外用NSAIDs在骨關(guān)節(jié)炎治療中的規(guī)范應(yīng)用復(fù)習(xí)過程

外用NSAIDs在骨關(guān)節(jié)炎治療中的規(guī)范(guīfàn)應(yīng)用第一頁(yè)，共43頁(yè)。NSAIDs類藥物的曲折(qūzhé)歷程N(yùn)SAIDs的歷史有兩百多年，是僅次于抗生素的第二大類臨床常用藥物，是風(fēng)濕科、骨科、疼痛科的主流(zhǔliú)藥物。然而這類藥物的發(fā)展波折頗多，可以清晰地看到藥物的安全性深刻影響著臨床決策。第二頁(yè)，共43頁(yè)。NSAIDs發(fā)展史—20世紀(jì)90年代(niándài)以前1763EdmondStone發(fā)現(xiàn)柳樹皮退熱1875Salicin提出合成水楊酸1897Aspirin(乙酰水楊酸鈉）合成1949第一個(gè)NSAID-保泰松（Ciba)1971JohnVane年發(fā)表NSAID作用機(jī)制學(xué)說獲Nobel獎(jiǎng)1974扶他林在日本上市(shàngshì)此后多個(gè)NSAIDs類藥物相繼上市(shàngshì)第三頁(yè)，共43頁(yè)。如何突破NSAIDs的應(yīng)用(yìngyòng)障礙NSAIDs的胃腸道毒性(dúxìnɡ)仍未解決探索(tànsuǒ)第四頁(yè)，共43頁(yè)。2010年網(wǎng)絡(luò)大調(diào)研(diàoyán)顯示，中國(guó)近1/3的口服NSAIDs使用者經(jīng)歷過不良反應(yīng)亞洲首個(gè)針對(duì)慢性疼痛患者自我用藥習(xí)慣的調(diào)查這項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)(wǎngluò)調(diào)查涵蓋1220名中國(guó)大陸地區(qū)、中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)和泰國(guó)各地的慢性疼痛患者；

調(diào)查顯示：大多數(shù)受訪者表示，疼痛干擾了他們的日常生活，例如工作與睡眠等，甚至不能享受日常愛好與其他休閑活動(dòng)；約60%的慢性疼痛患者在自行使用止痛藥；在口服使用NSAIDS藥物的受訪者中，28.4%的中國(guó)受訪者表示，他們感受到藥物的副作用，胃痛和腹痛是最普遍的副作用。另有35%的中國(guó)受訪者表示不知道有副作用。——亞太消化周學(xué)術(shù)會(huì)議，馬來西亞，2010第五頁(yè)，共43頁(yè)。臨床(línchuánɡ)評(píng)估個(gè)體口服NSAIDs的危險(xiǎn)

