通過細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起功能蛋白磷酸化、神經(jīng)營養(yǎng)因子合成增加，神經(jīng)生成增多、正常突出聯(lián)系的形成并調(diào)節(jié)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CHR）基因轉(zhuǎn)錄，逐漸改善抑郁患者的情緒。19整理課件1.3受體后神經(jīng)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)理論

研究也表明，影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的時間與抗抑郁藥產(chǎn)生臨床效應(yīng)的時間相一致，合理的解釋了抗抑郁藥臨床效應(yīng)滯后現(xiàn)象，從而彌補了單胺遞質(zhì)理論和受體理論的不足。20整理課件

單胺遞質(zhì)濃度的增加和受體的下調(diào)或上調(diào)只是抗抑郁藥作用的起始，是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基礎(chǔ)，最終將啟動轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)而產(chǎn)生相關(guān)效應(yīng)。

小結(jié)21整理課件

抗抑郁藥分類、臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng)22整理課件HCAsMAOIsSNRIsNaSSAs其他TCAs抗抑郁藥2抗抑郁藥的分類SSRIsNARIsSRIS中藥材23整理課件2.1三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）24整理課件TCAs：臨床應(yīng)用廣譜抗抑郁藥。適用于各種抑郁癥。療效肯定。（治療重癥抑郁癥比新型抗抑郁藥更為有效）25整理課件TCAs：常用藥物作用特點?丙咪嗪：具有振奮作用，適用于遲滯性抑郁，不宜用于激越性或焦慮性抑郁。?氯米帕明：對難治性抑郁癥、內(nèi)因性抑郁癥及強迫癥有獨特療效。?阿米替林：鎮(zhèn)靜作用較強，主要用于焦慮性或激動性抑郁癥。?多塞平：對多數(shù)伴焦慮和失眠的抑郁癥作用較好。26整理課件TCAs：

不良反應(yīng)

?TCAs治療指數(shù)狹小，在治療劑量的2-6倍即可產(chǎn)生嚴重毒性，其中最危險的心臟毒性，可導(dǎo)致QRS或QT間期延長，引發(fā)猝死。?阻斷H1受體：鎮(zhèn)靜、嗜睡、體重增加和低血壓等。?阻斷M受體：口干、視力模糊、便秘、尿潴留、記憶損害和竇性心動過速等。?阻斷α1受體：體位性低血壓、頭暈和反射性心動過速等。

27整理課件禁用?

粒細胞缺乏癥?嚴重心、肝、腎損害?青光眼?前列腺肥大?妊娠頭三個月慎用?癲癇患者?老年人?心肌梗塞TCAs：禁忌癥28整理課件TCAs：

撤藥綜合征?突然停藥發(fā)生率高（發(fā)生率16%~100%）。?高劑量發(fā)生率高。?癥狀常在1-2天內(nèi)出現(xiàn)。?一般輕微，持續(xù)時間短(＜7天)。?癥狀表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)或神經(jīng)精神方面，也可包括睡眠障礙。

〖這些癥狀很可能由膽堿能癥狀反跳所致〗29整理課件抗抑郁藥撤藥綜合征的風(fēng)險30整理課件卡馬西平、酒精、吸煙、口服避孕藥、苯妥因、苯巴比妥，誘導(dǎo)代謝酶降低TCAs的血藥濃度。西咪替丁、利他林、氯丙嗪、氟哌啶醇、甲狀腺素、雌激素、奎寧、α受體阻滯劑，SSRIs，抑制TCAs代謝血藥濃度升高。TCAs：藥物相互作用藥動學(xué)相互作用（細胞色素P450系統(tǒng)）31整理課件拮抗胍乙啶、可樂定抗高血壓作用。加重酒精、安眠藥等的中樞神經(jīng)抑制。與擬交感藥合用導(dǎo)致高血壓、癲癇發(fā)作。增強抗膽堿能藥、抗精神病藥的抗膽堿副作用。促進MAOIs的中樞神經(jīng)毒性作用。TCAs：藥物相互作用藥效學(xué)相互作用32整理課件2.2四環(huán)類抗抑郁藥（HCAs）33整理課件HCAs：臨床應(yīng)用?特點：?起效快?耐受性好

