除非對兩藥進行嚴謹?shù)碾S機雙盲對照試驗的比較講解學習

急性(jíxìng)冠狀動脈綜合征的抗凝治療北京大學人民醫(yī)院心內(nèi)科許俊堂胡大一第一頁，共69頁。凝血與抗凝第二頁，共69頁。血栓(xuèshuān)形成的條件血管壁或者內(nèi)皮細胞損傷激活內(nèi)源或者外源凝血系統(tǒng)血液流變學因素血液淤積、流速變慢血液成分(chéngfèn)的變化高凝狀態(tài)第三頁，共69頁。第四頁，共69頁。第五頁，共69頁。Diagramofthrombinmolecule第六頁，共69頁。RoleofthrombininhaemostasisCoagulationsystemCleavefibrinogentoformfibrinmonomerActivatefactorXIII(leadingtocross-linkedfibrinformation)ActivatefactorVandfactorVIII(positivefeedbackloop)第七頁，共69頁。RoleofthrombininhaemostasisPlateletDirectactivationleadingtoexpressionofsurfaceGPⅡb/ⅢareceptorInduceplateletaggregationStimulatereleaseofthromboxaneA2andADP第八頁，共69頁。RoleofthrombininhaemostasisVascularwallInduceleukocytechemotaxixSmoothmusclecellmitogenesisReleaseofgrowthfactors,cytokinesandvasoactiveagents,especiallyPDGF、b-FGFandc-fos第九頁，共69頁。急性冠狀動脈(guānzhuàng-dòngmài)綜合征的分型及其危險分層第十頁，共69頁。急性(jíxìng)冠狀動脈綜合征

舊分型急性(jíxìng)冠狀動脈綜合征包括：不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）非Q波心肌梗死（NQMI）Q波心肌梗死（QwMI）猝死應是ACS的臨床表現(xiàn)之一第十一頁，共69頁。SpectrumofAcuteCoronarySyndromesStableAnginaUnstableAnginaNon-QwaveMIQwaveMISTElevationMINonSTElevationACSECG-STCK-MBTroponinCRPECG-STCannonCP.1999第十二頁，共69頁。急性(jíxìng)冠脈綜合癥的病理生理學Fusteretal.NEnglJMed.1992;326:310-318.Daviesetal.Circulation.1990;82(SupplII):II-38,II-46.不穩(wěn)定(wěndìng)血栓(UA/NQMI)脂肪池巨噬細胞內(nèi)在的壓力(yālì)，張力外部的剪切力裂縫大裂縫小裂縫閉合血栓

(QwMI)動脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓第十三頁，共69頁。不穩(wěn)定性心絞痛的預后(yùhòu)六、七十年代自然病史觀察顯示，不穩(wěn)定性心絞痛主要不良事件（死亡或心肌梗死(xīnjīɡěnɡsǐ)）發(fā)生率在3個月為10%，24個月達到17%。在近期的抗凝和抗血小板藥物研究中，隨訪1個月，不穩(wěn)定性心絞痛的死亡或者非致命性心肌梗死(xīnjīɡěnɡsǐ)發(fā)生率為8%~16%。EuropeanHeartJ,2000,21:1406-1432第十四頁，共69頁。肌鈣蛋白(cTnT和cTnI)

的預后(yùhòu)意義敏感和特異的心肌壞死標志物一個判斷ACS后臨床預后的有用工具30~40%的UAP病人肌鈣蛋白增高，這些病人將來心臟事件的危險性增加(zēngjiā)5~10倍確定治療方案（decisionmaking）積極抗栓治療（低分子肝素、血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑）的獲益也最大第十五頁，共69頁。TroponinTIdentifiesPatientswithUnstableCoronaryArteryDiseaseWhoBenefitfrom