多數(shù)OA患者都存在高風(fēng)險(xiǎn)OA患者中老年人占絕大多數(shù)，這一人群血壓、血脂異常需要服用降壓藥與抗凝藥的比例非常高，同時(shí)(tóngshí)OA屬于慢性疾病，往往需要長(zhǎng)期用藥。第六頁(yè)，共43頁(yè)。隨伴發(fā)的危險(xiǎn)因素?cái)?shù)增加，嚴(yán)重(yánzhòng)上消化道并發(fā)癥的發(fā)病率上升危險(xiǎn)(wēixiǎn)因素?cái)?shù)*聯(lián)3種危險(xiǎn)(wēixiǎn)因素013*52468100.41.03.84.35.39.0Silversteinetal.19956個(gè)月并發(fā)癥發(fā)病率（%）第七頁(yè)，共43頁(yè)。NSAIDs類藥物的發(fā)展(fāzhǎn)之路在何方？非選擇性NSAIDs的胃腸道不良反應(yīng)爭(zhēng)議(zhēngyì)多年COX-2抑制劑的異軍突起(yìjūntūqǐ)COX-2抑制劑的心血管風(fēng)險(xiǎn)再起風(fēng)波路在何方？第八頁(yè)，共43頁(yè)。藥物的發(fā)展始終(shǐzhōng)在追求……療效(liáoxiào)不良反應(yīng)第九頁(yè)，共43頁(yè)。如何實(shí)現(xiàn)療效(liáoxiào)與安全性兼顧從根本上解決，開發(fā)新化合物腸溶片前體藥改變給藥途徑餐后服藥直立(zhílì)位服藥合用其他藥物，如PPI選擇外用NSAIDs第十頁(yè)，共43頁(yè)。2007年版《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》也肯定了外用(wàiyònɡ)NSAIDs的首選地位消除或減輕疼痛、改善功能、矯正畸形、提高生活質(zhì)量治療目的OA的總體治療原則是非藥物與藥物治療相結(jié)合，必要時(shí)手術(shù)治療，治療應(yīng)個(gè)體化治療原則藥物治療原則輕中度疼痛：在采用(cǎiyòng)口服藥前，建議首先選擇局部藥物治療。局部藥物治療可使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)的乳膠劑、膏劑、貼劑和非NSAIDs擦劑(辣椒堿等)中重度疼痛：可聯(lián)合使用局部藥物與口服NSAIDs第十一頁(yè)，共43頁(yè)。外用(wàiyònɡ)劑型已成為國(guó)外OA治療中較為普遍的選擇UMMCAuditresearch,2000.第十二頁(yè)，共43頁(yè)。國(guó)內(nèi)首選外用(wàiyònɡ)的比例仍偏低針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎患者，僅有14.6%醫(yī)生考慮首先(shǒuxiān)選擇外用藥進(jìn)行治療42.4%口服14.6%外用43.0%口服+外用慢性骨關(guān)節(jié)炎（N=925）——2010年骨科(ɡǔkē)年會(huì)調(diào)研第十三頁(yè)，共43頁(yè)?！?007年版骨關(guān)節(jié)炎診治(zhěnzhì)指南》對(duì)于手和膝關(guān)節(jié)(guānjié)OA，在采用口服藥前，建議首先選擇局部藥物治療。局部藥物治療可使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)的乳膠劑、膏劑、貼劑和非NSAIDs擦劑。對(duì)于中重度疼痛可聯(lián)合使用局部藥物與口服NSAIDs。局部外用藥可以有效緩解關(guān)節(jié)(guānjié)輕中度疼痛，且不良反應(yīng)輕微。——中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)第十四頁(yè)，共43頁(yè)?？诜?kǒufú)和外用NSAID的共同點(diǎn)對(duì)軟組織風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)炎發(fā)揮(fāhuī)以下作用抗炎止痛(zhǐtònɡ)消腫改善功能第十五頁(yè)，共43頁(yè)。口服(kǒufú)和外用NSAID的異點(diǎn)口服外用功效全身局部途徑較長(zhǎng)，經(jīng)循環(huán)直達(dá)患處早期濃度血漿>組織組織>血漿劑量較大，達(dá)峰慢較小，作用快副作用較多極少第十六頁(yè)，共43頁(yè)。外用(wàiyònɡ)NSAIDs組織中藥物濃度迅速達(dá)峰一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，10名健康志愿者依次單次給予口服雙氯芬酸(100mg)、扶他林乳膠(rǔjiāo)劑(7g/90cm2.含雙氯芬酸65mg)和安慰劑，應(yīng)用局部扶他林乳膠(rǔjiāo)劑組，給藥后1-1.5小時(shí)雙氯芬酸皮下軟組織中藥物濃度達(dá)峰值，且高于口服雙氯芬酸后皮下組織藥物濃度。BurianM,etal.ClinPharmacolTher2003;74:113-20第十七頁(yè)，共43頁(yè)。外用NSAIDs臨床快速(kuàisù)止痛一項(xiàng)隨機(jī)(suíjī)、雙盲、對(duì)照研究，10名健康志愿者依次應(yīng)用口服雙氯芬酸、扶他林?乳膠劑和安慰劑；應(yīng)用扶他林?乳膠劑后，疼痛閾值在1-1.5h時(shí)顯著增高（與基線期相比，P<0.007），明顯快于口服雙氯芬酸。BurianM,etal.ClinPharmacolTher2003;74:113-20第十八頁(yè)，共43頁(yè)。一項(xiàng)為期3周的多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究，共納入受試者321名，試驗(yàn)組使用扶他林?乳膠劑每次10cm，共9個(gè)手指關(guān)節(jié)應(yīng)用(yìngyòng)，4次/日，對(duì)照組使用口服NSAIDs400mg3次/日，從第11日起雙氯芬酸乳膠劑組的有效率高于口服布洛芬組。外用NSAIDs治療OA，與口服(kǒufú)布洛芬療效相當(dāng)N=165N=156

ZacherJ.etal.AktRheumatol2001;26:7-14.雙氯芬酸乳膠劑口服布洛芬45504035302520151050臨床有效率（%）治療天數(shù)

1234567891012141618202224第十九頁(yè)，共43頁(yè)。65.554.543.53

156789101112131415161718192021222324雙氯芬酸乳膠劑口服布洛芬疼痛程度（cm）VAS治療天數(shù)雙氯芬酸乳膠劑疼痛的緩解(huǎnjiě)率24.5%,口服布洛芬組緩解(huǎnjiě)率21%。外用NSAIDs治療手部骨關(guān)節(jié)炎