?副作用小?抗膽堿作用弱?心臟毒性小?適用于各種類型的抑郁癥。34整理課件HCAs：常用藥物作用特點?馬普替林：?選擇性抑制NA攝取，對5-HT攝取幾乎沒有影響。?有強抗組胺和弱抗膽堿作用，鎮(zhèn)靜作用強。?臨床用于各型抑郁癥，尤其適用于老年性抑郁患者。35整理課件HCAs：常用藥物作用特點?米安色林：

?不阻滯NA和5-HT受體，而是抑制突觸前膜α2受體，有鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，對伴抑郁的焦慮癥療效好。?可安全地用于老年人和心臟病人。?對抑郁性神經(jīng)癥也有較好療效。36整理課件HCAs：不良反應(yīng)不良反應(yīng)少而輕

?嗜睡頭昏便秘體重增加等。37整理課件異卡波阱苯乙肼不可逆非選擇2.3單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）38整理課件托洛沙酮嗎氯貝胺可逆選擇性2.3單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）39整理課件MAOIs：嗎氯貝胺劑量范圍：50-100mg/day臨床特點：

?對內(nèi)源性和外源性抑郁癥皆有明顯改善作用，對精神運動遲滯患者尤為適用。

?對用TCAs無效的抑郁患者、非典型性抑郁和伴焦慮的老年患者也有療效。

?起效快，能改善睡眠質(zhì)量。40整理課件MAOIs：嗎氯貝胺不良反應(yīng)：?有輕度口干、頭痛、心悸、失眠、體位性低血壓等。?不產(chǎn)生明顯肝臟毒性、很少引起體重增加。?大劑量可誘發(fā)癲癇。

〖躁狂患者禁用〗41整理課件2.4選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）42整理課件SSRIs：臨床應(yīng)用適用于各種年齡、合并各種疾病的抑郁癥且對抑郁焦慮的患者有較好療效。特點：

?SSRIs具有高度選擇性，抑制突觸前膜對5-HT的再攝取，而對NA、DA及膽堿能神經(jīng)影響較小，故耐受性更好，安全性更高。

?抗抑郁作用相當或優(yōu)于TCAs、HCAs。43整理課件SSRIs：常用藥物作用特點氟西?。耗茱@著改善精神運動性抑郁，用于抑郁癥的長期治療。帕羅西?。簩Π榻箲]患者療效較好。舍曲林：作用強，選擇性高，與其他藥物作用少，對女性（對催乳素水平影響不大）和老年人尤為適宜。44整理課件SSRIs：常用藥物作用特點氟伏沙明：SSRIs中治療強迫癥的最佳藥物，也是SSRIs中引起性功能障礙最少的藥物。西酞普蘭：SSRIs中唯一不影響P450同工酶的藥物，與其它藥物相互作用最少，尤其適用于軀體疾病并發(fā)抑郁且需要多種藥物合用者，如中風(fēng)后抑郁。45整理課件SSRIs：不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：便秘、惡心、腹瀉、口干、嘔吐、胃腸脹氣等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡、失眠、激動、震顫、焦慮、頭暈等。性功能障礙：射精延遲、性欲下降。錐體外系反應(yīng)：靜坐不能、肌張力障礙等。停藥反應(yīng)：頭暈、焦慮、流感樣癥狀以及感覺異常等。46整理課件SSRIs：不良反應(yīng)?SSRIs有可能增加兒童和青少年自殺意念和行為的風(fēng)險。?

孕婦晚期服用SSRIs，可致新生兒肺動脈高壓。?

對于老年人，SSRIs可增加骨折風(fēng)險。47整理課件SSRIs：特異性反應(yīng)?

中樞5-HT綜合征（CCS）

?SSRIs和MAOIs合用時可產(chǎn)生5-HT受體活動過度狀態(tài)。?

臨床表現(xiàn)

?出現(xiàn)腹痛、腹瀉、出汗、發(fā)熱、心動過速、血壓升高、意識改變（譫妄）、肌陣攣、動作增多、激惹、敵對和情緒改變。嚴重者可導(dǎo)致高熱、休克，甚至死亡。48整理課件SSRIs：藥物相互作用?

單胺氧化酶抑制劑、色氨酸：5-HT綜合征。?

利尿劑：嚴重低鈉血癥。?

抗凝血藥：增加出血危險。?

非甾體抗炎藥：增加上消化道出血危險。?

阿司咪唑、特非那定：室性心律失常，QT延長。?

氟哌啶醇、馬普替林：嚴重錐體外系反應(yīng)。?