Long-TermAntithromboticProtectionLindahl.JACC1997;29:43-820100071421283542Days%deathormyocardialinfarctionP<0.01LMWHPlacebocTnT+cTnT-第十六頁，共69頁。不穩(wěn)定性心絞痛Braunwald分級(fēnjí)（circulation,2000,102:118-122）第十七頁，共69頁。第十八頁，共69頁。急性(jíxìng)冠狀動脈綜合征的新分型1．ST段抬高的急性(jíxìng)冠狀動脈綜合征ST斷抬高的急性(jíxìng)心肌梗死(STEMI)變異性心絞痛？2．ST段不抬高的急性(jíxìng)冠狀動脈綜合征ST斷不抬高的心肌梗死(NSTEMI)---cTn不穩(wěn)定性心絞痛(UA)第十九頁，共69頁。胸部不適、胸痛病史、體檢和系列心電圖持續(xù)ST段抬高急性冠狀動脈綜合征（ACS）ST段不抬高TnT(TnI)升高TnT(TnI)不升高STEMINSTEMIUAP第二十頁，共69頁。UA的高危(ɡāowēi)病人心絞痛的類型和發(fā)作方式(fāngshì)休息性胸痛，尤其既往48小時內(nèi)有發(fā)作者胸痛持續(xù)時間持續(xù)胸痛>20分鐘發(fā)作時硝酸甘油緩解情況含硝酸甘油后短期胸痛不緩解發(fā)作時的心電圖發(fā)作時動態(tài)性的ST段壓低1mm第二十一頁，共69頁。UA的高危(ɡāowēi)病人心臟射血分數(shù)<40%既往患心肌梗死，但心絞痛是由非梗死相關(guān)血管所致(suǒzhì)心絞痛發(fā)作時并發(fā)心功能不全(新出現(xiàn)的S3、肺部羅音)、二尖瓣返流（新出現(xiàn)的收縮期雜音）或血壓下降心臟TnT(TnI)升高第二十二頁，共69頁。UA的高危(ɡāowēi)病人其它影響危險(wēixiǎn)分層的因素還有：高齡(>75歲)糖尿病CRP等炎性標志物冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)是三支病變或者左主干病變第二十三頁，共69頁。UA的低危病人(bìngrén)沒有休息胸痛或者夜間胸痛發(fā)作時心電圖正?；蛘邲]有變化心臟(xīnzàng)肌鈣蛋白不升高第二十四頁，共69頁。ACS的治療(zhìliáo)決策ST段抬高的急性冠狀動脈綜合征開通已經(jīng)閉塞的冠狀動脈避免形成(xíngchéng)Q波溶栓或者直接PTCAST段不抬高的急性冠狀動脈綜合征避免冠狀動脈閉塞避免形成(xíngchéng)ST段抬高的心肌梗死不能溶栓抗栓+抗缺血+PCI第二十五頁，共69頁。ST段不抬高ACS的治療(zhìliáo)決策ST段不抬高急性冠狀動脈綜合征的介入(jièrù)干預高危病人GPII/IIIa基礎上的早期干預入院24小時以內(nèi)（TACTICS-TIMI18）藥物治療穩(wěn)定后較早期干預（FRISC-II）入院后1周內(nèi)保守藥物治療+緊急干預充分的抗缺血和抗栓治療治療無效的病人第二十六頁，共69頁。急性(jíxìng)冠狀動脈綜合征ST段抬高的心肌梗死（STEMI）閉塞性血栓，纖維蛋白成分為主血管性閉塞，血流持續(xù)中斷盡早(jìnzǎo)、完全、持續(xù)開通梗死相關(guān)動脈溶栓、直接PTCA“亡羊補牢”，有一定的不可挽救性ST段不抬高的心肌梗死，不穩(wěn)定性心絞痛非閉塞性血栓，血小板成分為主血流減少，或者間歇中斷；栓塞穩(wěn)定破裂的斑塊，維持冠狀動脈呈開通(kāitōng)狀態(tài)抗栓、抗缺血可“防患未然”，具有可挽救性ST抬高的ACSST不抬高的ACS第二十七頁，共69頁。低分子(fēnzǐ)肝素的基礎第二十八頁，共69頁。第二十九頁，共69頁。 Mw(Da) 分級分離方法Enoxaparin-鈉 3500-5500 -抽取裂解(lièjiě)-堿Nadroparin-鈣 3600-5000 脫氨基裂解(lièjiě)–亞硝酸Reviparin-鈉 4500-5000 脫氨基裂解(lièjiě)–亞硝酸Dalteparin-鈉 5600-6400 脫氨基裂解(lièjiě)–亞硝酸Tinzaparin-鈉 5600-7500 -抽取裂解(lièjiě)-肝素酶Certoparin-鈉 6000-6700 脫氨基裂解(lièjiě)–硝酸異戊酯UFH 5000-30,000 從豬或者牛組織中抽取LMWH的分子量和分級分離方法(fāngfǎ)LinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16分級分離方法和確切的制造過程導致不同(bùtónɡ)的分子量分布UFH,未分解肝素第三十頁，共69頁。作用(zuòyòng)機制示意圖第三十一頁，共69頁。作用(zuòyòng)機理肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著(suízhe)分子量的變化而改變Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)第三十二頁，共69頁。藥代動力學靜脈(jìngmài)和皮下注射LMWH抗Xa活性的變化皮下注射LMWHs3~4小時達到(dádào)最大抗Xa作用，持續(xù)18小時。第三十三頁，共69頁。藥代動力學皮下注射后生物(shēngwù)利用度24%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%生物(shēngwù)利用度 UHLMWH99%第三十四頁，共69頁。低分子肝素(ɡānsù)的優(yōu)點蛋白結(jié)合、滅活減少生物利用度提高半衰期延長抗凝活性具有可預測性皮下用藥(yònɡyào)效果好對血小板的影響減小抗因子IIa活性減低，抗Xa活性增強不易受血小板第4因子滅活常規(guī)應用無須實驗室監(jiān)測第三十五頁，共69頁。肝素停用后的反彈(fǎndàn)現(xiàn)象阿司匹林+肝素肝素阿司匹林安慰劑03691215183090隨訪天數(shù)1.00.90.80.70.60.0未發(fā)生事件的概率P.Throuxetal