與口服NSAIDs療效(liáoxiào)相當(dāng)

ZacherJ.etal.AktRheumatol2001;26:7-14.N=165N=156第二十頁(yè)，共43頁(yè)。外用(wàiyònɡ)NSAIDs緩解膝部OA疼痛癥狀

與口服雙氯芬酸鈉比較扶他林?乳膠劑組從開始用藥到疼痛緩解(huǎnjiě)的時(shí)間，顯著短于口服NSAIDs組[1]魚云霞(yúnxiá),等.醫(yī)師進(jìn)修雜志,2005,28(12):53-54.第二十一頁(yè)，共43頁(yè)。外用NSAIDs緩解膝部OA疼痛癥狀

與口服(kǒufú)雙氯芬酸鈉相當(dāng)魚云霞,等.醫(yī)師(yīshī)進(jìn)修雜志,2005,28(12):53-54.外用(wàiyònɡ)NSAIDs與口服雙氯芬酸均可有效緩解活動(dòng)痛與關(guān)節(jié)壓痛（p<0.05），兩者相當(dāng)?shù)诙?yè)，共43頁(yè)。外用(wàiyònɡ)NSAIDs避免口服藥常見全身副作用與口服藥相比(xiānɡbǐ)，全身不良反應(yīng)發(fā)生率低第二十三頁(yè)，共43頁(yè)。骨關(guān)節(jié)炎止痛治療(zhìliáo)流程骨關(guān)節(jié)炎輕中度疼痛(téngtòng)重度疼痛(téngtòng)外用NSAIDs*外用NSAIDs+口服NSAIDs局部組織高濃度血藥濃度低不經(jīng)胃腸道代謝沒有胃腸道，心血管副作用DavidGrace.etal.TheJournalofRheumatology1999,26(12):2659-2663強(qiáng)效安全+*特別是單關(guān)節(jié)，急性發(fā)作期第二十四頁(yè)，共43頁(yè)。首選口服NSAIDsOA治療(zhìliáo)中，不規(guī)范治療(zhìliáo)在臨床實(shí)踐中普遍存在每次劑量小療程不足過早停藥使用次數(shù)過少胃腸道、心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者使用口服NSAIDs，不聯(lián)合PPI等抑酸藥第二十五頁(yè)，共43頁(yè)。不能規(guī)范治療(zhìliáo)的原因?qū)ν庥盟?yònɡyào)療效的擔(dān)心？對(duì)藥物過量(guò〃liàng)的擔(dān)心對(duì)費(fèi)用的擔(dān)心第二十六頁(yè)，共43頁(yè)。外用NSAIDs高劑量給藥，

進(jìn)入(jìnrù)系統(tǒng)循環(huán)的量仍很少Jean-LucKienzler,etal.JClinPharmacol2010;50:50-61.第二十七頁(yè)，共43頁(yè)。外用NSAIDs高劑量給藥，

與口服(kǒufú)給藥血漿Cmax相差42倍2270:53.8=42.2Jean-LucKienzler,etal.JClinPharmacol2010;50:50-61.A組B組C組第二十八頁(yè)，共43頁(yè)。提高(tígāo)外用NSAIDs給藥劑量

COX-2抑制率顯著升高對(duì)COX-2的抑制是NSAIDs類發(fā)揮鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)抗炎作用的主要機(jī)制，對(duì)COX-2的抑制與劑量相關(guān)，高劑量外用雙氯芬酸可顯著提高抑制率。Jean-LucKienzler,etal.JClinPharmacol2010;50:50-61.第二十九頁(yè)，共43頁(yè)。外用(wàiyònɡ)NSAIDs高劑量給藥，與口服給藥

對(duì)COX-1影響存在質(zhì)的差異口服雙氯芬酸給藥后血藥濃度迅速升高，少數(shù)患者可能因此發(fā)生抑制血小板功能(gōngnéng)的情況，但外用高劑量外用雙氯芬酸組對(duì)COX-1的抑制達(dá)不到影響血小板功能(gōngnéng)的程度。第7日時(shí)測(cè)定(cèdìng)給藥后2小時(shí)COX-1抑制率。Jean-LucKienzler,etal.JClinPharmacol2010;50:50-61.第三十頁(yè)，共43頁(yè)。藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)決定了

外用(wàiyònɡ)NSAIDs系統(tǒng)安全性高外用NSAIDs血漿濃度<口服用藥的10%（0.2-8.0%)1血漿生物活性不到口服的3-5%2-5避免了藥物(yàowù)首過效應(yīng)因此可降低全身毒性31DrugTherPerspect1999;13(12）：11-13Drugs2000sep:60(3);555-574RoySD,ManoukianE.JPharmSci1995Oct;84(10):1190-64.