鋰鹽：鋰血濃度升高，毒性增加。49整理課件2.5NA和5-HT再攝取抑制劑（SNRIs）50整理課件SNRIs：臨床應(yīng)用?適用于各種類型的抑郁癥。?特點：

?起效快。?安全性高、耐受性好。?抗抑郁譜廣，對焦慮伴抑郁癥有效。?與其它藥物相互作用少。?可使注意力集中、增強記憶力、加快反應(yīng)速度和改善智力等。51整理課件SNRIs：常用藥物作用特點文拉法辛：

?主要用于焦慮性抑郁，不宜與SSRIs和MAOIs藥物合用，避免引起高血壓、意識障礙，甚至昏迷死亡。度洛西?。?/p>

?對抑郁癥的軀體癥狀如全身疼痛有效，具有良好的耐受性，對男性性功能方面影響輕微，還可用于女性應(yīng)激性尿失禁、驚恐障礙、強迫癥。52整理課件SNRIs：不良反應(yīng)常見嗜睡、出汗、食欲下降，惡心等。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)大大低于TCAs。對心血管系統(tǒng)無明顯影響。文拉法辛存在與劑量相關(guān)的持續(xù)性高血壓（日劑量75-375mg高血壓發(fā)生率為3%-13%，患者需要進行常規(guī)的血藥監(jiān)測）。度洛西汀可引起尿急。53整理課件2.6NA和特異性5-HT抑制劑（NaSSAs）可阻斷中樞NA神經(jīng)元及其神經(jīng)末梢突觸前膜腎上腺素α2自調(diào)受體和5-HT神經(jīng)末梢突觸后膜α2異調(diào)受體，從而促進NA和5-HT的釋放。對5-HT受體有選擇性阻斷作用。?阻斷5-HT2A、5-HT2C和5-HT3等受體產(chǎn)生抗抑郁和抗焦慮作用；?對5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D受體的親和力低，從而顯著降低失眠、性功能障礙、惡心及煩躁不安等不良反應(yīng)。54整理課件NaSSAs：米氮平?劑量范圍：15-45mg/day?特點：

?起效快、療效確切；

?安全性高；

?使用方便；

?藥物相互作用少，方便與其他藥物合用。55整理課件NaSSAs：米氮平臨床應(yīng)用：?特別適用于老年患者和一些心血管系統(tǒng)疾病患者。?對伴有焦慮和難治的抑郁癥都有良好的療效和耐受性。?有利于睡眠，比SNRIs在抗抑郁、焦慮方面能更快起效。56整理課件NaSSAs：米氮平不良反應(yīng)：?常見有嗜睡、溢乳、食欲和體重增加等。?長期應(yīng)用可引起糖代謝紊亂。57整理課件2.7其他抗抑郁藥選擇性NA再攝取抑制劑（NARIs）

?代表藥：瑞波西汀5-HT受體阻斷劑（SRIs）

?代表藥：曲唑酮其他：氟哌噻噸美利曲辛（黛力新）58整理課件NARIs：瑞波西汀臨床應(yīng)用：臨床療效與氟西汀沒有顯著差異。?不良反應(yīng)：?常見失眠、多汗、頭暈、便秘、體位性低血壓、陽痿和排尿困難等。?老年人長期服用會出現(xiàn)低血鉀。59整理課件SRIs：曲唑酮?臨床應(yīng)用：

?適用于各種抑郁癥、焦慮癥，尤其適用于老年人伴心功能不全者，也可用于嚴重失眠、焦慮患者，還可以用于治療陽痿。?不良反應(yīng)：

?主要是嗜睡，對心血管系統(tǒng)毒性小，無抗膽堿能副作用。60整理課件氟哌噻噸美利曲辛片-黛力新氟哌噻噸：?神經(jīng)阻滯劑，小劑量具有抗焦慮和抗抑郁作用。美利曲辛：?雙向抗抑郁劑，低劑量應(yīng)用時，具有興奮特性。61整理課件黛力新：臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)?臨床應(yīng)用：

?適用于輕、中度抑郁和焦慮。神經(jīng)衰弱、心因性抑郁，抑郁性神經(jīng)官能癥，隱匿性抑郁，心身疾病伴焦慮和情感淡漠者，更年期抑郁，藥物戒斷的焦躁不安及抑郁。?不良反應(yīng)：

?推薦劑量（2片）下不良反應(yīng)極少，主要為一過性不安和失眠。62整理課件中藥材?單味藥：?貫葉連翹、石菖蒲、蓮子、銀杏葉、葛根、柴胡、姜黃、巴戟天、積雪草等。?復(fù)方制劑：?舒肝解郁顆粒、解郁方、定志小丸、七位開心顆粒、郁星菖志湯等。63整理課件Loremipsumdolorsitamet,consecteturadipisicingelit,seddoeiusmodtemporincididuntutlaboreetdoloremagnaaliqua.Utenimadminimveniam,quisnostrudexercitationullamcolaborisnisiutaliquipexeacommodoconsequat.