NEnglJMed1992;327:141-5肝素治療停止第三十六頁，共69頁。肝素(ɡānsù)聯(lián)用阿司匹林更為有效Therouxetal19880.010.10.110RiscGroup1980Cohenetal1990Cohenetal1994Holdrightetal1994Gurfinkeletal1995相關(guān)危險度匯總(95%CI:0.44-1.02)肝素聯(lián)用阿司匹林更有利阿司匹林更有利相關(guān)危險度OlerA,etal,JAMA1996;276/10:811-815N=243N=399N=69N=214N=285N=143第三十七頁，共69頁。低分子(fēnzǐ)肝素隨機對照試驗的小結(jié)第三十八頁，共69頁。1．低分子(fēnzǐ)肝素與安慰劑的比較FRISC和FRISCII兩試驗(shìyàn)設計比較(bǐjiào)低分子肝素安慰劑急性冠狀動脈疾病阿司匹林＋低分子肝素可明顯減少主要心臟事件的發(fā)生證實第三十九頁，共69頁。2．低分子(fēnzǐ)肝素與普通肝素的比較均顯示皮下enoxaparin與靜脈普通肝素比較，可明顯減少主要心臟事件的發(fā)生FRIC和FRAXIS兩試驗是中性結(jié)果(jiēguǒ)皮下應用的低分子肝素與APTT監(jiān)測的靜脈肝素比較， 在效果和安全性方面至少相當或好于普通肝素ESSENCE、TIMI-11B、FRIC、FRAXIS試驗(shìyàn)比較低分子肝素普通肝素第四十頁，共69頁。3．價效比值(bǐzhí)和社會效益考慮到應用低分子肝素無須特殊設備、無須監(jiān)測、 可減少住院天數(shù)、減少出血合并癥等不良反應、 并有可能減少心臟(xīnzàng)事件的發(fā)生，因此低分子肝素 并不一定增加病人的費用負擔。第四十一頁，共69頁。3．價效比值(bǐzhí)和社會效益ESSENCE試驗還顯示，應用低分子肝素的治療費 用低于應用普通肝素。無須監(jiān)測的優(yōu)點使許多(xǔduō)不具備監(jiān)測條件的醫(yī)院或 者社區(qū)，也能使有適應癥的病人接受充分的抗凝 治療，社會效益增大。第四十二頁，共69頁。4．延長用藥時間(shíjiān)無益FRIC、TIMI-11B和FRAXIS試驗都顯示，與靜脈 普通肝素比較，延長應用低分子肝素不增加(zēngjiā)新的 獲益，反可增加(zēngjiā)大出血的發(fā)生率。FRISC和FRISCII試驗顯示，與安慰劑比較，延 長應用低分子肝素超過4~6周是不合理的，不能 帶來額外的獲益。第四十三頁，共69頁。5．高風險高獲益幾乎所有的試驗都證實，高危病人獲益最大。高危因素包括：非Q波心肌梗死血清(xuèqīng)TnT或心肌酶增高入選的24小時以內(nèi)有自發(fā)性心絞痛心電圖ST段明顯壓低和心臟功能差的病人吸煙、女性和體重指數(shù)大的病人效果欠佳。第四十四頁，共69頁。6．早期干預(gānyù)好于保守治療FRISCII試驗顯示，在低分子肝素基礎上早期 積極冠狀動脈干預(gānyù)，可明顯減少6個月到1年死 亡或心肌梗死的發(fā)生，減少因心絞痛再次住院 和以后再行冠狀動脈干預(gānyù)的幾率。冠狀動脈成功干預(gānyù)后無須再使用低分子肝素。第四十五頁，共69頁。7．薈萃(huìcuì)分析短期LMWH與普通肝素(ɡānsù)（n=12171）OR0.85(95%CI0.70-1.04)死亡、心肌梗死下降15%長期LMWH與普通肝素(ɡānsù)（n=10000）OR1.04(95%CI0.79-1.37)死亡、心肌梗死無明顯差別第四十六頁，共69頁。對不同試驗結(jié)果的分析(fēnxī)和思考第四十七頁，共69頁。1．