TaburetAM,SinglasE,GlassRCetal.JClinPharmTher1995Apr;20(2):101-75.

FlouvatB,RouxA,Delhotal-LandesB.Arzneimittelforschung1989Jul;39(&):812-5第三十一頁(yè)，共43頁(yè)。Eg：扶他林乳膠劑的最大使用劑量FDA推薦扶他林乳膠劑（VE）最大日給藥劑量為32g，此劑量基于安全(ānquán)應(yīng)用1年的臨床數(shù)據(jù)BarafH,etal.Presentedatthe2007WorldCongressonOsteoarthritisJean-LucKienzler,etal.JClinPharmacol2010;50:50-61.因此(yīncǐ)，不必過分擔(dān)心給藥過量問題第三十二頁(yè)，共43頁(yè)。外用NSAIDs足量應(yīng)用(yìngyòng)，第1周即顯著緩解OA疼痛BarafHS,etal.ThePhysicianandSportsmedcine2010;38(2):19-28.研究方法：外用雙氯芬酸鈉凝膠(DSG),4g*4次/d，單或雙側(cè)膝部(xībù)應(yīng)用（日最高劑量32g），應(yīng)用12周。*P≤0.05,?P≤0.01,?P≤0.005外用(wàiyònɡ)雙氯芬酸鈉凝膠(n=207)安慰劑(n=212)與安慰劑相比，外用雙氯芬酸鈉在1周內(nèi)疼痛相關(guān)的各種評(píng)分均顯著降低第三十三頁(yè)，共43頁(yè)。外用NSAIDs足量應(yīng)用(yìngyòng)，OA疼痛緩解率高反應(yīng)率（%）反應(yīng)率（%）WOMAC疼痛活動(dòng)痛BarafHS,etal.ThePhysicianandSportsmedcine2010;38(2):19-28.外用雙氯芬酸鈉凝膠（n=207)安慰劑(n=212)*P≤0.05,?P≤0.01,?P≤0.005,?P

≤0.001外用雙氯芬酸鈉凝膠(DSG),4g*4次/d，單或雙側(cè)膝部應(yīng)用(yìngyòng)（日最高劑量32g），應(yīng)用(yìngyòng)12周。與安慰劑相比，外用雙氯芬酸鈉組疼痛緩解率更高第三十四頁(yè)，共43頁(yè)。與口服(kǒufú)布洛芬相比，

外用NSAIDs胃腸道不良反應(yīng)更少 雙氯芬酸二乙胺乳膠(rǔjiāo)劑組口服布洛芬組病例數(shù) n % n %不良反應(yīng) 3621.8 4226.9因不良反應(yīng)而中斷的總數(shù)53.01610.3因胃腸反應(yīng)中斷 10.6 85.1

ZacherJ.etal.AktRheumatol2001,26:7-14第三十五頁(yè)，共43頁(yè)。外用(wàiyònɡ)NSAIDs足量給藥，

胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)外用雙氯芬酸鈉凝膠組與安慰劑組的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率相似，且僅安慰劑組的1例腹瀉懷疑(huáiyí)與試驗(yàn)藥物相關(guān)。給藥劑量(jìliàng)：4g*4次/d，單或雙側(cè)膝部應(yīng)用（日最高劑量(jìliàng)32g），應(yīng)用12周。BarafHS,etal.ThePhysicianandSportsmedcine2010;38(2):19-28.第三十六頁(yè)，共43頁(yè)。口服(kǒufú)NSAIDs可能由于胃腸道不良反應(yīng)

使治療費(fèi)用激增369例上消化道出血(chūxiě)住院病人中有16.5％在出血(chūxiě)前10d內(nèi)服用過NSAID，消化道出血(chūxiě)病人平均住院13天16.5%的消化道出血(chūxiě)患者前10日內(nèi)服用過NSAIDN=369治療費(fèi)用7075元/人住院費(fèi)4143元門診/急診費(fèi)1124元非醫(yī)療直接費(fèi)用1808元陳文等,中華風(fēng)混病學(xué)雜志,2002,6(1):31-34.第三十七頁(yè)，共43頁(yè)。而口服NSAIDs聯(lián)合PPI日治療(zhìliáo)費(fèi)用

亦顯著增加《骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007年版）》如果患者胃腸道不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性較高，可選用非選擇性NSAIDs加用H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑等胃黏膜保護(hù)劑。聯(lián)合PPI后，日治