小結(jié)--受體靶點與不良反應(yīng)64整理課件Loremipsumdolorsitamet,consecteturadipisicingelit,seddoeiusmodtemporincididuntutlaboreetdoloremagnaaliqua.Utenimadminimveniam,quisnostrudexercitationullamcolaborisnisiutaliquipexeacommodoconsequat.

小結(jié)--抗抑郁藥主要不良反應(yīng)65整理課件3抗抑郁藥合理應(yīng)用注意事項66整理課件3.1明確診斷首先要明確診斷是否是抑郁癥。

?據(jù)相關(guān)資料報道，由于非?？漆t(yī)生對抑郁癥缺乏全面、正面、正確的認識，目前國內(nèi)近80%的抑郁癥患者被誤診為其他疾病，造成大量抑郁癥的漏診誤診。67整理課件3.2藥物的選擇（1）考慮抑郁障礙的癥狀特點：?伴有精神癥狀的抑郁癥患者：可合抗精神病藥物，如利培酮、奧氮平、喹硫平、奮乃靜及舒必利等。68整理課件3.2藥物的選擇?伴有明顯激越和焦慮的抑郁癥患者：

?可選用有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥，如氟伏沙明、帕羅西汀、米氮平、曲唑酮、阿米替林、氯米帕明等。?治療早期可考慮抗抑郁藥合用BDZ的勞拉西泮(1-4mg/d）或氯硝西泮（2-4mg/d)。69整理課件3.2藥物的選擇?伴有強迫癥狀的抑郁癥患者：可選用TCAs中氯米帕明以及SSRIs。

?氯米帕明：150-300mg/d?氟伏沙明：200-300mg/d?舍曲林：150-200mg/d70整理課件3.2藥物的選擇?難治性抑郁癥患者：

?增加原抗抑郁藥的劑量至最大治療量上限。TCAs應(yīng)慎重，嚴密觀察心血管不良反應(yīng)；

71整理課件3.2藥物的選擇?難治性抑郁癥患者：

?抗抑郁藥物與增效藥聯(lián)用；

①與鋰鹽合用：鋰鹽劑量不宜過大（750-1000mg/d），一般7-14d見效。②與抗癲癇藥聯(lián)用：丙戊酸鈉（0.4-0.8g/d）、卡馬西平（0.2-0.6g/d）

72整理課件3.2藥物的選擇?難治性抑郁癥患者：

?抗抑郁藥物與增效藥聯(lián)用；

③與第2代抗精神病藥物聯(lián)用：利培酮（1-2mg/d）、奧氮平（5-10mg/d）、喹硫平（0.2-0.4g/d)④與丁螺環(huán)酮聯(lián)用：丁螺環(huán)酮劑量逐漸增加至20-40mg/d，tid.

73整理課件3.2藥物的選擇?難治性抑郁癥患者：

?抗抑郁藥物與增效藥聯(lián)用；⑤與甲狀腺素聯(lián)用：加服三碘甲狀腺素（T3）25ug/d，一周后加至37.5-50ug/d，可在1-2周有效，療程1-2個月。⑥與BDZ聯(lián)用：可緩解焦慮，改善睡眠。74整理課件3.2藥物的選擇?難治性抑郁癥患者：

?不同類型或不同藥理機制的抗抑郁藥物聯(lián)用；①SSRIs與SRIs聯(lián)用：白天用SSRIs（氟西汀）晚上用SRIs（曲唑酮）；②SSRIs與NaSSAs聯(lián)用；③SNRIs與NaSSAs聯(lián)用；75整理課件3.2藥物的選擇（2）考慮不同藥物的藥動學(xué)差異。

?氯丙咪嗪、文拉法辛、曲唑酮等起效快；?阿米替林、氟西汀等半衰期長，對伴肝臟疾病患者不適合。（3）考慮到代謝酶的影響。?活性低者，藥物代謝慢，可在血漿中蓄積，