每一種低分子(fēnzǐ)肝素是不同的不同制劑的分子量和分子量范圍不同，相應的抗 因子Xa/IIa活性比值是不一樣的，因此，效果和 安全性可能存在一定程度的差別，彼此的試驗結(jié) 果不能夠相互替代(tìdài)是可以理解的。沒有任何研究令人信服地探討或證實以上差別， 怎樣和在多大程度上影響臨床試驗的結(jié)果。第四十八頁，共69頁。2．抗栓效果(xiàoguǒ)最主要取決于戊糖序列抗栓效果主要取決于戊糖序列。不同的抗因子Xa/IIa比值不能夠(nénggòu)解釋不同試驗結(jié) 果或制劑之間的差別，因為在一些情況下可能要 求抗因子IIa活性強些，另一些情況下可能要求抗 因子Xa活性強些。第四十九頁，共69頁。3．試驗設計和病人構(gòu)成的差別，會嚴重影響(yǐngxiǎng)試驗的結(jié)果或者結(jié)論72小時以內(nèi)有胸痛(xiōnɡtònɡ)的病人ESSENSE和TIMI-11B兩試驗(shìyàn)入選病人的要求：FRIC和FRAXIS兩試驗入選前的24小時病人有 典型胸痛發(fā)作必須有休息胸痛， 時間>5分鐘第五十頁，共69頁。3．試驗設計和病人構(gòu)成的差別，會嚴重影響試驗的結(jié)果或者(huòzhě)結(jié)論在ESSENSE、TIMI-11B和FRIC試驗，高危病人的構(gòu)成 也不同(bùtónɡ)，非Q波心肌梗死分別占21%、34%和16%。ESSENSE試驗(shìyàn)TIMI-11B試驗FRIC試驗21%34%16%非Q波心肌梗死%第五十一頁，共69頁。靜脈普通肝素加阿司匹林(āsīpǐlín)的效果明顯好于單純 阿司匹林(āsīpǐlín)，普通肝素的常規(guī)療程應該是5~7天。4．試驗藥和對照(duìzhào)藥的強度水平在不同的試驗有明顯的差別 普通肝素(ɡānsù) 低分子肝素(ɡānsù) 常規(guī)ESSENSE試驗 2.6日 3.0日 5~7日TIMI-11試驗 3.0日 4.6日 5~7日FRIC試驗 6日FRAXIS試驗 6日 第五十二頁，共69頁。4．試驗藥和對照(duìzhào)藥的強度水平在不同的試驗有明顯的差別不同試驗普通肝素的用法(yònɡfǎ)(按體重和不按體重)和 抗凝強度(目標APTT)不同，也是出現(xiàn)差別的因素 之一。 抗因子Xa活性TIMI-11A 0.5-0.6IU/ml(TIMI-11B的前期試驗，II期臨床試驗)FRIC 0.35-0.37IU/mlFRIC試驗之所以為中性結(jié)果，可能與所用劑量(jìliàng)下抗因子Xa活性水平較低，即劑量(jìliàng)偏小有關(guān)。第五十三頁，共69頁。5．缺乏直接(zhíjiē)比較欲證明同類不同藥物之間臨床效果或安全性的 差別，必須對兩藥進行直接比較(bǐjiào)，即兩藥的隨 機雙盲對照試驗。不能單憑各自試驗結(jié)果得出孰優(yōu)孰劣的結(jié)論， 迄今還沒有不同低分子肝素比較(bǐjiào)的隨機、雙盲 對照的臨床試驗。第五十四頁，共69頁。6．實驗室證據(jù)(zhèngjù)ESSENSE試驗的附屬研究發(fā)現(xiàn)，vWF早期增高與 不良事件相關(guān)，enoxaparin比肝素更有效(yǒuxiào)的抑制 vWF的增高，原因有：enoxaparin比普通肝素更有效(yǒuxiào)地與vWF結(jié)合，抑制vWF 介導的血小板粘附，減少血小板活化后進一步從-顆 粒釋放vWF；增強的抗因子Xa活性能更有效(yǒuxiào)地減少凝血酶的產(chǎn)生， 減輕血小板聚集和vWF釋放；enoxaparin還有可能直接抑制vWF的釋放。但以上這些作用可能也存在于其他的低分子肝素第五十五頁，共69頁。7．一類(yīlèi)藥物的共同作用

還是哪一個更好低分子肝素對急性冠狀動脈疾病的治療作用， 可能是一類(yīlèi)藥物共有的作用，不同試驗的結(jié) 果還不能肯定哪一種低分子肝素更好。第五十六頁，共69頁。

FRIC ESSENCE//TIMI-11B FRAXISLastchestpain

￡72h ￡24h ￡48hLMWHdosage 120IU/kg/bid 100IU/kg/bid 87IU/kg/bidTargetaPTT 1.5-2.5 55-85s adjustedtoreagent bycentreTreatmentdaysUFH 6 2.6//3 5.2

Eventratesatday6to8:

UFH Dalt UFH Enox

UFH Fraxi6DDeathorMI 3.6% 3.9% 5.3% 4.1% 3.1% 3.1%

Compositeendp. 7.6% 9.3% 20.2% 18.1%14.9%13.8%

Meta-analysisdata在依諾肝素研究中，硬終點(zhōngdiǎn)結(jié)果無差異

普通肝素組結(jié)果較差第五十七頁，共69頁。對藥物隨機對照試驗理解、分析和解釋時應注意(zhùyì)的事項第五十八頁，共69頁。對藥物隨機對照試驗理解、分析

和解釋(jiěshì)時應注意的事項病人的入選(rùxuǎn)標準病人的排除(páichú)標準高危和低危病人的比例樣本量的大小是否具備足夠的檢驗效能,來顯示某一事件在兩組的顯著性差別第五十九頁，共69頁。對藥物隨機對照試驗理解、分析(fēnxī)

和解釋時應注意的事項隨機(suíjī)情況隨機(suíjī)是否嚴格隨機是否為雙盲組間應均衡，即組間應具備可比性入選時病人各項參數(shù)在不同組間無顯著性差別第六十頁，共69頁。對藥物隨機對照試驗(shìyàn)理解、分析

和解釋時應注意的事項用藥(yònɡyào)的方法途徑(tújìng)劑量療程肝素的使用時間、方法是否按體重計算用藥、靜脈還是皮下給藥抗凝強度(APTT),低分子肝素的抗因子Xa活性水平第六十一頁，共69頁。對藥物隨機對照試驗理解、分析(fēnxī)

和解釋時應注意的事項不同亞組(如男性(nánxìng)與女性、吸煙與不吸煙)不同危險(如TnT增高與不增高、最后一次胸痛(xiōnɡtònɡ)是在48小時以內(nèi)還是72到48小時)進行分層比較比較時仍應注意樣本量是否足夠來顯示差別第六十二頁，共69頁。對藥物(yàowù)隨機對照試驗理解、分析

和解釋時應注意的事項終點事件的定義及其標準一定將所有原因?qū)е碌乃劳龌蚩偹劳雎首鳛橹饕K點明確和具體化各種診斷或者措施(cuòshī)的標準和/或分級心肌梗死的診斷標準緊急血運重建的具體標準復發(fā)性或難治性心絞痛的診斷標準出血程度的分級標準等第六十三頁，共69頁。對藥物(yàowù)隨機對照試驗理解、分析

和解釋時應注意的事項注意區(qū)分軟終點和硬終點，兩者的重要性迥然不同終點事件(shìjiàn)按其重要性和客觀性可分為： 硬終點(hardendpoint) 死亡和心肌梗死 軟終點(softendpoint) 心絞痛和緊急血運重建等觀察時間和隨訪、監(jiān)測情況第六十四頁，共69頁。對藥物(yàowù)隨機對照試驗理解、分析

和解釋時應注意的事項生存曲